Extracto
Objetivo
El objetivo de la presente meta-análisis es evaluar la tasa de respuesta, el tiempo medio de supervivencia (MST) y la toxicidad en los pacientes con metástasis cerebrales (BM) procedentes de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y que fueron tratados utilizando la radioterapia total del cerebro (RTTC) más quimioterapia concurrente o RCT solo.
Métodos
PubMed, EMBASE, web of Science, The Cochrane Library, ensayos clínicos y ensayos controlados actuales se realizaron búsquedas para identificar todas las publicaciones pertinentes. Después de revisar la literatura y la realización de la evaluación de la calidad y la extracción de datos, el meta-análisis se realizó utilizando el software Stata11.0.
Resultados
ensayos
En total, seis ensayos controlados aleatorios (ECA) que incluyó 910 participantes fueron incluidos en el meta-análisis. Los resultados del análisis indican que RTTC más quimioterapia concurrente fue más eficaz en la mejora de la tasa de respuesta (CI RR = 2,06, 95% [1,13, 3,77]; P = 0,019) que la RTTC solamente. Sin embargo, RCT y simultáneamente quimioterapia no mejoró la mediana de supervivencia (MST) (HR = 1,09; IC del 95% [0,94, 1,26]; p = 0,233) o el tiempo de progresión neurológica (SNC-TTP) (HR = 0,93, 95% IC [0,75, 1,16]; p = 0,543), y el aumento de los eventos adversos (Grade≥3) (RR = 2,59 IC del 95% [1,88, 3,58]; p = 0,000). No hubo diferencias significativas en el grado 3-5 toxicidad neurológica o hematológica entre dos grupos de pacientes (RR = 1,08, IC del 95% [0.23, 5.1], p = 0,92).
Conclusión
la combinación de quimioterapia más RCT en pacientes con BM procedentes de NSCLC puede aumentar las tasas de respuesta al tratamiento de las metástasis cerebrales con toxicidad limitada. Aunque el programa de terapia no prolongó MST o SNC-TTP, debe ampliarse la evaluación
Visto:. Qin H, Pan F, J Li, Zhang X, Liang H, Ruan Z (2014) de todo el cerebro radioterapia más la quimioterapia concurrente en células no pequeñas cáncer de pulmón Los pacientes con metástasis cerebrales: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (10): e111475. doi: 10.1371 /journal.pone.0111475
Editor: Matthew B. Schabath, H. Lee Moffitt Cancer Center de los Estados Unidos de América
Recibido: Marzo 4, 2014; Aceptado: 1 de octubre de 2014; Publicado: 27 Octubre 2014
Derechos de Autor © 2014 Qin et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Estos autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Aproximadamente el 20% y el 40% de los pacientes con cáncer desarrollar metástasis cerebrales (BM) durante su curso de la enfermedad. Los pacientes con tumores sólidos, como el de pulmón y el cáncer de mama o melanoma, están en alto riesgo de BM. En particular, se ha estimado que aproximadamente el 50% de los cánceres primarios de pulmón se desarrollan en BM [1]. Además, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) representa un gran porcentaje de los casos de cáncer de pulmón. También se ha estimado que el 25% y el 30% de los pacientes recién diagnosticados con NSCLC también sufren de metástasis cerebrales [2]. pacientes con CPNM que desarrollan BM menudo tienen un pronóstico pobre, síntomas neurológicos graves, la mala calidad de vida y las tasas de supervivencia tristes. El tiempo de supervivencia global (SG) para los pacientes con CPNM con BM es menos de 3-6 meses cuando no se trata [3]; Se necesitan opciones de tratamiento eficaces para los pacientes con CPNM con urgencia BM
.
