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PLOS ONE: upregulated expresión del receptor de quimioquinas CXC 4 es un predictor independiente de pronóstico para pacientes con gástrico Cancer


Extracto

quimiocina aberrante se han reportado (CXC motivo) las expresiones del receptor CXCR4 en los tejidos malignos, pero su papel en pronóstico del cáncer gástrico sigue siendo desconocido. Nuestros estudios fueron diseñados para investigar la expresión y pronóstico importancia de CXCR4 en pacientes con cáncer gástrico. CXCR4 expresión se analizó de forma retrospectiva por inmunohistoquímica en 97 pacientes con adenocarcinoma gástrico de China. Los resultados se evaluaron para la asociación con características clínicas y la supervivencia global mediante el análisis de Kaplan-Meier. valor pronóstico de la expresión de CXCR4 y los resultados clínicos se evaluaron mediante análisis de regresión de Cox. Un esquema de estratificación pronóstico molecular que incorpora la expresión de CXCR4 se determinó mediante el uso de análisis de las características de funcionamiento del receptor (ROC). Los resultados muestran que CXCR4 predominantemente localizada en las membranas celulares y citoplasma. El nivel de proteína CXCR4 fue regulación al alza en los tejidos de cáncer gástrico y regula positivamente la expresión de CXCR4 solamente se asoció significativamente con la clasificación de Lauren (P & lt; 0,001). El aumento de expresión de CXCR4 en los tejidos de cáncer gástrico se correlacionó positivamente con la pobre supervivencia global de los pacientes con cáncer gástrico (P & lt; 0,001). Un análisis más detallado de regresión de Cox multivariado sugirió que la expresión de CXCR4 intratumoral era un indicador pronóstico independiente para la enfermedad. Aplicando el valor pronóstico de la densidad de CXCR4 intratumoral con el sistema TNM mostró un mejor valor pronóstico en pacientes con cáncer gástrico. En conclusión, la expresión de CXCR4 intratumoral fue reconocido como un marcador pronóstico independiente para la supervivencia global de los pacientes con cáncer gástrico. Sobre la base de la etapa TNM, la detección de la expresión de CXCR4 será útil para predecir el pronóstico para los pacientes con cáncer gástrico

Visto:. Él H, Wang C, Shen Z, Fang Y, Wang X, Chen W, et Alabama. (2013) upregulated expresión de C-X-C de quimioquinas receptor 4 es un predictor independiente de pronóstico para pacientes con cáncer gástrico. PLoS ONE 8 (8): e71864. doi: 10.1371 /journal.pone.0071864

Editor: Reury F.P Bacurau, Universidad de Sao Paulo, Brasil |
Recibido: 14 de abril de 2013; Aceptado: 4 Julio 2013; Publicado: 6 Agosto 2013

Derechos de Autor © 2013 He et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas de Proyecto llave de la Comisión de Ciencia y Tecnología de la municipalidad de Shanghai (09DZ1950101, 11,411,951,000) y Shanghai Fondo Oficina Municipal de Salud (20.124.290). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

a pesar de una marcada disminución en la incidencia de cáncer gástrico en muchas naciones industrializadas, el cáncer gástrico sigue siendo la cuarta neoplasia más común en todo el mundo y la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer en parte debido a la pérdida de oportunidades terapéuticas curativas en el momento del diagnóstico inicial con la enfermedad en etapa avanzada en la gran mayoría de los pacientes [1,2]. Unos 400.000 casos nuevos se diagnostican cada año en China, que representa el 42% del total mundial [3]. pacientes con cáncer gástrico con la misma etapa de la enfermedad presentar diferentes cursos clínicos y tienen diferente pronóstico [4]. Esta heterogeneidad de carcinoma gástrico está presente en el nivel molecular y tiene una predisposición genética a la misma [5]. Recientemente, se informó de algunos marcadores moleculares basados ​​en factores pronósticos significativos para los pacientes con cáncer gástrico [6,7]. Sin embargo, pocos de ellos han sido confirmadas como factor predictor independiente. Por lo tanto, la identificación de un indicador útil postoperatoria para comprender mejor la base biológica para la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico puede proporcionar importantes conocimientos clínicamente relevantes en el manejo de la enfermedad.

