Extracto
Antecedentes
linfático buque invasión (LVI ) ejerce un proceso importante en la progresión y diseminación local de las células cancerosas. Sin embargo, LVI como un factor pronóstico de supervivencia en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) sigue siendo controvertido.
Metodología /Principales conclusiones
Un meta-análisis de estudios publicados desde PubMed y EMBASE electrónica bases de datos se llevó a cabo a la cantidad de los efectos de la LVI tanto en la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global en pacientes con NSCLC. Los cocientes de riesgos (CR) con intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) se utilizaron para evaluar la fuerza de estos efectos. Este meta-análisis incluyó 18,442 pacientes de NSCLC de 53 estudios elegibles. LVI apareció en 32,1% (mediana, rango, 2,8% a 70,9%) de las muestras tumorales. En total, los pacientes con LVI eran 2,48 veces más propensos a recaer por análisis univariado (IC del 95%: 1,92 a 3,22) y 1,73 veces por análisis multivariado (IC del 95%: 1,24 a 2,41) en comparación con aquellos sin LVI. Para los análisis de LVI y la supervivencia global, la estimación CR agrupado fue (IC del 95%: 1,75 a 2,21) 1,97 por análisis univariado y 1,59 (IC del 95%: 1,41 a 1,79) en el análisis multivariante. El análisis multivariado mostró un riesgo fue del 91% más alto de recurrencia (HR = 1,91; IC del 95%: 1,14 a 2,91) y un 70% mayor de mortalidad (HR = 1,70; IC del 95%: 1,38 a 2,10) en la LVI-positivo pacientes en estadio I en comparación con LVI-negativas I etapa pacientes. Los análisis de subgrupos mostró riesgos significativos ajustados similares para la recurrencia y muerte en los adenocarcinomas, y un riesgo significativo para la muerte ajustado en los estudios que utilizaron tinción elástica con o sin inmunohistoquímica en la definición de LVI.
Conclusiones /Importancia
el presente estudio indica que LVI parece ser un factor pronóstico independiente de pobres en el CPNM de forma quirúrgica. pacientes con CPNM con LVI requerirían una estrategia de tratamiento más agresivo después de la cirugía. Sin embargo, grandes, bien diseñados estudios prospectivos con el modelado clínicamente relevante y metodología estándar para evaluar LVI se requieren para abordar algunas de estas cuestiones importantes
Visto:. Wang J, Wang B, Zhao W, Y Guo, Chen H, Chu H, et al. (2012) Importancia clínica y el papel de Embarcación linfático invasión como una mayor implicación pronóstica de células no pequeñas de cáncer de pulmón: Un meta-análisis. PLoS ONE 7 (12): e52704. doi: 10.1371 /journal.pone.0052704
Editor: Sai Yendamuri, Roswell Park Cancer Institute, Estados Unidos de América
Recibido: 4 Julio, 2012; Aceptado: 19 Noviembre 2012; Publicado: December 20, 2012
Derechos de Autor © 2012 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue financiado en parte por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 30901788 y Nº 81272619) y la Fundación Provincial de Shandong Ciencia Naturaleza (núm ZR2010HQ038 y Nº ZR2010HM059). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer no microcítico de pulmón no microcítico (CPNM) representa aproximadamente el 80% de los cánceres de pulmón y es la causa más común de muerte por cáncer en todo el mundo [1]. La resección quirúrgica es considerado como el procedimiento estándar actual para los pacientes en estadio I-IIIA, pero menos del 15% de los individuos diagnosticados con NSCLC sobrevivir durante 5 años. Sobre todo en pacientes en estadio I, se informa que la tasa de supervivencia a 5 años después de la resección completa a ser de 60 a 80%, lo que sugiere que las personas que se someten a cirugía son una población heterogénea, y se indican la presencia de metástasis ocultas en el momento de la resección quirúrgica [2] .