Radioterapia total del cerebro (RTTC) ha sido el tratamiento estándar para la mayoría de los pacientes con múltiples BM.WBRT puedan paliar los síntomas neurológicos y control de la enfermedad local. Sin embargo, ha sido difícil de erradicar los tumores debido a las limitaciones de la terapia de radiación. Un estudio informó que un tercio de los pacientes incluidos tenían tumores localizados incontrolables después del tratamiento RCT y que 50% de los pacientes murió de la progresión del tumor intracraneal [4]. La quimioterapia sistémica también se ha utilizado para reducir la carga tumoral en pacientes con BM procedentes de NSCLC. Sin embargo, la eficacia del tratamiento es limitada debido a la barrera hematoencefálica (BBB). médicos clínicos, por lo tanto, se enfrentan a un dilema al tratar a pacientes con NSLCL BM. Algunos investigadores han sugerido que los fármacos químicos pueden infiltrarse en el tejido cerebral cuando la radiación destruye la BBB, y varios ensayos clínicos han indicado que la RTTC combina con la quimioterapia no sólo es más eficaz que la RTTC solamente, sino que también mejora la tasa de respuesta y prolonga la supervivencia [5] - [7]. Otros estudios no han podido confirmar la eficacia de la quimioterapia y sugieren que la combinación de la quimioterapia con RCT aumenta la incidencia de eventos adversos y no beneficia a los pacientes con CPNM con BM [8] - [10]. El papel de la quimioterapia concurrente con RTTC para el tratamiento de pacientes con BM procedentes de NSCLC es controvertido. Por ello, hemos llevado a cabo un meta-análisis de la evaluación de la eficacia y seguridad de la quimioterapia combinada con RTTC versus tratamiento con RTTC solos.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda
PubMed, EMBASE , The Cochrane Library, web of Science, se hicieron búsquedas en los ensayos clínicos y ensayos controlados actuales para identificar los estudios pertinentes en la literatura publicada. La búsqueda se realizó el 25 de septiembre de 2013, utilizando tanto Malla y palabras de texto libre. Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda básicas: neoplasias de pulmón, tumor de pulmón, cáncer de pulmón, metástasis cerebrales, los tumores cerebrales, radioterapia y quimioterapia. La búsqueda se realizó sin ningún tipo de limitaciones de idioma
Los criterios de inclusión
Todos los artículos que cumplían los siguientes criterios fueron elegibles:. (1) ensayos controlados aleatorios (ECA) con inscrito voluntariamente pacientes; (2) pacientes habían confirmado histológicamente o citológicamente NSCLC y habían sido diagnosticados con múltiples metástasis cerebrales utilizando TC o RM; (3) los ensayos compararon RCT más quimioterapia con RTTC solos; (4) Los ensayos no incluyeron pacientes con contraindicaciones para quimioterapia o la disfunción de órganos vitales grave y estado funcional de Karnofsky (KPS) las puntuaciones ≥70; (5) los análisis incluyeron la tasa de respuesta, tiempo medio de supervivencia (MST), el tiempo hasta la progresión neurológica (SNC-TTP), los eventos adversos (Grade≥3) o toxicidad hematológica (Grade≥3); (6) la tasa de respuesta se determinó utilizando los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) o que los criterios de evaluación en los tumores sólidos. remisión completa (CR) se definió como tumor completamente desaparecer durante al menos cuatro semanas sin ningún tipo de nuevas lesiones, respuesta parcial (PR) se definió como la regresión del tumor de más de 50% durante al menos cuatro semanas sin nuevas lesiones, enfermedad progresiva (PD) se definió como un aumento en la suma de los diámetros más largo (LD) de las lesiones diana por 25% o más, utilizando como referencia la más pequeña suma LD registrada desde que se inició el tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas. enfermedad estabilizada (SD) se definió como una regresión del tumor ≤50% o un aumento ≤25%. (7) La toxicidad se evaluó de acuerdo con los criterios del National Cancer Institute de Terminología Común para Eventos Adversos.
Estudio de la selección
La evaluación de la elegibilidad se realiza en primer lugar mediante el cribado de títulos y los resúmenes y posteriormente revisar el texto completo de los artículos. La selección de todos los estudios se llevó a cabo de forma independiente, de acuerdo con los criterios de inclusión, por dos revisores. El desacuerdo sobre si un artículo debería ser incluido se resolvió mediante un tercer revisor.