Los receptores de quimiocinas se expresan no sólo por los leucocitos sino también por cierta epitelial las células y los varios tipos de células de cáncer [8]. Estudios previos habían demostrado que el eje CXCL12 /CXCR4 juega un papel importante en la metástasis de muchos tumores malignos, incluyendo el cáncer gástrico [9]. CXCL12 es el único ligando conocido para CXCR4, que activa el receptor CXCR4 y atrae circulantes células CXCR4-expresión a los tejidos periféricos a través de la regulación de una amplia variedad de vías de señalización aguas abajo relacionadas con la proliferación, la migración, la quimiotaxis, y la supervivencia celular [10]. Se ha demostrado que cancerosa positividad CXCL12 se determinó que era un factor pronóstico independiente de supervivencia de los pacientes de cáncer gástrico [11]. CXCR4 también se ha encontrado que es un marcador de pronóstico en varios tipos de cáncer, incluyendo leucemia mieloide aguda [12], cáncer de mama [13], y el cáncer de próstata [14]. Sin embargo, sigue siendo un análisis global de la expresión de CXCR4 en relación con la supervivencia de los pacientes con cáncer gástrico en gran parte desconocido y necesita ser establecida más allá.

En el presente estudio, se busca determinar las implicaciones clínicas y pronóstico de la expresión de CXCR4 en el cáncer gástrico. Nuestra investigación revela que el nivel de proteína de CXCR4 fue upregulation en tejidos de cáncer gástrico en comparación con los tejidos no tumorales emparejadas, y se evaluó su correlación con mal pronóstico de pacientes con cáncer gástrico. Por otra parte, la combinación de la etapa expresión de CXCR4 y TNM intratumoral mostró un mejor valor pronóstico que hizo el estadio TNM solo.

Materiales y Métodos

Ética declaración

La aprobación ética fue concedida por el Comité Ético de Investigación clínica del hospital Zhongshan de la Universidad de Fudan (Shanghai, china). firmado el consentimiento informado se obtuvo de todos los pacientes para la adquisición y uso de muestras de tejido de pacientes y serán anónimos los datos clínicos.

Muestras clínicas

prospectiva Se reclutaron pacientes consecutivos con cáncer gástrico, recogidos los datos clínico-patológicas y las muestras y detallado análisis retrospectivo de las muestras de marcadores relacionados con la supervivencia y su papel en la refinación del cáncer gástrico estratificación pronóstica [15]. muestras de tejido de cáncer gástrico humano se recogieron en el momento de la resección quirúrgica de 97 pacientes con adenocarcinoma gástrico sin ningún tipo de quimioterapia o radioterapia antes de la cirugía, que habían sido fijados con formalina, embebido en parafina, y clínica e histopatológicamente diagnosticado desde enero 2000 hasta diciembre 2005 en el hospital Zhongshan de la Universidad de Fudan. tejidos gástricos no tumorales se obtuvieron al menos 5 cm del tumor al mismo tiempo. la quimioterapia rutina había sido dado a los pacientes con enfermedad en estadio avanzado después de la operación, pero sin tratamiento de radiación se realiza en cualquiera de los pacientes incluidos en nuestro estudio. Los pacientes fueron excluidos si habían estado expuestos a cualquier terapia dirigida, quimioterapia, radioterapia o terapia de intervención para el cáncer gástrico. Todas las muestras fueron reevaluados patológicamente forma independiente por dos patólogos gastroenterología cegados a los datos clínicos.

