Extracto
Tradicionalmente, se ha considerado que una característica central de las células madre es su capacidad de dividirse asimétricamente. Los recientes avances en genética etiquetado inducible proporcionan amplia evidencia de que las divisiones de células madre simétricas juegan un papel importante en la homeostasis de mamíferos adultos. Se entiende bien que los dos tipos de divisiones celulares difieren en términos de flexibilidad de las células madre para expandir cuando sea necesario. Por el contrario, las implicaciones de las divisiones simétricas y asimétricas para la acumulación de mutaciones son aún poco conocidos. En este trabajo se estudia un modelo estocástico de un tejido se renueva, y abordar el problema de optimización de la arquitectura del tejido en el contexto de la producción de mutantes. En concreto, se estudia el proceso de inactivación de genes supresores de tumores que por lo general se lleva a cabo como consecuencia de dos "hits", y que es uno de los patrones más comunes en la carcinogénesis. Comparamos y contrastamos simétrico y asimétrico (y mixta) Tallo divisiones celulares, y nos centramos en la velocidad a la que se generan mutantes de doble golpeado. Resulta que las células se dividen de forma simétrica generan tales mutantes a una velocidad que es significativamente menor que la de las células de forma asimétrica se dividen. Este resultado se mantiene si de un solo ataque (intermedios) mutantes son desventajosas, neutral o ventajosa. También es independiente de si los mutantes de doble golpeado cancerígenos se producen sólo entre las células madre o también entre las células más especializadas. Se argumenta que las divisiones de células madre simétricas en los mamíferos podría ser una adaptación que ayuda a retrasar la aparición de cánceres. Investigamos aún más la cuestión de la fracción óptima de las células madre en el tejido, y cuantificar la contribución de las células no madre en la producción de mutantes. Nuestro trabajo proporciona una hipótesis para explicar la observación de que en células de mamíferos, los patrones simétricos de la división de células madre parecen ser muy comunes
Visto:. Shahriyari L, NL Komarova (2013) simétricas vs. asimétricas divisiones de células madre: una adaptación contra el cáncer? PLoS ONE 8 (10): e76195. doi: 10.1371 /journal.pone.0076195
Editor: Aditya Bhushan Pant, Instituto Indio de Investigación en Toxicología, India
Recibido: 6 Junio, 2013; Aceptado 21 de agosto de 2013; Publicado: 29 Octubre, 2013
Derechos de Autor © 2013 Shahriyari, Komarova. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyada por los Institutos nacionales de Salud (NIH) conceder 1R01CA129286. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. NK ha sido designado como miembro del Consejo Editorial de la revista PLoS One. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
La capacidad de las células madre para dividir asimétricamente para producir un tallo y una no-madre célula hija es a menudo considerada como una de las características definitorias de troncalidad. Por otro lado, existe una amplia evidencia que sugiere que las células madre adultas pueden y deben dividir simétricamente [1], [2].
Dos modelos básicos de divisiones de células madre se discuten en la literatura, véase la figura 1. el modelo asimétrico sugiere que el control homeostático de la piscina de células madre se mantiene en el nivel de células individuales, por lo que cada célula madre produce una copia de sí mismo más una célula diferenciada [4] - [6]. Los mecanismos implicados en divisiones asymmeric se han caracterizado con cierto detalle en Drosophila, y implicar la regulación de la polaridad celular y la orientación con respecto al nicho de células madre [3]. A partir de la ingeniería prospectivo, este modelo tiene la ventaja de mantener el nivel de población de células madre constante. Una desventaja obvia es su incapacidad para reponer el grupo de células madre en caso de lesión. Este problema se resuelve de forma natural por el modelo simétrico, que mantiene el control homeostático a nivel de población, en lugar de a nivel de célula individual. Allí, las células madre son capaces de dos tipos de divisiones simétricas: una división proliferación resulta en la creación de dos células madre, y una división de la diferenciación que resulta en la creación de dos células diferenciadas [7] - [10]. Diferenciación de decisiones /proliferación son aunque a estar bajo el control de numerosas señales que emanan de los tejidos circundantes y las células madre en sí [11] - [17], [19] - [29]. la regulación del ciclo de las células madre se cree que desempeñan un papel clave en la orquestación de la renovación de células madre [18].