Datos de extracción
Los datos extraídos Dos autores de forma independiente de todos los estudios elegibles. Cuando los datos extraídos no fueron uniformes, era necesaria la consulta para tomar una determinación final. Todos los estudios incluidos en el análisis contienen los siguientes datos: nombre del primer autor, año de publicación, tipo de estudio, en fase de prueba, país de estudio origen, porcentaje de hombres, el estado funcional, el número de pacientes, edades medias, las intervenciones y los resultados.
evaluación de la calidad
Todos los estudios seleccionados fueron evaluados por dos revisores de acuerdo con el Manual Cochrane de ECA, en base a los siguientes criterios: (1) método aleatorio; (2) ocultamiento de la asignación; (3) cegamiento de los participantes, el personal y la evaluación de resultados; y (4) análisis por intención de tratar, si los ensayos participantes perdieron durante el seguimiento o si los participantes renuncian. Cada ensayo de sesgo basado en los criterios enumerados anteriormente se ha marcado como "bajo riesgo", "alto riesgo" o "riesgo incierto". Ensayos juzgados como de bajo riesgo de sesgo (es decir, un valoraciones) cuando todos los criterios son evaluados como de bajo riesgo; Ensayos, considerada como un riesgo moderado de sesgo (es decir calificación B) cuando uno o más criterios son evaluados como de riesgo claro; Ensayos, considerada como de alto riesgo de sesgo (es decir calificación C) cuando uno o más criterios son evaluados como de alto riesgo.
El análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizaron utilizando Stata software11.0. Chi-cuadrado pruebas e I-cuadrado se utilizaron para probar la heterogeneidad de los diferentes estudios [11]; heterogeneidad se considera que existe cuando P & gt; 0,1 y
2 & lt; 50%. Un modelo de efectos fijos se aplicó para poner en común los resultados del estudio. Se encontró heterogeneidad significativa si P & lt; 0,1 y
2 & gt; 50%, y se utilizó un modelo de efectos aleatorios estadística [12]. La tasa de respuesta, graves eventos de toxicidad y advenimiento hematológicos fueron analizados utilizando variables dicotómicas. MST y SNC-TTP se calcularon utilizando variables de efecto.
Resultados
Selección de los estudios
En total, se identificaron 2104 estudios que cumplieron con los criterios de selección después de buscar las bases de datos pertinentes ; 236 de estos estudios fueron excluidos debido a la duplicación. Mediante la verificación de términos relacionados con los títulos y los resúmenes, se excluyeron 1847 artículos irrelevantes, y se excluyeron otros 15 artículos después de que el texto completo fue leído. Por último, seis ECA [10], [13] - [17] fueron seleccionados para el presente meta-análisis. Un diagrama de flujo que representa la selección de los estudios se muestra en la figura 1.
Características generales de los estudios incluidos
Hubo 910 pacientes con BM procedentes de NSCLC en los seis ensayos ECA seleccionados, con 478 pacientes que recibieron RTTC concurrente con la quimioterapia y 432 pacientes que recibieron sólo RCT; Estos resultados se resumen en la tabla 1. De los seis ECA, tres eran de fase III de ensayos clínicos [10], [14], [16], dos eran estudios de fase II [15], [17], y uno fue un estudio [ ,,,0],13] que no mencionó una fase de prueba. Las intervenciones analizadas fueron RCT más quimioterapia y la RTTC solamente, excepto en el caso de Sperduto, P. W.2013, que comparó el RCT combinación de tratamiento, radioterapia estereotáctica (SRS) y la quimioterapia con el tratamiento RCT + SRS. Entre todos los estudios incluidos, incluidos los medicamentos de quimioterapia temozolomida (TMZ), carboplatino, motexafin gadolinio (MGD), cloroetilnitrosoureas y tegafur. TMZ se utilizó en tres de los ensayos. Los resultados incluyeron la tasa de respuesta, los eventos adversos, toxicidad hematológica, la mediana de supervivencia (MST) y el tiempo hasta la progresión del sistema nervioso central (SNC-TTP).