Los factores de pronóstico pueden ser útiles para identificar subgrupo de pacientes con un peor resultado y la selección de una estrategia de tratamiento más agresivo como la quimioterapia adyuvante [3]. Por ejemplo, el sistema de estadificación tumor-nódulo-metástasis (TNM) en base a las características del propio tumor, los ganglios linfáticos regionales y los sitios potencialmente metastásico es un sistema de clasificación aceptado internacionalmente. La séptima edición del sistema de estadificación /AJCC TNM de la UICC introducido en 2010 puede ser ampliamente utilizado para identificar las diferencias de pronóstico entre los pacientes con enfermedad en estadio temprano [2]. Sin embargo, el pronóstico de cada paciente varía considerablemente dentro de cada estadio TNM, lo que hace que sea difícil predecir con exactitud el resultado de pacientes en particular, especialmente para los pacientes con cáncer de pulmón en estadio temprano
.
factores patológicos y biológicos que involucran en el desarrollo del cáncer y progresión y alteraciones genéticas se han identificado para predecir la supervivencia y mejorar las estrategias de tratamiento de los pacientes con CPNM en las últimas décadas [4] - [6]. Nuestra meta-análisis previo concluyó que la metilación de
RASSF1A
podría servir como un marcador pronóstico independiente para el NSCLC [7]. invasión de vasos sanguíneos (BVI) también ejerce una influencia importante en la evolución del paciente. El riesgo relativo de recurrencia o muerte para un paciente individual cuyo tumor mostró BVI por las células tumorales fue casi 4 y 2 veces mayores, respectivamente, que la de un paciente cuyo tumor no mostraron BVI por las células tumorales [8].
los vasos linfáticos son considerados como la ruta importante por el cual las células neoplásicas llegan a los ganglios linfáticos locales [9]. invasión de vasos linfáticos (LVI) se realiza mediante la detección de la embolia tumor dentro de los canales vasculares revestidos por una sola capa de células endoteliales en el tumor primario resecado [10]. LVI También se ha informado de que un fuerte predictor de recurrencia o muerte para los pacientes de cáncer en muchos estudios, que es independiente de la metástasis de los ganglios linfáticos. Sin embargo, otros estudios no han confirmado el efecto pronóstico desfavorable de LVI en el CPNM. Hasta la fecha, LVI y BVI no han sido recomendados por la National Comprehensive Cancer Network para ser factores de decisión en el sistema de estadificación TNM, ni los factores de decisión con respecto al tratamiento clínico adyuvante. Sobre la base de los resultados discordantes obtenidos por un gran número de estudios sobre el NSCLC, se realizó una revisión sistemática de la literatura basada en la cantidad mejor los efectos pronósticos de LVI en el pronóstico de los pacientes.
Materiales y Métodos
Selección de publicación, criterios de inclusión y extracción de datos
Se realizaron búsquedas en las bases de datos electrónicas PubMed (National Library of Medicine, Bethesda, EE.UU.) y EMBASE (Elsevier, Amsterdam, Países Bajos) entre 1978 y 2012. palabras clave incluido el cáncer no microcítico de pulmón de células, NSCLC, la invasión de vasos linfáticos, afectación linfática, permeación linfática, la recaída, la recurrencia, pronóstico, pronóstico y el resultado. La última búsqueda se actualizó en abril de 2012. La búsqueda se limitó a los documentos en idioma Inglés. Este meta-análisis se limitó a los estudios que se ocupan de las implicaciones pronósticas de la LVI. Los siguientes criterios de elegibilidad entre los estudios se realizaron antes de seleccionar los artículos: (i) LVI se determinó al menos por hematoxilina y eosina (H & amp; E) tinción de los tumores de pulmón humanos primarios resecado quirúrgicamente que no habían recibido radiación o quimioterapia antes de la cirugía, ( ii) se evaluó la relación entre LVI y la supervivencia, y los resultados se publicó como documento completo, y (iii) la relación disponibles de riesgo (HR) y el 95% intervalo de confianza (IC), o datos suficientes son útiles para el examen de HR y 95 IC%. Si un estudio detectó invasión linfovascular (incluyendo LVI y /o BVI), pero no analizó la asociación de LVI o BVI con la supervivencia por separado, no serán incluidos en el meta-análisis final.