En el modelo de división asimétrica, una célula madre produce una célula diferenciada y una célula madre. En el modelo de división simétrica, una célula madre produce dos células diferenciadas o dos células madre.
el descubrimiento de patrones de división de las células madre ha sido objeto de intensa investigación en los últimos quince años. Algunos de la primera cuantificación de las estrategias de división
in vitro
proviene de la obra de Yatabe
et al
que rastreó los patrones de metilación en las células en división de las criptas del colon [30]. El análisis de los patrones de metilación complejos reveló que criptas contienen múltiples células madre que van a través de "cuellos de botella" durante la vida del organismo, lo que sugiere que las divisiones simétricas son parte de la imagen. Otra pieza de evidencia proviene de experimentos con ratones quiméricos para determinar la dinámica de policlonalidad de las criptas. Inicialmente monoclonal criptas policlonales eventualmente se convierten, lo que sugiere que las divisiones simétricas deben ocurrir [31], [32]. Por medio de mutaciones inducida por la radioterapia, se encontró que una fracción significativa de las mutaciones somáticas en las células madre de colon humano se pierden dentro de un año [33].
Un avance importante en la cuantificación de simétrica vs divisiones antisimétricas se convirtió en es posible con la invención de etiquetado genética inducible [34]. Esta técnica proporciona acceso a las mediciones del linaje de trazado, de los cuales el destino de las células marcadas y sus clones pueden ser rastreados a través del tiempo. Mediante el análisis cuantitativo de los datos del linaje de trazado a largo plazo [10], [35], se ha demostrado que la tasa de reemplazo de células madre es comparable a la tasa de división celular, lo que implica que las divisiones celulares simétricas contribuyen significativamente a la madre homeostasis celular [36], [37]. Árbitro. [38] proporciona una revisión de la evidencia reciente de divisiones asimétricas en células de mamíferos intestinales madre, la espermatogénesis y tejidos epiteliales tales como los folículos pilosos [35], [39].
Estos nuevos hallazgos revelan que, contrariamente a la anterior pensar, las células madre de tejidos adultos a menudo se pierden (por ejemplo, mediante la diferenciación) y se reemplazan de manera estocástica. Esta noción se opone a la concepción tradicional de la célula madre como, lento-ciclo inmortal, de forma asimétrica división celular [34]
En el documento [38], una pregunta importante es elevado:. ¿Por qué deberían los mecanismos de mantenimiento de los tejidos por lo a menudo se inclinan hacia la auto-renovación simétrica? Una respuesta viene de reconocer la capacidad de las células madre en división simétricamente para responder a la lesión asegurando así un mecanismo robusto de la homeostasis del tejido. No obstante, podría argumentarse que las divisiones simétricas están "encendidos" en respuesta a una repentina pérdida de células madre, y la estrategia de división asimétrica se emplea en el curso de la homeostasia normal.
En el presente trabajo, se explora una hipótesis alternativa, que da una "razón" adicional para la arquitectura de los tejidos favoreciendo divisiones simétricas. Como punto de partida, se observa que en ambos tipos de división simétrica y asimétrica, una desregulación puede conducir a la pérdida de control homeostático y un crecimiento descontrolado de las células. Una interrupción en el control de las decisiones de la proliferación /diferenciación puede inclinar la balanza y dar lugar a la expansión anormal de células madre [40]. También se ha demostrado que la interrupción de divisiones asimétricas puede ser responsable de crecimiento canceroso de las células no diferenciadas [41] - [45]
Aquí, examinamos las divisiones simétricas y asimétricas en el contexto de mutaciones que producen.. Muchas transformaciones cancerosas comienzan por una inactivación de un gen supresor de tumores [46]. Este es el famoso proceso de dos hit descubierto por Knudson [47], [48] y estudiado por muchos laboratorios, así como en teoría. Pedimos a la siguiente pregunta: ¿desde el punto de vista de la generación de mutantes dos afectada, qué tipo de divisiones de células madre es ventajoso para el organismo? ¿Qué frecuencia de simétrica vs divisiones asimétricas pueden retrasar al máximo la generación estocástica de un mutante peligroso? Con este fin, consideramos un rango continuo de estrategias con las divisiones de tipo mixto y explorar cómo la frecuencia de las divisiones asimétricas simétrica vs afecta a la generación de mutaciones.