microarrays de tejidos e inmunohistoquímica

micromatrices de tejido fueron construidos como se describe anteriormente [16]. Los bloques de parafina de microarrays de tejidos se cortaron en secciones de 4 micras. Las secciones se calentaron a 70 ° C durante 1 h, desparafinado en xileno y se deshidrataron a través de un gradiente de concentración de alcohol. Después de la recuperación y el bloqueo de la peroxidasa endógena y la tinción no específica con 3% (v /v) HR
2ROR
2R y suero normal de cabra, las secciones se incubaron con anticuerpo anti-CXCR4 (R & amp; D systems, Minneapolis , MN, EE.UU.) durante la noche a 4 ° C. Los portaobjetos se incubaron después con anticuerpo de cabra conjugado con HRP anti-ratón anticuerpo secundario IgG durante 10 minutos a 37 ° C. Por último, las secciones se visualizaron por la solución de DAB (Dako, Carpinteria, CA, EE.UU.) y de contraste con hematoxilina (Dako, Carpinteria, CA, EE.UU.). La especificidad del anticuerpo se confirmó mediante inmunohistoquímica con la competencia de péptidos. La intensidad de la tinción inmunohistoquímica de CXCR4 se obtuvo de forma independiente por dos patólogos gastroenterología utilizando el sistema de puntuación inmunorreactividad semi-cuantitativa (IRS) como se ha descrito anteriormente [15,17]. Controles negativos se tratan de manera idéntica, pero con el anticuerpo primario omiten.
pacientes
CXCR4 expresión

Factor

%
baja
alto
P MyBestPlay Todos patients971005443Age (years)P
†0.266≤604849.482424>604950.523019Gender0.528Female3536.081817Male6263.923626Localization0.375Proximal1010.3164Middle4546.392817Distal4243.302022Differentiation0.160Well55.1614Moderately3637.112313Poorly5657.733026Lauren Clasificación & lt; 0.001Intestinal type7173.204922Diffuse type2626.80521T classification0.767T12626.801511T21010.3173T344.1322T45758.763027N classification0.053N03839.182216N11919.59145N21414.4395N32626.80917Distant metastasis0.697No9496.915242Yes33.0921TNM stage0.629i3030.931911ii1919.59118iii4546.392223iv33.0921Tumor tamaño (cm) P
† 0.450. & lt; 3.55657.733323≥3.54142.272120 † Split en median.Table 1. Relación entre la expresión de CXCR4 intratumoral y las características clínicas de los pacientes con cáncer gástrico
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El análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó con MedCalc Software (versión 11.4.2.0; MedCalc, Mariakerke, Bélgica). características iniciales de los pacientes y los factores de la enfermedad se resumieron utilizando estadística descriptiva. Los datos numéricos se analizaron mediante la prueba t de Student, mientras que se estudiaron los datos categóricos mediante χ
2 de Pearson para la prueba exacta de Fisher. el tiempo de supervivencia acumulada se calculó por el método de Kaplan-Meier y se analizaron mediante la prueba de log-rank. Números en riesgo se calcularon para el comienzo de cada período de tiempo. El modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox se utilizó para realizar los análisis univariados y multivariados. Se utilizó el análisis características operativas del receptor (ROC) para comparar la sensibilidad y especificidad para la predicción de la supervivencia global en los parámetros. Todos los valores de P fueron dos caras, y se consideraron significativas las diferencias en los valores de P & lt; 0,05. Los resultados se presentan de acuerdo a la observación (Reporte Recomendaciones para marcadores tumorales estudios de pronóstico) directrices [18].

(A) Control negativo. (B) el tejido no tumoral gástrico muestra la expresión de CXCR4 semana. tejido de cáncer gástrico (C) de tipo intestinal muestra una fuerte expresión de CXCR4. (D) difusa de tipo tisular cáncer gástrico muestra una fuerte expresión de CXCR4. Barra de escala: 50,0 micras

Resultados

El nivel de proteína CXCR4 fue regulación al alza en los tejidos de cáncer gástrico