La búsqueda e identificación fue llevó a cabo de forma independiente por tres autores (J. Wang, Y. Guo y W. Zhao) de acuerdo con un método estándar, y la selección de un estudio se alcanzó mediante discusión. Resúmenes, opiniones, otras enfermedades y los informes de casos no se incluyeron en este metanálisis debido a la insuficiente. Cuando más de una de las mismas o que se superponen publicaciones se informó en varios estudios, informaron sólo el más reciente se utilizaron datos o datos completos para su posterior análisis combinado. También se realizó una búsqueda manual de las referencias de las publicaciones pertinentes, incluyendo artículos originales y revisiones, para identificar los registros adicionales. Para todos los estudios, el apellido del primer autor, año de publicación, país de origen, los recursos del paciente, tamaño del estudio, se recogieron los métodos para la evaluación LVI, histología y estadio de la enfermedad. Tres investigadores (J. Wang, Y. Guo y W. Zhao) también realizaron de forma independiente la evaluación metodológica. Los desacuerdos se resolvieron por un tercer investigador (B. Wang). calificación de la calidad de cada estudio se realizó de acuerdo a la escala Grupo de Trabajo del cáncer de pulmón Europea informó Aceros
et al
[4]. Los estudios incluidos en la revisión sistemática se denominan 'elegibles', y los que proporcionan datos suficientes para el metanálisis se denotan 'evaluable'.
Métodos Estadísticos
Se realizaron meta-análisis por separado utilizando una ratio ajustado o no ajustado de riesgo (HR) para la SSR y la SG. En algunos estudios, LVI se determinó que era un indicador pronóstico independiente utilizando análisis multivariante; Se informó generalmente horas y IC del 95%. Algunos estudios informaron de la HR, pero no proporcionan información suficiente sobre la supervivencia en un estado LVI; de este modo, se calculó la AR y EC de acuerdo con los métodos descritos por Parmar
et al
[11]. Como se muestra en la Tabla 1, el AR se calcula a partir de los datos informados por el número total de eventos, la estadística de log-rank o su
valor de p
, o los datos de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier. Un HR observada & gt; 1 indican una pobre supervivencia para la población con LVI. La χ
2 a base de
se utilizó Q
prueba para evaluar la heterogeneidad de los estudios incluidos [12]. Un
P-valor
& lt; 0,05 fue considerado para indicar una heterogeneidad significativa. Cuando la prueba de heterogeneidad fue significativa, se utilizó el modelo de efectos aleatorios basado en el método de Mantel-Haenszel. Un gráfico de embudo y la prueba de regresión lineal de Egger se utilizaron para investigar cualquier posible sesgo de publicación [13]. La correlación entre las mediciones de puntuación se determinó mediante el coeficiente de correlación de Spearman. Las mediciones de las puntuaciones que implican el valor de una variable discreta se calcularon utilizando la prueba de Mann-Whitney no paramétrico. Para todos los análisis, una de dos caras
valor de P Red de & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa. Leemos las curvas de Kaplan-Meier utilizando Engauge Digitalizador versión 2.11 (software libre descargado de http://sourceforge.net). Todos los análisis se realizaron utilizando el software STATA versión 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.).
Resultados
Selección de los estudios y las características
realizan una búsqueda de datos electrónica en bases de datos PubMed y EMBASE y produjo 154 citas. 31 registros adicionales se identificaron aún más a través de la revisión de las referencias manualmente. Se excluyeron cinco estudios porque una cohorte de pacientes idénticos se produjo dentro de otra cohorte seleccionado [14] - [18]. Dieciséis estudios no fueron incluidos en el meta-análisis global, ya que investigaron la invasión linfovascular y los resultados en pacientes con CPNM (Tabla S1). Los otros registros excluidos incluyen 2 críticas, otras 32 enfermedades, 3 informes de casos, 16 estudios no están en inglés y 58 estudios sin información disponible supervivencia (Tabla S1). Finalmente, 53 estudios elegibles publicados desde 1992 hasta 2012 y que cumplan los criterios de inclusión para la revisión sistemática y meta-análisis se identificaron. La lista de verificación PRISMA y el diagrama de flujo para los estudios se muestran en la Lista de control S1 y Figura S1, respectivamente.