En este trabajo, utilizamos ambas simulaciones numéricas y los métodos analíticos a estudiar divisiones de células madre simétricas y asimétricas en el contexto de la producción de mutación. Otros teóricos han explorado la dinámica de células madre mediante el modelado de células madre determinista y simulaciones numéricas estocásticos [49] - [66]. Una gran revisión de muchos métodos de modelización se proporciona en la Ref. [67]. Árbitro. [68] estudiaron la dinámica de propagación mutación en el desarrollo y mostraron que la susceptibilidad a cánceres finales de la vida puede estar influenciado por las mutaciones somáticas que se producen durante el desarrollo temprano. Árbitro. [69] considera un modelo de la dinámica de células madre, y calcula las tasas de eliminación estocástico (o lavado) de los mutantes. En este modelo, las células madre pueden proliferar de forma simétrica y la diferenciación se desacopla de la proliferación. Árbitro. [70] examinó la cuestión de la generación de mutación por las células madre y se encontró que las mutaciones que aumentan la probabilidad de la replicación asimétrica puede conducir a la rápida expansión de las células madre mutantes en ausencia de una ventaja selectiva de la aptitud. En la Ref. [71] se muestra que las divisiones de células madre simétrica pueden reducir la tasa de envejecimiento replicativo.
En el presente trabajo, nos concentramos en el problema de optimización de la arquitectura del tejido en el contexto de retrasar la producción de doble mutante golpeado, y se centran específicamente en las divisiones de células madre simétricos y asimétricos. Consideramos un modelo estocástico de la generación de doble mutante golpear y hacer varias preguntas relacionadas con la dinámica evolutiva de las mutaciones. ¿Qué tipo de divisiones es óptima? ¿Qué tipos de células contribuyen a la generación mutante más que duplicar afectada? ¿Cuál es la fracción óptima de las células madre que retrasa la carcinogénesis?
Resultados
Set-up
Nos consideramos una de dos compartimentos, modelo basado en agentes de las células madre y de tránsito -amplifying células (TA). Las células madre son capaces de ambas divisiones simétricas y asimétricas (ver Figura 1). La proporción relativa de divisiones simétricas puede variar y se designa por el símbolo (véase la Tabla 1), donde significa que todas las divisiones son simétricas, y significa que las células madre sólo dividen asimétricamente. Las divisiones simétricas pueden ser de dos tipos, la proliferación y la diferenciación. El tipo de división simétrica está definido por un mecanismo de regulación que asegura un nivel aproximadamente constante de las células madre (ver Métodos). La población total (que incluye tanto las células madre, y células TA,) se denota por. Un parámetro importante es, que define la proporción de células madre con respecto a las células TA:.
Suponemos que las células madre no pueden morir, y que todos los tipos de células tienen la oportunidad de dividir. Cada vez que ocurre una división, hay una probabilidad, que una de las células hijas es un mutante de un hit. La primera mutación puede alterar las propiedades de la célula. Suponemos que la aptitud relativa de los mutantes de un solo éxito viene dado por el parámetro (mientras que la aptitud de todas las células de tipo salvaje está dada por). El parámetro físico define la probabilidad relativa del tipo de célula dado a elegir para la división. En este artículo se considera un rango de valores de fitness, de tal manera que los mutantes de un solo éxito puede ser una desventaja en comparación con las células de tipo salvaje (), neutro (), o incluso un poco ventajosa (). Cuando un one-hit divide mutantes, que tiene la probabilidad de dar lugar a un mutante de dos hits. De dos hits mutantes son células que tienen un potencial de dar lugar a una transformación tejido canceroso transformadas.
La generación de mutantes de dos hits normalmente se considera que es un paso limitante en la iniciación del cáncer. Una vez que se produce un mutante tal, puede romper el control homeostático y el resultado en una ola de expansión clonal, seguido por más transformaciones. Este es el primer paso, la creación de un mutante doble golpe, que nos centramos en este trabajo. Investigamos cómo la sincronización de una producción tan mutante depende de la arquitectura de los tejidos, y en concreto, en la simetría de las divisiones de células madre.