Con el fin de determinar si la proteína CXCR4 es elevada en los gástrica. cáncer de los tejidos, que primero evaluados expresión CXCR4 por análisis inmunohistoquímico en tumor y emparejados muestras no tumorales de 97 pacientes con cáncer gástrico. Como se muestra en la Figura 1, la mayoría de las células del estroma fueron tinción negativa, aunque la tinción positiva esporádica en estas células también se observó (Figura 1B a 1D). CXCR4 inmunoreactividad fue principalmente en las membranas y el citoplasma de las células de cáncer gástrico (Figura 1C y 1D) y la intensidad de la tinción inmunohistoquímica fue variable. En comparación con semanas densidad CXCR4 no tumoral en las células epiteliales gástricas (Figura 1B), la expresión de CXCR4 intratumoral aumentó tanto en tipo intestinal (Figura 1C) y el cáncer gástrico de tipo difuso (Figura 1D). En conjunto, estas observaciones sugieren que la expresión de CXCR4 se incrementa en tejidos de cáncer gástrico en comparación con los tejidos no tumorales pareadas.

La relación entre la expresión de CXCR4 y factores clinicopatológicos en pacientes con cáncer gástrico

Según el criterio del IRS, aproximadamente el 44,33% (43 de 97), los tumores se anotó como una expresión de alto CXCR4. La tinción inmunohistoquímica de los niveles de CXCR4 fue analizado estadísticamente para determinar su relación con diversas características clínico-patológicas de 97 pacientes con cáncer gástrico en general. Como se muestra en la Tabla 1, la expresión de CXCR4 intratumoral solamente se asoció con la clasificación de Lauren (P & lt; 0,001). Hay más pacientes con cáncer gástrico CXCR4 expresión de tipo difuso presentada alta intratumoral que con los de tipo intestinal. Existen diferencias significativas en la edad, sexo, localización del tumor primario, la diferenciación, la clasificación T, clasificación N, metástasis a distancia, el estadio TNM, o el tamaño del tumor entre el grupo de alta expresión de CXCR4 intratumoral y el grupo CXCR4 expresión bajo intratumoral. Además, la expresión de CXCR4 no tumoral no se asoció con ningún factor de clinicopathlogic de pacientes con cáncer gástrico (datos no presentados).

Asociación de expresión de CXCR4 con la supervivencia global de los pacientes con cáncer gástrico

Para investigar más a fondo el valor pronóstico de la expresión de CXCR4 en pacientes con cáncer gástrico, se comparó la supervivencia específica del cáncer según la expresión de CXCR4 intratumoral, y se realizó un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier. Como se muestra en la Tabla 2, el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier reveló que la supervivencia global de los pacientes con cáncer gástrico con alta expresión de CXCR4 intratumoral fue significativamente más pobre que aquellos pacientes con baja expresión intratumoral CXCR4 (P & lt; 0,001; Figura 2A, Tabla 2), lo que indica una impacto crucial de la expresión de CXCR4 intratumoral en el resultado clínico en pacientes. Sin embargo, el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier mostró que la expresión de CXCR4 no tumoral no se asoció con la supervivencia global de los pacientes con cáncer gástrico (datos no mostrados). Además, con el fin de determinar si la expresión de CXCR4 intratumoral podría estratificar a los pacientes en estadio TNM estrato, se evaluó el valor pronóstico de la expresión de CXCR4 intratumoral e hizo los análisis de los pacientes con cáncer gástrico estratificado con el estadio TNM I + II y el estadio TNM III + IV, respectivamente. Como se muestra en la Tabla 2, sólo los pacientes con estadio TNM III + IV podrían ser estratificados de manera significativa por la expresión de CXCR4 intratumoral, el tiempo de supervivencia global del estadio TNM III + IV pacientes con baja expresión de CXCR4 intratumoral fue significativamente mayor que aquellos con una alta expresión de CXCR4 intratumoral (P & lt; 0,001; Figura 2B y 2C, Tabla 2).

analiza (a-C) de Kaplan-Meier de supervivencia global según la expresión de CXCR4 intratumoral en pacientes con cáncer gástrico en (a) todos los pacientes (n = 97), (B) el estadio TNM i + ii (n = 49), y (C) el estadio TNM iii + iv (n = 48). valor de p se calculó mediante la prueba de log-rank.
pacientes
Factor