La calidad metodológica
De acuerdo con las recomendaciones del Manual Cochrane para Revisiones sistemáticas, dos autores evaluaron los estudios elegibles en los cuatro aspectos mencionados anteriormente. Cuatro estudios [10], [15] - [17] mencionan el uso de la asignación al azar, pero sólo dos artículos discuten los métodos [13], [14]. Ninguno de los estudios informó realizado o su ocultación de la asignación y los métodos de cegamiento. El Hassler, M.R.2013 [15] ensayo informó información de seguimiento, pero los otros estudios no lo hicieron. Todos los artículos aplicó el análisis por intención de tratar. Los seis estudios elegibles todos recibieron puntuaciones de calidad B, como se muestra en la tabla 1.
Índice de respuesta
Tres de los estudios incluidos [13], [15], [16] informó de la eficacia de tratamiento usando RCT más quimioterapia concurrente y la RTTC solamente. Ushio, Y.1991 [13] informó de las tasas de respuesta del tumor en el RCT RCT y más grupos de quimioterapia eran 36% y 71%, respectivamente. Hassler, M.R.2013 [15] informó de dos casos de PR en el brazo RCT, y dos CR y tres casos de relaciones públicas en el RCT más quimioterapia brazo. Guerrieri, M.2004 [16] informó de las tasas de respuesta fueron del 10% y el 29% en el RCT RCT y más brazos carboplatino, respectivamente. No hubo heterogeneidad (p = 0,801, I
2 = 0,0%) entre los tres estudios, y como resultado, se utilizó el modelo de efectos fijos para el metanálisis. Los resultados indican que el RCT y quimioterapia simultáneamente resultaron en tasas de respuesta superiores en comparación con RTTC sola (RR = 2,06, IC del 95% [1,13, 3,77]; p = 0,019). (Figura 2) guía empresas
los eventos adversos
Tres estudios [10], [15], [17] informó de la aparición de la toxicidad hematológica relacionada con las drogas (Grade≥3). Un modelo de efectos aleatorios se utilizó para el meta-análisis de estos estudios basados en los valores de heterogeneidad (p = 0,041, I
2 = 68,8%). Los resultados indican que no hay diferencia significativa en la toxicidad hematológica entre RCT más quimioterapia y la RTTC solamente (RR = 1,08; IC del 95% [0.23, 5.1], p = 0,92) (figura 3). Sin embargo, otros cuatro estudios [10], [14], [15], [17] describen los eventos adversos (Grade≥3) y se incluyen tanto hematológica y la toxicidad no hematológica. Un modelo de efectos fijos se utilizó para el meta-análisis de estos estudios debido a la heterogeneidad no existiera (P = 0,500, I
2 = 0,0%). Los resultados indican que la incidencia de eventos adversos graves fue mayor en el grupo tratado con el uso concurrente RCT con quimioterapia (RR = 2,59; IC del 95% [1,88, 3,58]; p = 0,000). (Figura 4)
Supervivencia
Cinco de los estudios [10], [14] - [17] informó de MST para ambos grupos de pacientes; los estudios no fueron heterogéneos (p = 0,425, I
2 = 0,0%). Análisis utilizando un modelo de efectos fijos sugiere que en pacientes con CPNM con diagnóstico de BM, no hubo diferencia significativa MST entre los que fueron tratados con quimioterapia y los que no lo eran (HR = 1,09; IC del 95% [0,94, 1,26]; p = 0,233 ) (Figura 5). El resultado más significativo fue el tiempo hasta la progresión neurológica (SNC-TTP). Tres estudios [10], [14], [17] informó de SNC-TTP, y no hubo heterogeneidad significativa entre ellos (P = 0,186, I
2 = 40,5%); De acuerdo con ello, se utilizó un modelo de efectos fijos para el metanálisis de SNC-TTP. Los resultados sugieren que la combinación de quimioterapia con RTTC podía prolongar el tiempo de progresión neurológica (CI HR = 0,93, 95% [0,75, 1,16]; P = 0,543) (figura 6). En conclusión, este meta-análisis sugiere que RCT concurrente con quimiorradioterapia aumenta significativamente la tasa de respuesta y potencialmente prolongado el tiempo de progresión neurológica en los pacientes con BM procedentes de NSCLC. Sin embargo, los medicamentos de quimioterapia más hypotoxic todavía necesitan ser explorados en la investigación clínica futuro.