Con el fin de obtener una visión de análisis, un proceso estocástico ligeramente simplificada fue considerado (véase el métodos sección) que dio predicciones que se encuentran en excelente acuerdo con el modelo computacional.
tasas de túnel
Mientras que la dinámica temporal detallados de producción de doble mutante se da en la sección métodos, aquí se presentan los resultados para las llamadas "tasas de túnel" - las tasas a las que el sistema de células madre de un tamaño determinado produce mutantes de doble golpe (suponiendo que un solo éxito mutantes deriva en niveles relativamente bajos). Que denota la tasa de perforación de túneles, (donde el subíndice indica que el sistema transfiere de todo tipo salvaje, "cero-hit", el estado de un sistema que contiene mutantes de dos hits), tenemos (1), donde las cantidades y satisfacer el sistema (2 ) (3) el tiempo para producir mutantes de doble golpe se distribuye exponencialmente con el meanFormula (1) describe la generación de mutantes de doble golpe en las células madre (el primer término de la derecha) y en células TA (el segundo término de el derecho). Varios casos límite se presentan en la Tabla 2 y se ilustran en la Figura 2.
Plotted es la cantidad (a) y (b) como una función de la frecuencia de divisiones simétricas,, para tres valores diferentes de (líneas continuas ), junto con las aproximaciones dadas por las fórmulas en la Tabla 2. las aproximaciones, y se demuestran mejor en el panel (a), donde se representa la cantidad. Aproximaciones, y se demuestran mejor en el panel (b), donde se representa la cantidad. Los otros parámetros son,.
Las predicciones de la fórmula (1), así como la ecuación más precisa (11), se han comparado con las simulaciones numéricas estocásticos, y se encontró que estar en excelente de acuerdo con ellos, ver más abajo.
mutantes-Doble golpe se producen más lenta en comparación simétrica a las divisiones asimétricas
Una cuestión importante es la forma en la fracción de divisiones simétricas () afecta a la velocidad del doble la producción de mutantes. Podemos ver que la producción de dobles mutantes de células no madre no depende de, la frecuencia de divisiones simétricas. Por otro lado, la producción por las células madre es de crucial afectada por este parámetro. Nuestras fórmulas muestran claramente que la tasa de túnel crece a medida que disminuye, y es la más alta cuando, el caso de las divisiones puramente asimétricos. Esto significa que con el fin de minimizar la tasa de formación de doble golpear mutante, se necesita para maximizar el porcentaje de divisiones simétricas. En la figura 3 se traza la cantidad (4) para diferentes porcentajes de células madre. Podemos ver que para los rangos realistas de las tasas de mutación, la diferencia es de al menos -fold, y puede ser tan alta como -fold, con las células madre que se dividen simétricamente producir mutantes de doble golpeado más lentas que las células que se dividen asimétricamente.
Plotted es la cantidad en la fórmula (4) como una función de la tasa de mutación,. El porcentaje de las células madre en la población total () se marca al lado de las líneas. Los otros parámetros son,.
Figura 4 se comparan los resultados analíticos para la dinámica de doble golpeado de producción mutante con las simulaciones numéricas. Nos encontramos con el modelo numérico estocástico (ver Métodos) para un número fijo de pasos de tiempo, y registró si o no un mutante doble golpe ha sido generado. Repetida aplicación de este procedimiento produce una aproximación numérica de la probabilidad de generación de doble golpear mutante, que se representa (junto con las desviaciones estándar) como una función de, la probabilidad de divisiones simétricas, para tres valores diferentes de, que mide la fracción de las células madre. Claramente, la probabilidad de generación mutante en el transcurso de un intervalo de tiempo dado es una función de descomposición de.
Los resultados de simulaciones numéricas se presentan como puntos conectados con líneas de puntos (desviaciones estándar se incluyen). Los resultados analíticos se dan por líneas continuas (fórmula (11). La línea horizontal representa los cálculos para el modelo homogéneo. Corrimos lotes de carreras. Los parámetros son,,,.
Otro resultado que sigue de nuestros cálculos es la comparación de la producción de doble mutante en una estructura jerárquica (células más células TA madre) modelo en comparación con el modelo convencional, homogénea que se ha estudiado ampliamente [72] - [75] resulta que el modelo jerárquico con. únicamente divisiones asimétricas siempre produce mutantes más rápido que el modelo homogéneo. Para el modelo jerárquico con divisiones puramente simétricos el resultado depende de la aptitud de los mutantes de un solo éxito. Por desventajosas mutantes de un solo éxito cuyos satisface la aptitud, el modelo jerárquico con divisiones puramente simétricos produce los dobles mutantes más rápido, y para los mutantes neutros y ventajosas, que produce mutantes de doble golpe más lento que el modelo homogéneo. En la figura 4 se puede observar que para (neutro de un solo éxito mutantes), los modelos jerárquicos con unos valores suficientemente grandes de son que se caracteriza por la generación más lenta mutante doble golpeado en comparación con el modelo homogéneo (la línea horizontal)
.