%
P MyBestPlay Todos patients97100CXCR4 expresión & lt; i + etapa 0.001Low5455.67High4344.33TNM etapa ii4950.52CXCR4 expression0.189Low3030.93High1919.59TNM iii + iv4849.48CXCR4 expresión & lt; 0.001Low2424.74High2424.74Table prueba 2. Log-rank sobre la supervivencia global para el estadio TNM dividida por la expresión de CXCR4.
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upregulated expresión de CXCR 4 es un predictor pronóstico independiente para el paciente con cáncer gástrico

con el fin de estimar la importancia clínica de diversos factores pronósticos que pueden influir en la supervivencia en el población de estudio, el análisis univariado se realizó para la supervivencia global en 97 pacientes con cáncer gástrico. Como se muestra en la Tabla 3, la clasificación de Lauren (P = 0,025), la clasificación T (p = 0,002), la clasificación N (P = 0,001), metástasis a distancia (P & lt; 0,001), el estadio TNM (P & lt; 0,001) expresión y CXCR4 ( P & lt; 0,001) fueron factores de riesgo estadísticamente significativos que afectan a la supervivencia global de los pacientes con cáncer gástrico. Alta expresión de CXCR4 intratumoral es un predictor negativo significativo de la supervivencia global (hazard ratio [HR], 4,90; IC del 95%, 2,19 a la 10,97; P & lt; 0,001). Para evaluar la robustez del valor pronóstico de la expresión de CXCR4 intratumoral, se realizó un análisis de regresión multivariante de Cox para derivar estimaciones de riesgo independientes relacionados con la supervivencia general con las covariables que mostraron significación en el análisis univariado. Como se muestra en la Tabla 3, la expresión de CXCR4 intratumoral (HR, 5,07; IC del 95%, 2,02 a la 12.68, p = 0,001) y el estadio TNM (HR, 15,50; IC del 95%, 4,64 a la 51.85; P & lt; 0,001) fueron reconocidos como factores pronósticos independientes para la supervivencia global en 97 pacientes con cáncer gástrico. Tomados en conjunto, nuestros resultados indican que la expresión de CXCR4 intratumoral puede ser un marcador útil para predecir la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico.
Analiza
ROC de la sensibilidad y especificidad para la predicción de la supervivencia global en la expresión de CXCR4 y combinado TNM modelo de etapa, el modelo de estadios TNM, y el modelo de expresión de CXCR4. Los valores de p demuestran que el área bajo la curva ROC (AUC) del modelo de estadios TNM y CXCR4 expresión combinada versus AUC del modelo estadio TNM o el modelo de expresión de CXCR4. ROC, característica de funcionamiento del receptor
supervivencia global
univariante
Peligro Radio (IC del 95%)
P
Edad (años) P
† P:. & Gt ; 60 vs ≤601.61 (0.79 a la 3.27) 0.190Gender: Hombre vs Female0.98 (0,46 a la 2,05) 0.948Localization: distal vs proximal + Middle1.52 (0,74 a la 3.12) 0.251Differentiation: mal Bien vs + Moderately1.63 (0.76 a la 3.50 ) 0.206Lauren clasificación: difusa vs Intestinal2.31 (1.11 y 4.80) 0.025T clasificación: T3 + T4 vs T1 + T223.36 (3.18 a la 171.71) clasificación 0.002N: N1 + N2 + N3 vs N025.79 (3.51 a la 189.58 ) la metástasis 0.001Distant: Sí vs No14.54 (3.84 a la 55.06) & lt; 0.001TNM etapa: III + IV + I vs ii13.12 (3.97 a la 43.41) & lt; 0.001Tumor tamaño (cm) P
† P: ≥3.5 vs & lt; 3.51.13 (0,55 a la 2.33) 0.736CXCR4 expresión: alta vs Low4.90 (2.19 a la 10,97) & lt; 0.001MultivariateHazard radio (95% CI) de clasificación PLauren: difusa vs Intestinal1.29 (0,59 a la 2.82) etapa 0.520TNM: III + IV + I vs ii15.50 (4.64 a la 51.85) & lt; 0.001CXCR4 expresión: alta vs Low5.07 (2.02 a la 12.68) analiza 0.001Table 3. univariante y multivariante de regresión de Cox para la supervivencia global en pacientes con cáncer gástrico
Abreviatura:. IC del 95%, 95% intervalo de confianza † Split en la mediana. Descargar CSV CSV
Extensión del modelo de pronóstico estadio TNM con la expresión de CXCR4 intratumoral