Discusión
Actualmente, RCT es la terapia estándar para pacientes con CPNM cuya enfermedad ha hecho metástasis a el cerebro. Varios estudios han comprobado que RCT palia el síntoma neurológico asociado con el BM. Sin embargo, ya que las dosis de radioterapia son limitados, el tratamiento ha tenido éxito en la curación de las lesiones malignas. Además, la barrera hematoencefálica (BBB) impide el transporte de la mayoría de los agentes contra el cáncer para el sistema nervioso central y restringe el suministro de fármacos a la infiltración de BM. Estas barreras adicionales restringen el uso de la quimioterapia para pacientes con BM. Los resultados de varias rutas han indicado que la quimioterapia combinada con RCT beneficia a los pacientes con CPNM con BM. Algunos médicos encontraron que RCT podría permitir a los medicamentos de quimioterapia que pasan a través de la barrera hematoencefálica. Además, la quimioterapia tiene el potencial de hacer que las células tumorales cerebrales más sensibles a la radioterapia. Varios estudios han indicado que la RTTC más quimioterapia concurrente está desempeñando un papel cada vez mayor en el tratamiento de la BM. Mehta, M. P. 2009 [14] informó de que el tratamiento con motexafin gadolinio (mgd) mejoró el intervalo de progresión neurológica en comparación con RTTC sola (15 meses vs. 10 meses). Verger, E. 2005 [18] informó de los resultados de los pacientes que recibieron el tratamiento combinado de RCT con TMZ, señalando que mostraron buena tolerancia y significativamente mejor supervivencia libre de progresión de la BM a los 90 días (54% vs. 72%, p = 0,03). Sin embargo, algunos estudios han sugerido que el RCT tuvo un efecto menor en la promoción de los medicamentos de quimioterapia a través de la acreditación. La adición de la quimioterapia para el tratamiento RCT no confiere ningún beneficio a los pacientes, pero no hizo aumentar la incidencia de eventos adversos. Por ejemplo, Neuhaus, T.2009 [19] informó de que radioquimioterapia concurrente (RCT + topotecan) no logró efectos curativos significativos en pacientes con cáncer de pulmón.
Un total de seis ECA se incluyeron en la actualidad metaanálisis . La tasa de respuesta fue significativamente mejorado en los pacientes tratados con RTTC más quimioterapia. Sin embargo, RCT más quimioterapia no mejoraron MST y SNC-TTP para los pacientes con lesiones malignas. RTTC más quimioterapia aumentó la incidencia de reacciones adversas, tales como astenia, fatiga, náuseas, vómitos, infección, trombocitopenia, anemia y neutropenia, pero no hubo diferencias significativas en las tasas de toxicidad hematológica grave. Cada grupo de pacientes en el Sperduto, estudio P. W.2013 recibió SRS, que podrían haber influido en los resultados finales de los meta-análisis; Por lo tanto, hemos extraído estos datos y re-analizado MST y SNC-TTP. Aunque no se encontraron diferencias estadísticas significativas, el tratamiento con ambos RCT con quimioterapia concurrente tendía a prolongar MST y SNC-TTP (MST: HR = 1,06; IC del 95% [0,91, 1,23], p = 0,462; SNC-TTP: HR = 0,84 , IC del 95% [0,65, 1,08], p = 0,183).