la figura 5 muestra los resultados de las simulaciones adicionales (junto con nuestros cálculos analíticos), donde para tres valores diferentes de (one-hit aptitud mutante) la probabilidad de generación de doble golpear mutante se representa como una función de. Los valores corresponde a una fracción infinitamente baja de las células madre en el sistema, mientras que corresponde a de todas las células son células madre. Mostramos los casos puramente simétricos () y puramente asimétricos (). Para las tasas de mutación fijos y tamaños de las poblaciones, el modelo homogéneo se caracteriza por un único parámetro, que es la aptitud de mutantes de un solo éxito. La probabilidad de la generación de doble golpear mutante depende en gran medida de si estos mutantes intermedios son desventajosos (), neutral (), o ventajoso (). En contraste con el modelo homogéneo, el modelo jerárquico contiene dos parámetros adicionales, (la proporción de células TA y la población total) y (la probabilidad de divisiones simétricas). Podemos ver que estos dos parámetros afectan a la probabilidad de generación de doble mutante golpeado al menos tan fuerte como la aptitud hace. La influencia de es clara: cuanto más la fracción de divisiones simétricas, los mutantes de doble golpeado más lentos se producen. A continuación, se analiza el papel de las células madre de la proporción de células TA.
Al igual que en la figura 4, los resultados de las simulaciones numéricas se presentan como puntos conectados con líneas de puntos (desviaciones estándar se incluyen), y los resultados analíticos se dan por las líneas sólidas (fórmula (11)). Las líneas horizontales representan los cálculos para el modelo homogéneo. Nos encontramos con lotes de carreras. Representa es la probabilidad de generación de doble mutante como una función de, para los modelos puramente simétricas () y puramente asimétricos (), para tres valores diferentes de. Los parámetros son.
La fracción óptima de las células madre
Vamos a considerar un problema de optimización para el diseño de tejidos, con el objetivo de retrasar la producción de mutantes de doble golpeado. ¿Cuál es la fracción óptima de células madre que la población debe mantener? El análisis de las tasas de túneles para un modelo jerárquico con divisiones puramente simétricas sugiere que la fracción óptima de las células madre depende de la aptitud de los mutantes de un solo éxito. Si los mutantes de un solo éxito son desventajosos (,), entonces la tasa de túnel crece con el parámetro. En otras palabras, con el fin de minimizar la tasa de producción de doble mutante, se necesitaría para mantener la piscina de células madre tan pequeño como sea posible.
Para los mutantes intermedios neutros y ventajosas, donde el modelo de división simétrica da lugar a la tasa de producción de doble mutante más bajo en comparación con el modelo homogéneo y el modelo jerárquico con divisiones asimétricas, esta tasa se reduce al mínimo por una fracción particular de células madre. Esta fracción se define por la tasa de mutación en el caso neutral, y por la aptitud de los mutantes intermedios en el caso de mutantes débilmente ventajosas. Para neutros mutantes de un solo éxito (), el valor óptimo de está dada por (5) y para los mutantes débilmente ventajosas con, tenemos (6) Por ejemplo, para el caso biológicamente más relevante de neutros mutantes de un solo éxito, la óptima fracción de células madre es aproximadamente de la población total, suponiendo.
Estos resultados se ilustran en la Figura 6. en esta gráfica, podemos ver por la probabilidad de que una célula doblemente mutado (después de un lapso de tiempo determinado ) es una función creciente de, como se predijo. Para el caso de, la simulación numérica en la Figura 6 muestra que (en comparación con predicho por la fórmula (5)). Para el caso, la fórmula (6) da, que aproximadamente coincide con el óptimo numérico. En el caso de los mutantes ventajosas sin embargo los mínimos de son muy superficial.
El caso de las células madre que se dividen simétricamente, lo mismo que en la Figura 5.
¿Los mutaciones en las células TA producen doble -mutants?