Para desarrollar una herramienta de predicción más sensibles, se construyó un modelo de puntaje pronóstico de la combinación de dos factores pronósticos independientes, CXCR4 expresión intratumoral y el estadio TNM, y se compara su validez pronóstica con la expresión intratumoral CXCR4 solo y el estadio TNM modelos solamente por medio de análisis de las características operativas del receptor (ROC). Combinación de CXCR4 expresión intratumoral y el estadio TNM (AUC [IC 95%], 0,906 [0,830-0,956]) mostró un mejor valor pronóstico que hizo el estadio TNM (AUC [IC 95%], 0,825 [0,734-0,894]; p = 0,0109 ) o CXCR4 expresión intratumoral (AUC [IC 95%], 0,719 [0,619 a 0,806]; p & lt; 0,0001) solo (Figura 3)

Discusión

Avanzado pronóstico del cáncer gástrico tiende a ser. triste, a pesar de la terapia agresiva [19]. La definición de los subgrupos moleculares pueden identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de terapias dirigidas y tratamiento personalizado es considerada como la mejor opción para reducir las tasas de mortalidad por cáncer gástrico [2,20]. En el desarrollo y la metástasis a órganos distantes, comparte muchas similitudes con cáncer gástrico con el tráfico de leucocitos, que es de crucial regulada por quimiocinas y sus receptores [21]. El receptor de quimiocinas CXCR4 pertenece a la gran supperfamily de los receptores acoplados a proteínas G y se ha identificado a jugar un papel crucial en el homing de células hematopoyéticas y la metástasis de muchos tumores sólidos [22]. Además, CXCR4 también se ha encontrado que es un marcador de pronóstico en varios tipos de cáncer, incluyendo leucemia mieloide aguda [12], cáncer de mama [13], y el cáncer de próstata [14]. En nuestro estudio, se identificó por primera vez la expresión de alto CXCR4 intratumoral como un factor de mal pronóstico independiente para la supervivencia global después de la gastrectomía de los pacientes con cáncer gástrico, y sólo los pacientes con estadio TNM III + IV podría ser estratificada de manera significativa por la expresión de CXCR4 intratumoral. Por otra parte, en este estudio, la incorporación de la densidad intratumoral CXCR4 en corriente sistema TNM clínico patológica mejoró valor pronóstico para la supervivencia general. Estos datos sugieren que la densidad intratumoral CXCR4 podría añadir algo de información sobre el pronóstico para los pacientes con cáncer gástrico y conducen a una clasificación más precisa bajo el sistema TNM. Sin embargo, los resultados de la integración de la expresión de CXCR4 en intratumoral modelo pronóstico actual y el potencial de cambiar la práctica clínica deben ser validados en un conjunto de datos independientes y más grande. Y las funciones moleculares profundas de CXCR4 en la progresión del cáncer gástrico se mantienen lejos de ser completamente aclarada y esperan una mayor investigación.

La quimioterapia es un elemento indispensable de tratamiento para los pacientes con cáncer gástrico, y fluoropirimidinas, agentes que contienen platino, solos o en combinaciones, son los regímenes de quimioterapia más eficaces y de uso común [23]. Metástasis y la resistencia a los medicamentos son los principales problemas en la quimioterapia del cáncer gástrico [24]. estudio anterior había sido informado de que el CXCR4 es un marcador potencial para la quimiosensibilidad docetaxel en el cáncer gástrico [25]. En nuestro estudio, hemos demostrado que la supervivencia global de los pacientes con cáncer gástrico presentó una expresión de alto intratumoral CXCR4 con el estadio TNM III + IV fue significativamente más pobres que aquellos pacientes con baja expresión intratumoral CXCR4 (P & lt; 0,001; Figura 2C, Tabla 2). Estos pacientes con cáncer gástrico en estadio TNM III + IV fueron tratados de forma rutinaria con la quimioterapia después de la operación. Estos datos sugieren que la expresión de CXCR4 intratumoral puede ser un marcador predictivo potencial en la sensibilidad a la quimioterapia del cáncer gástrico. Si bien los mecanismos moleculares que subyacen a la resistencia a las drogas células de cáncer gástrico deben ser analizados en el futuro.