Las características individuales de los 53 estudios elegibles se resumen en la Tabla S2. se informó de forma retrospectiva todos los estudios incluidos. La mayoría de los estudios incluidos en esta revisión sistemática se basa en las poblaciones de Asia (79,2%), especialmente en los japoneses (73,6%). El número total de pacientes fue de 18.442 (rango, 26 a 2295; mediana, 204). En general, LVI apareció en el 32,1% (mediana, rango de 2.8% a 70.9%) de las muestras tumorales. Un total de 44 estudios tratado con todo tipo de CPNM, 9 con adenocarcinoma solo. Hubo 22 estudios que informan de los pacientes en estadio I y 2 estudios sin información detallada etapa. La tasa de presencia de LVI en pacientes en estadio I fue del 26,4% (mediana, rango de 2,8% a 64,7%). En todos los estudios incluidos, fijados en formalina y las piezas resecadas en parafina de NSCLC se recogieron de forma retrospectiva, y H & amp; se revisaron las secciones E-manchado. muestras tumorales de casi la mitad de los estudios (49,1%) fueron investigados por H & amp; E sola. Seis estudios (11,3%) investigaron LVI por tinción con H & amp; E y D2-40 o LYVE-1 inmunohistoquímica que se utiliza generalmente como fabricantes específicos del endotelio linfático. las muestras de tumor de 27 registros se evaluaron en combinación con tinción elástica (13 de Elastica van Gieson, 13 para la tinción de azul Victoria-van Gieson y 1 para la tinción de Masson elastica) para distinguir entre BVI y LVI. Los estudios publicados investigaron varios factores relacionados con el resultado de NSCLC como la edad, sexo, antecedentes de tabaquismo, el tamaño del tumor, la diferenciación histológica, el tipo histológico, estado ganglionar, LVI, BVI y la invasión de la pleura. Estas variables clínico incluyendo BVI rutina y LVI se incorporaron en la mayoría de los análisis (Tabla S3) guía
Un total de 9,4% (5/53) de las publicaciones elegibles [19] - [23]. Para su revisión sistemática no fueron evaluables debido a la falta de RFS o información del sistema operativo, incluso después de haber escrito a los autores para obtener información complementaria y restante 48 estudios están disponibles para su posterior metanálisis. En el análisis de RFS, 10 estudios elegibles [10], [24] - [32] identificaron LVI como un factor de mal pronóstico para la RFS y 2 identifican LVI como no significativa [33], [34]. Sin embargo, dos estudios no se incluyeron en todos los metanálisis debido a la superposición entre las cohortes [27], [35]. Nueve estudios informaron RFS importantes diferencias relacionadas con el estado LVI por análisis multivariante [24] - [26], [28], [30], [31], [36] - [38], y 3 reportaron que no hubo diferencias significativas [10] , [27], [32]. Sin embargo, en el estudio de Cho
et al
., Se informó el riesgo significativo para RFS multivariados, pero HR y 95% IC no se presentó [28]. Además, también se excluyó un estudio solapamiento [27].
En el análisis univariante para el sistema operativo, 26 estudios identificados LVI como un factor significativo pronóstico [20], [22], [29], [31], [33], [34], [39] - [58], y 9 lo identificaron como no significativa para la supervivencia [19], [21], [25], [27], [59] - [63]. En el análisis multivariado, 18 estudios [20], [31], [37], [39], [41], [42], [47], [49], [51], [53], [55], [57], [58], [61], [64] - [67] fueron significativas en comparación con 13 estudios [19], [21], [27], [29], [34], [40], [ ,,,0],44], [46], [48], [54], [63], [68], [69] con resultados no significativos. De estos estudios significativos significativas o no incluidos, 3 han duplicado los datos de supervivencia [29], [37], [70] y uno tiene datos incompletas [53].
evaluabilidad no se asoció con positividad en la sistemática revisión. La tasa de resultados significativos fue del 60,4% para los ensayos evaluables (32/53) en comparación con el 60,0% (3/5) de los ensayos no evaluables (
P = 0,67)
, independientemente de si estos estudios utilizaron univariado como en el multivariado analiza.
evaluación de la calidad de Estudio
como se muestra en la Tabla S4, la puntuación global de evaluación de la calidad, expresada en porcentaje, varió de 45,0% a 63,8% (mediana, 53,5%). No se encontró asociación significativa entre la puntuación global y el número de pacientes en todos los estudios elegibles (Spearman
r
= 0,06;
P
= 0,65). En cuanto a la puntuación global, no se encontró diferencia significativa entre el evaluables y los ensayos no evaluables (
P
= 0,71). Del mismo modo, se demostró una diferencia estadísticamente significativa entre los ensayos significativos y los ensayos no significativas en el análisis univariado (
P
= 0,39) o multivariado para el sistema operativo (
P
= 0,49) (Tabla S4 ).