Vamos a comparar las contribuciones relativas a la tasa de producción de doble mutante procedentes de células madre y células TA, la ecuación (1) :( 7) la contribución de las células TA crece a medida que la fracción de TA células aumenta. En la Figura 7 se traza la fracción de células madre (dado por) que corresponde a. Podemos ver que para las tasas de mutación de todo, esta fracción se trata de mutantes intermedios desventajosas, acerca de mutantes neutros, y alrededor de mutantes ventajosas. Esto significa que, siempre que la fracción de células madre en la población es inferior a estos valores de umbral, las células TA contribuyen
más
a la producción de mutantes de doble golpe que las células madre. Esta fracción umbral crece a tasas de mutación más grandes, por lo que es fácil que las células TA que contribuyen significativamente a la producción de doble mutante golpeado. Una aproximación analítica para el valor umbral de se puede encontrar para pequeños valores de las tasas de mutación, tales como (8)
La cantidad, que corresponde a, se representa gráficamente como una función de la tasa de mutación,, para tres diferentes los valores de y. Para la fracción de células madre por encima de estos valores, las células madre tienen una mayor contribución a la tasa de producción de doble mutante en comparación con las células no madre. líneas discontinuas delgadas muestran las aproximaciones de la ecuación (8).
A continuación abordamos la cuestión de optimización suponiendo que sólo mutaciones adquiridas por las células madre son peligrosos y pueden dar lugar a nuevas transformaciones malignas. En este caso, la tasa de producción mutante está dada por la ecuación (7). Es fácil demostrar que esta cantidad se maximiza por divisiones asimétricas solamente (), y se minimiza por las divisiones simétricas de células madre (). Así, el mensaje de este trabajo no cambia aunque sólo detener las mutaciones celulares se supone que contribuyen a la carcinogénesis
El inmortal cadena de ADN hipótesis:. Una mutación-reductor adicional mecanismo de
El inmortal hipótesis cadena de ADN fue propuesta por John en Cairns en 1975 como mecanismo de células madre adultas para minimizar las mutaciones en su genoma [76]. Se propone que en la división asimétrica, el ADN de una célula madre no se segregan al azar, pero en lugar de la célula madre hija retiene un conjunto de plantilla distinta de las cadenas de ADN (llamada la hebra parental). Como resultado, las células madre pasan mutaciones derivadas de errores en la replicación del ADN a sus hijas TA, que pronto se diferencian terminalmente. El apoyo a la hipótesis de la cadena de ADN inmortal ha sido reportado por varios grupos, ver e. gramo. [77], [78], mientras que otros autores sostienen que no tiene todavía una confirmación experimental convincente [79].
Es posible incorporar este mecanismo en nuestro modelo. Se introduce un parámetro, que cuantifica la probabilidad de que una mutación que ocurre en la descendencia TA de una célula madre asimétricamente dividiendo en lugar de en su descendencia TA. El caso corresponde a una simetría completa entre el vástago y la descendencia TA, y para la situación en la que la cadena parental nunca puede adquirir mutaciones. En la Figura 8 se traza la probabilidad de generación de doble mutante golpeado como una función de la probabilidad de divisiones simétricas, para diferentes valores de (véase la fórmula (21)). No es de extrañar que por, el mínimo se corresponde con al, únicas divisiones asimétricas. En este caso, de forma asimétrica divisoria tallos no se acumulan mutaciones, mientras simétricamente dividiendo tallos tienen la oportunidad de adquirir mutaciones. Debido a este mecanismo adicional de protección contra las mutaciones, las divisiones asimétricas son la estrategia óptima desde el punto de vista de minimizar la acumulación de doble golpear mutante. Por otro lado, si es relativamente alta, este mecanismo no es suficiente para compensar la acumulación inherentemente más lento de los mutantes por las células que se dividen de forma simétrica, lo que resulta en la estrategia óptima con. Los valores intermedios de corresponden a valores intermedios de, de manera que una mezcla de divisiones simétricas y asimétricas comprende la estrategia óptima.
La probabilidad de la generación de doble golpear mutante se calcula para un conjunto particular de parámetros como una función de ( la probabilidad de divisiones simétricas), de acuerdo con la fórmula (21. para el mínimo corresponde a al (únicas divisiones asimétricas), para y tenemos un mínimo de intermedio a y, respectivamente, y para los valores más altos de lo mínimo es alcanzado por (divisiones simétricas) . Aquí,,,,,, y el parámetro varía de que en incrementos de.