Se ha informado de que la metástasis se asoció con quimioquinas señalización a través de la CXCL12 /CXCR4 eje en muchos tumores, incluyendo el cáncer gástrico [26]. positividad CXCL12 canceroso se determinó que era un factor pronóstico independiente de supervivencia de los pacientes de cáncer gástrico y CXCR4 expresión se asoció con los ganglios linfáticos y metástasis hepáticas del cáncer gástrico [9,11]. Kwak et al. investigado la expresión CXCR4 immumohistochemically en más de trescientos pacientes con cáncer gástrico, concluyeron que no había implicaciones clínicas importantes de la expresión de CXCR4 en el cáncer gástrico, excepto para la histología del tumor, y se encontró que la expresión del receptor de quimiocinas CXCR4 a ser alta en diferenciada y de tipo intestinal cáncer gástrico [27]. Sin embargo, en nuestro estudio, no existe una asociación significativa entre la expresión de CXCR4 y características clínicas de cáncer gástrico a excepción de clasificación de Lauren, y hay más pacientes con cáncer gástrico de tipo difuso presentada CXCR4 expresión intratumoral alta que con los de tipo intestinal. Este hallazgo podría reflejar en contra del criterio diferente IRS y diferentes antecedentes genéticos de los pacientes con cáncer gástrico, así como las funciones moleculares profundas de CXCR4 en la diferenciación de cáncer gástrico permanecen lejos de investigación más plenamente comprendido y mérito. Además, CXCR7 es también un receptor para CXCL12 que se une este quimioquinas con mayor afinidad [28], las implicaciones clínicas y pronósticas de eje CXCL12 /CXCR4 /cxcr7 en pacientes con cáncer gástrico permanecen no se ha dilucidado en el futuro.

señalización CXCR4 se ha implicado en el crecimiento del tumor, intravasación, la migración, y la supervivencia, y el uso óptimo de la inhibición de CXCR4 puede ser una parte del potencial de la terapia multimodal para el tratamiento del cáncer gástrico [29]. El AMD3100 biciclam se conoce como un pequeño inhibidor sintético de los receptores de quimioquinas unión CXCL12-CXCR4 y cxcr7 [30]. AMD3100 podría interrumpir la interacción de las células tumorales con el microambiente de los sitios de metástasis a distancia y mejorar la sensibilidad a la terapia [31]. Y la seguridad de AMD3100 se ha establecido en ensayos clínicos en los que el fármaco se entrega ya sea como una dosis única o como una infusión continua. estudio anterior ha demostrado antagonistas de CXCR4 tal vez útiles para el tratamiento de la carcinomatosis peritoneal de cáncer gástrico en un modelo de ratón [32]. Estos datos sugieren que la orientación de la señal CXCL12 /CXCR4 con AMD3100 puede ser una novela y una estrategia eficaz para el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico avanzado con potencial de metástasis a distancia.

En resumen, nuestros resultados demuestran que el aumento de la expresión de CXCR4 intratumoral predice de forma independiente pobre supervivencia global postoperatoria de los pacientes con cáncer gástrico. La integración de la densidad intratumoral CXCR4 en corriente sistema TNM clínico patológica podría añadir algo de información sobre el pronóstico para los pacientes con cáncer gástrico.

Reconocimientos

Los autores desean agradecer a Haiying Zeng (Universidad de Fudan, Shanghai, China ) para la asistencia técnica experimental.

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