meta-análisis del efecto de la LVI de RFS para la población en general
los resultados del meta-análisis de LVI y la supervivencia se presentan en la Tabla 2. en el análisis univariante, LVI aumentó significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer, con un HR combinado de 2,48 (IC del 95%: 1,92 a 3,22;
P Hotel & lt; 0,0001) (11 estudios, 4.220 pacientes) [10], [24] - [26] , [28] - [34]. Hubo pruebas de heterogeneidad significativa entre los estudios (Q = 30,24;
I
2 = 66,9%,
P
= 0,001). En el análisis multivariado, los pacientes con LVI eran 1,73 veces más probabilidades de recaída en comparación con aquellos sin LVI (IC del 95%: 1,24 a 2,41;
P = 0,001)
(10 estudios, 4.412 pacientes) [10], [ ,,,0],24] - [26], [28], [30], [31], [36] - [38]. La heterogeneidad significativa se produjo entre estos estudios. (Q = 18,77;
I
2 = 52,0%,
P = 0,027
) (Fig. 1)
Meta-análisis del efecto de la LVI en OS para la población en general
a continuación analizamos la asociación entre LVI y OS en pacientes con CPNM por univariado (28 estudios, que comprende 9.703 casos) [25], [ ,,,0],27], [31], [33], [34], [39] - [52], [54] - [60], [62], [63] o el análisis multivariado (25 estudios, que comprenden 9.423 casos) [ ,,,0],27], [31], [34], [39] - [42], [44], [46] - [49], [51], [54], [57], [58], [61] , [63] - [69]. La estimación CR agrupado fue 1,97 (IC del 95%: 1,75 a 2,21;
P Hotel & lt; 0,0001) mediante análisis univariante con una heterogeneidad significativa (Q = 62,17;
I
2 = 51,7%,
P Hotel & lt; 0,0001). Nuestros resultados también mostraron un riesgo 59% mayor de mortalidad (HR = 1,59; IC del 95%: 1,41 a 1,79;
P Hotel & lt; 0,0001) por el análisis multivariante en pacientes LVI-positivas en comparación con los pacientes LVI-negativas . La heterogeneidad significativa, no se encontró entre estos estudios. (Q = 35,38;
I
2 = 32,2%,
P = 0,063
) (Fig. 2) guía empresas
Meta-análisis del efecto de la LVI de supervivencia para la etapa I o adenocarcinoma pacientes
también se informó el riesgo de recurrencia y muerte en pacientes con cáncer en etapa temprana con LVI. Como se muestra en la Tabla 2, utilizando el análisis univariante y multivariante, las estimaciones de resumen de recursos humanos para RFS fueron 2,31 (IC del 95%: 1,84 a 2,91;
P Hotel & lt; 0,0001) y CI 1,91 (95%: 1,14 a 2,91 ;
P
= 0,013), respectivamente (Fig 3).. No se encontró heterogeneidad significativa. En el análisis de la SG, LVI apareció de manera significativa a aumentar el riesgo de mortalidad en pacientes en estadio I de acuerdo a los análisis univariados (HR = 1,76; IC del 95%: 1,50 a 2,07,
P Hotel & lt; 0,0001) y el análisis multivariado ( HR = 1,70 IC del 95%:.. 1,38 a 2,10,
P Hotel & lt; 0,0001) (figura 4)
Teniendo en cuenta sólo los pacientes con adenocarcinoma, un aumento del riesgo se observó recurrencia para el uso univariado (HR = 3,88 IC del 95%: 2,02 a 7,45,
P Hotel & lt; 0,0001) y multivariado (HR = 2,76 IC del 95%: 1,41 a 5,38,
P =
0.003) análisis. También encontramos una significativa mayor no ajustado (HR = 3,44 IC del 95%: 2,08 a 5,70,
P Hotel & lt; 0,0001) y ajustado (HR = 2,74 IC del 95%: 1,73 a 4,35,
P Hotel & lt; 0,0001) riesgo para la mortalidad de los pacientes LVI-positivas que la de los pacientes LVI-negativos. En estos análisis, no había evidencias aún de heterogeneidad estadística (Tabla 2). Estos resultados sugieren que la LVI es un indicador de mal pronóstico y es independiente del estadio tumoral y el tipo histológico.