Discusión
en el presente trabajo hemos encontrado que las células madre se dividen simétricamente se caracterizan por una significativamente menor velocidad de generación de mutantes dos afectada, en comparación con las células de forma asimétrica se dividen. Esto es especialmente importante en el contexto de supresor de tumores inactivación de genes, que es uno de los patrones más comunes de la carcinogénesis. Esto proporciona un marco evolutivo para razonar acerca de células madre los patrones de división.
en la literatura se han reportado dos tipos de divisiones de células madre en diversos tejidos. También se ha informado de que las mismas células madre son capaces de ambas divisiones simétricas y asimétricas. El que una célula se divide simétricamente o asimétricamente depende de factores tales como la organización polarizada de la célula en división, así como la duración del ciclo celular [80]. En las células madre germinales de Drosophila, la división celular es asimétrica o simétrica en función de si la orientación del huso mitótico es perpendicular o paralela a la interfaz entre la célula madre y su nicho [81]. Del mismo modo, se ha informado de las células madre de mamíferos que emplear ambas divisiones simétricas y asimétricas para regular su número y la homeostasis del tejido [82], [83]. Un cambio de un modo simétrico de las divisiones al modelo asimétrico También se ha informado que tendrá lugar en el desarrollo (ver Refs. [84], [85] en el contexto de Drosophila).
El hecho de que la tasa la producción de mutante doble afectada es la más baja para las células que se dividen simétricamente en sí mismo no explicar o predecir cualquier aspecto de la arquitectura de los tejidos. Es sin embargo proporciona una hipótesis alternativa para la observación de que en los tejidos de mamíferos, patrones simétricos de la división de células madre parecen ser muy común. La fuerza de la selección que viene del efecto del cáncer-retrasando de este tipo de arquitectura se puede pensar que han ayudado a dar forma a los patrones observados de división. Por otra parte, en organismos más primitivos, tales como Drosophila, las divisiones de células madre asimétricos parecen dominar homeostasis adulto (siguiendo los patrones de división predominantemente simétricas de desarrollo). Dado que el cáncer de retardo no proporciona un importante mecanismo de selección en el contexto de Drosophila, podemos argumentar que esto podría ayudar a explicar las diferencias observadas.
divisiones simétricas pueden tener un cáncer de retrasar efecto
La resultado matemático obtenido en este caso es que las células que se dividen simétricamente parecen retrasar la producción de doble golpeado mutante en comparación con un sistema equivalente con células madre asimétricamente en división. ¿Cuál es la intuición detrás de este hallazgo? Dobles mutantes se generan por medio de mutaciones que ocurren en las células mutadas por enlaces sencillos. Para entender este proceso, vamos a centrarnos en la dinámica de los mutantes individuales. En particular, nos concentramos en las células madre mutados por enlaces sencillos, ya que el destino de las mutaciones individuales en células TA son idénticos en los dos modelos. ¿Qué pasa con una célula madre por separado mutado en virtud de los diferentes patrones de división?
Como ha señalado [86], si las células madre se dividen asimétricamente, a continuación, una mutación adquirida en una célula madre permanecerá en el sistema indefinidamente, porque en cada división celular, se generará una nueva copia de la célula madre mutante. Por otra parte, una célula madre mutante generado bajo el modelo de división simétrica tiene un destino muy diferente y mucho menos seguro. Cada división de una célula madre mutante puede dar como resultado, ya sea en (1) la eliminación de la mutación del compartimento de células madre como resultado de una diferenciación, o (2) la creación de una célula madre mutante adicional como resultado de un evento de proliferación, ver también [86]. Superficialmente, puede parecer que los dos procesos pueden equilibrar entre sí. Esta intuición es sin embargo engañosa. Un linaje de células madre mutantes a partir de una sola célula madre mutante es mucho más propensos a morir que persistir y expandirse. De hecho, sólo de todos estos linajes se expandirán al tamaño. La mitad de los linajes diferenciará a cabo después de la primera división. Estadísticamente habrá ocasionales linajes de larga vida, raros, pero la gran mayoría dejará el compartimiento de células madre después de un pequeño número de divisiones. La producción de los mutantes de larga vida "suerte" no es suficiente para contrapesar la gran mayoría de los linajes de callejón sin salida que salir rápidamente del compartimento de células madre. Esto se ilustra en la figura 9, que traza el "peso" (el tamaño neto de un linaje en el tiempo,) de una célula madre mutante típico simétricamente dividiendo,, dividido por el peso de una célula típica asimétricamente dividiendo vástago mutante,. Esta última cantidad se da simplemente por, y la antigua cantidad es una variable estocástica. Podemos ver que el peso de simétricamente en división linajes mutantes es siempre inferior a la de linajes asimétricamente en división, lo que significa que el primero tendrá una menor probabilidad de producir dobles mutantes descendencia. [88].