los investigadores sostienen la opinión de que los efectos terapéuticos favorables de la combinación de quimioterapia con RCT dependen de las drogas que cruzan la barrera hematoencefálica [20]. protocolos de temozolomida (TMZ) se han recomendado para la distribución favorable del fármaco de quimioterapia a través de la BBB y para lograr una concentración eficaz en el tejido cerebral [21]. Varios ensayos han demostrado que TMZ fue bien tolerado por los pacientes con BM y alcanzó altas tasas de liberación [22], [23]. Por el contrario, algunos medicamentos quimioterapéuticos, tales como etopósido y cisplatino, tuvieron dificultades para llegar al medio intracraneal debido a la acreditación. Esos agentes no mejoraron las tasas de respuesta y sólo aumentó la incidencia de toxicidad neurológica [8]. Debido a la falta de las tasas de respuesta y los datos de SNC-TTP, no analizamos las diferencias entre TMZ y los tratamientos no TMZ.
Nuestro presente revisión sistemática sugiere que la combinación de quimioterapia y RCT no, obviamente, mejorar MST y CNS-TTP. Por otra parte, nos encontramos con una tendencia hacia intervalos SNC-TTP prolongados en el grupo de quimiorradioterapia concurrente.
Nuestros resultados sugieren que la combinación de quimioterapia y RCT aumentó significativamente los eventos adversos de grado 3 o superior, aunque no había pruebas suficientes para indican que el tratamiento dio lugar a toxicidad grave del sistema nervioso. Sperduto, P. W.2013 [10] informó de que los índices de toxicidad de grado 3-5 para RCT /SRS y el RCT /SRS /TMZ fueron 11% y 41%, respectivamente. Sin embargo, la mayoría de los eventos adversos fueron la fatiga, la deshidratación y otros síntomas inespecíficos. Chua, D.2010 [17] informó de que tres pacientes sufrieron eventos adversos (≥Grade 3), y ninguno de estos eventos estaban relacionados con la toxicidad neurológica.
El meta-análisis se basa en los resultados de los artículos publicados y varios pasos de la integración; por lo tanto, ciertos sesgos son inevitables. También, 6 estudios incluidos en el meta-análisis fueron publicados en el período 1991-2013. Aunque la dosis de RTTC para el tratamiento de metástasis cerebrales múltiples no cambió durante este período de 22 años, el objetivo delineado más precisamente equipo regional y avanzada afectaría a la eficacia del tratamiento como la tecnología avanza. Además, a medida que más y más investigadores centraron su atención en la investigación de fármacos dirigido combinan con RCT en el tratamiento de las metástasis cerebrales múltiples, y muchos estudios relacionados con quimiorradioterapia-eran estudio retrospectivo y el estudio de un solo brazo, limitada ECA se incluyeron en este estudio . Por otra parte, los métodos de asignación al azar, ocultación de la asignación y el cegamiento en la mayoría de los estudios incluidos no son claras. Como resultado, la calidad de los 6 ECA no fue alta. Las diferentes estrategias utilizadas para dividir los grupos y la dosis de los fármacos de quimioterapia y RTTC no estaban claras; estos procedimientos pueden haber influido en los resultados finales. Los ensayos más alta calidad y gran escala son necesarios para confirmar la eficacia y seguridad del RCT y simultáneamente quimioterapia para el tratamiento de pacientes con BM procedentes de NSCLC.
En conclusión, este meta-análisis de informes de que la quimiorradioterapia concomitante aumentó significativamente las tasas de respuesta y tenían el potencial de prolongar los pacientes con CPNM tiempo progresión neurológica con el BM. Sin embargo, se necesita futura investigación clínica adicional para explorar el uso de los medicamentos de quimioterapia más hypotoxic.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1. Lista de verificación
PRISMA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0111475.s001 gratis (DOC)
Figura S1.
PRISMA Diagrama de flujo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0111475.s002 gratis (DOC)
Reconocimientos
Los autores agradecen a todos los participantes en este estudio.