prueba de heterogeneidad y análisis de los subgrupos
Un alto nivel de heterogeneidad produjo al realizar metanálisis . En primer lugar, se realizó el análisis de subgrupos estratificados por origen étnico o método para la evaluación LVI. Aunque el riesgo univariado significativo para RFS en los asiáticos y las poblaciones no asiáticas fue similar con los resultados generales, todavía había pruebas de heterogeneidad estadística. Los análisis de subgrupos por métodos de evaluación LVI demostró que la HR combinado para RFS por análisis univariado fue 2,78 (IC del 95%: 1,57 a 4,91,
P Hotel & lt; 0,001; prueba de heterogeneidad,
P =
0,001) en los estudios que evalúan LVI con H & amp; E sola. En comparación, la HR combinado para RFS por análisis univariado fue de 2,26 (IC del 95%: 1,74 a 2,94,
P Hotel & lt; 0,001; prueba de heterogeneidad,
P
= 0,05) en los estudios que evalúan LVI por tinción elástica con o sin inmunohistoquímica, y (IC del 95%: 0,99 a 7,30,
P = 0,053
; prueba de heterogeneidad,
P = 0,114
) 2.69 en los que evalúan la LVI por inmunohistoquímica solo. Además los análisis encontró que el informe de Kawata
et al
. como una fuente de heterogeneidad [24]. La heterogeneidad desapareció cuando exclusión de este estudio y el valor de CR agrupado no se alteró significativamente (HR = 2,27; IC del 95%: 1,84 a 2,80,
P Hotel & lt; 0,001; prueba de heterogeneidad, Q = 11,98;
I
2 = 33,2%,
P = 0,152
). Sin embargo, se obtuvo una HR multivariable marginal de RFS (HR = 1,48; IC del 95%: 0,97 a 2,24,
P = 0,067
; prueba de heterogeneidad, Q = 11,04;
I
2 = 54,7%,
P = 0,051
) en los estudios que utilizaron tinción elástica o immunehistochemistry en la definición de LVI. Además análisis mostró la estimación de recursos humanos multivariante agrupado de RFS fue IC 2,37 (95%: 0,63 a 8,84;
P = 0,200
; prueba de heterogeneidad, Q = 2,5;
I
2 = 79,5%,
P
= 0,008) en los estudios que evalúan LVI por inmunohistoquímica.
en el análisis univariante y multivariante para el sistema operativo en los estudios donde LVI fue investigado por las manchas elásticas con o sin la inmunohistoquímica, el HR resumen estimaciones fueron de 1,82 (IC del 95%: 1,62 a 2,06;
P Hotel & lt; 0,0001; prueba de heterogeneidad, Q = 26,8;
I
2 = 36,6%,
P
= 0,61) y 1,47 (IC del 95%: 1,29 a 1,67;
P Hotel & lt; 0,001; prueba de heterogeneidad, Q = 21,6;
I
2 = 30,6%,
P = 0,119
), respectivamente. Cuando el meta-análisis se restringió a los estudios que utilizaron técnicas de inmunohistoquímica en la definición LVI, la estimación CR agrupado para el sistema operativo fue IC 2,22 (95%: 1,66 a 2,96;
P & lt; 0,00001
; prueba de heterogeneidad,
P
= 0,673) mediante análisis univariado y CI 2,22 (95%: 1.5 a 5.11;
P = 0,047
; prueba de heterogeneidad,
P = 0,139
) mediante análisis multivariante. Así análisis de subgrupos por métodos de evaluación LVI hizo efectivamente disminuido o eliminado la heterogeneidad en el análisis univariado para el sistema operativo.
estadísticas sesgo de publicación se determinaron utilizando los métodos de Egger
et al
[13]. No se encontró el sesgo de publicación para los estudios utilizados para el análisis univariante (
P
= 0,33) o para el análisis multivariante de RFS (
P
= 0,14).
Discusión
metástasis microscópica comienza con la invasión local por las células tumorales en estroma host dentro o alrededor del tumor primario. Cuando las células tumorales penetran en un vaso sanguíneo o linfático de un periférico, pueden desprender, difundir y detención en la microvasculatura través de la circulación [71]. Las micrometástasis no resultan de la supervivencia aleatoria de células liberadas del tumor primario pero desde el crecimiento selectivo de subpoblaciones especializadas de células altamente metastásicas dotados de propiedades específicas que les permitieron completar cada paso del proceso metastásico. Las células cancerosas pueden propagarse a los pulmones y otros sitios a través de invasión linfática buque y los ganglios linfáticos regionales, el conducto torácico, vena cava superior y la arteria pulmonar. La presencia de invasión vascular por las células neoplásicas indica que los tipos de cáncer están en una fase metastásica. Nuestra anterior meta-análisis encontró que LVI es un factor pronóstico de supervivencia en pacientes con NSCLC [8]. En el presente estudio, se obtuvieron las estadísticas de resumen que indica que el estado LVI predice pobre supervivencia en pacientes con CPNM independientemente del tamaño del tumor o los ganglios linfáticos según el análisis univariante o multivariante. Más importante aún, LVI es un determinante pronóstico desfavorable para los pacientes con enfermedad en estadio temprano o adenocarcinoma cuando se ajusta por otros factores pronósticos.
LVI se asocia significativamente con metástasis en los ganglios linfáticos y el comportamiento agresivo del tumor en el CPNM, lo que indica que se trata de una paso crítico en la metástasis lymphogenous. El presente análisis demuestran que la invasión linfática está presente en el 29,1% de los pacientes en general y el 26,1% de los pacientes en estadio I. LVI se define por la identificación de células tumorales en el lumen de los vasos linfáticos, que a menudo están cubiertas por las células endoteliales y contenían pocos linfocitos. Un examen patológico por H & amp; E mancha es muy útil en el reconocimiento de LVI, pero este método suele ser imposible distinguir entre BVI y LVI, especialmente las zonas intratumoral. Los vasos linfáticos no contienen fibras elásticas, por lo que no se pueden confirmar mediante tinción de fibras elásticas que se han utilizado como un examen patológico de rutina de BVI y la invasión pleural. manchas elásticos son menos útiles en la exclusión de los capilares y no son útiles en la fabricación de la distinción entre artefactos /retracción del estroma y verdaderos espacios linfáticos. De hecho, la evaluación de la LVI es relativamente difícil usando convencional H & amp; E tinción que mostraron una tasa de falsos negativos del 13,8 al 18% y una tasa de falsos positivos del 4% to11.1 [72], [73]. Como resultado, los estudios informaron el valor pronóstico de la invasión de vasos en muestras de tumores, pero no diferencian entre la sangre y los émbolos tumorales linfáticos no fueron incluidos en el meta-análisis final. Esta tasa de LVI puede haber sido subestimado porque los métodos inmunohistoquímicos no se llevaron a cabo en todos los estudios. Aunque el D2-40 anticuerpo monoclonal a menudo se ha utilizado como un marcador de endotelio linfático para identificar émbolos tumorales en los vasos linfáticos, se ha descubierto recientemente que la inmunorreactividad D2-40 también se detectó en la capa de células basales del epitelio escamoso, miofibroblastos del estroma, células mesoteliales, y las células de cáncer de pulmón [74], [75]. En este meta-análisis, la combinación de la tinción inmunohistoquímica con la linfa específico del endotelio D2-40 marcador o LYVE-1 y H & amp; E mancha puede indentify LVI y mejorar la exactitud de la detección de LVI. Recientemente, Eynden
et al
. se encontró que la combinación de la linfa-endotelio específica D2-40 marcador y el marcador CD34 panendothelial podría ser de valor en la detección y distinción entre LVI y BVI en especímenes de cáncer de mama [76]. Sin embargo, estos marcadores especiales de inmunotinción no se utilizan en la evaluación patológica de rutina. Además, la mayor dificultad aparece ser para detectar émbolos linfático y para distinguirlos de posible contracción del tejido. Por desgracia, en el presente informe sólo 6 estudios investigaron LVI con inmunohistoquímica y un aumento significativo del riesgo de recurrencia ajustado no se observó en los estudios que invierten LVI por inmunohistoquímica. En base a los hallazgos previos en la identificación de BVI como un factor pronóstico significativo [8], podría haber diferencias de potencial entre BVI y LVI en la predicción de la evolución de los pacientes con CPNM y el efecto de LVI en NSCLC pronóstico no parece ser más potente que la de BVI. El efecto adicional de los marcadores especiales de inmunotinción se debe validar aún más en el futuro los estudios con una gran población de pacientes y la normalización y la exactitud de la evaluación LVI y se necesita el control de calidad.
LVI puede ocurrir en la región intratumoral o extratumoral. Hanagiri
et al
. encontraron que los vasos linfáticos y los vasos sanguíneos son ampliamente interconectados en la región peritumoral como la difusión de rutas para las células del cáncer [40]. Algunos estudios también indican que lymphangiogensis peritumoral y LVI son más comunes en comparación con los vasos linfáticos intratumorales [77], y están presentes en porcentaje significativamente mayor de casos con metástasis en los ganglios linfáticos, en comparación con aquellos sin afectación ganglionar [78]. Los tumores con LVI también mostraron una tasa significativamente más alta de metástasis ganglionares que aquellos sin LVI [79]. Los estudios experimentales han demostrado que los vasos linfáticos funcionales en el margen del tumor por sí solos son suficientes para la metástasis linfática [80]. En esta revisión sistemática, sin embargo, sólo Saijo
et al
. analizada intratumoral o LVI extratumoral por separado y encontraron que los pacientes con invasión linfática extratumoral eran más propensos a recaer o desarrollar una metástasis a distancia que aquellos con invasión linfática intratumoral y sin invasión linfática [10]. Shimada
et al
. informaron intratumoral permeación linfática y permeación linfática extratumoral se encontró que eran 152 y 92 casos, y las tasas de supervivencia a 5 años fueron 64,1% y 32,7%, respectivamente [45]. Estos resultados indican que el resultado pronóstico de permeación linfática extratumoral es más desfavorable que la de permeación linfática intratumoral. Similar a BVI, casi todos los vasos linfáticos intratumorales se ocluyen por que rodea las células tumorales y las células del estroma, lo que significa que los vasos sanguíneos intratumorales y los vasos linfáticos no son funcionales [42]. Sin embargo, nuestra meta-análisis se centró en el efecto de tumor LVI en la supervivencia de los pacientes con CPNM con independencia de que estos estudios detectaron intratumoral o extratumoral LVI. Para comprender mejor el papel de la LVI intratumoral o extratumoral en el cáncer de pulmón, se necesitan estudios adicionales.
Nuestros metanálisis tenían algunas limitaciones. El meta-análisis se basa en datos retrospectivos y el nivel de evidencia es menor que la obtenida mediante ensayos controlados aleatorios. Sin embargo, los intentos similares a las influencias de pronóstico examinados de la expresión de p53,
RASSF1A metilación
y el estado de BVI en pacientes con NSCLC arrojaron resultados significativos. Los datos de los ensayos publicados en lugar de datos de pacientes individuales se utilizaron en la revisión sistemática. Además, en la mayoría de los meta-análisis, no hubo pruebas de heterogeneidad significativa, aunque se aplicó el modelo de efectos aleatorios basado en el método de Mantel-Haenszel en lugar del modelo de efectos fijos. La amplia heterogeneidad en los resultados podría han asociado con diferencias en algunas características basales de sus diseños, incluyendo el tamaño de muestra de la población, la duración del seguimiento, el tratamiento adyuvante que pudieron haber recibido, año de publicación, las técnicas de tinción, y diferentes criterios para positivo recomendaciones. Por ejemplo, diferentes métodos para la evaluación LVI como H & amp; E o se utilizaron combinación con elástico-van Gieson o coloración azul Victoria-van Gieson. De hecho, el estado LVI varió de 0 [81] a 70,9% [58]. De acuerdo con el informe previo de Aceros
et al.
, Se utilizó una metodología de evaluación en el tratamiento del cáncer de pulmón informado. Sin embargo, este enfoque no protege completamente de sesgo potencial debido a que no pudimos tomar todos los estudios en cuenta. Estos estudios fueron finalmente mantienen en los metanálisis porque los diseños generales de los estudios fueron similares a las utilizadas en los otros estudios. estado TNM sigue siendo el más importante y las diferencias en la etapa por lo general lleva a resultados heterogéneos. Otra posible fuente de sesgo se relaciona con el método utilizado para extrapolar la AR.