Extracto
Antecedentes
El significado clínico y pronóstico de CD133 en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) sigue siendo controvertido. Para aclarar un determinante precisa de la importancia clínica de CD133, se realizó una revisión sistemática y meta-análisis para evaluar la asociación de CD133 con características de pronóstico y clínico-patológicas de los pacientes con CPNM.
Métodos
La búsquedas electrónicas y manuales se realizaron a través de la base de datos de Pubmed, Medline, web of Science, Scopus, y CNKI chino (de 1 en 1982 a 1 en 2014) para los títulos y resúmenes mediante el uso de las siguientes palabras clave: "CD133", " AC133 "o" Prominin-1 "y" cáncer de pulmón "para identificar los estudios elegibles para nuestro análisis. El meta-análisis se realizó utilizando el Review Manager 5.0 y los resultados incluyó la supervivencia global y diversas características clinicopatológicas.
Resultados
fueron finalmente incluidos Un total de 23 estudios, y nuestros resultados mostraron que CD133 nivel se correlacionó significativamente con la supervivencia global (OR = 2,25, IC del 95%: 01.24 a 04.07,
P
= 0.008) de los pacientes con CPNM, pero no con la supervivencia libre de enfermedad (OR = 1,33, IC del 95% = 0,77 a 2,30,
P
= 0,31). Con respecto a las características clínico-patológicas, el nivel de CD133 se correlacionó positivamente con metástasis en los ganglios linfáticos (OR = 1,99, IC del 95% = 1,06 a 3,74,
P
= 0,03), pero no se correlacionó con la clasificación histológica (OR = 1.00 , 95% CI = 0,81-1,23,
P = 0,99
(ac), OR = 0,87, 95% CI = 0,61-1,24,
P = 0,45
(sc)), o la diferenciación (OR = 0,94, IC del 95%: 0,53 a 1,68, Z = 0,20,
P = 0,84
de efectos aleatorios) de los pacientes con CPNM.
Conclusión
Alto nivel de CD133 tendencias de expresión que se correlacionan con un peor pronóstico y una mayor tasa de metástasis en los ganglios linfáticos en pacientes con CPNM, revelando CD133 como un potencial marcador pronóstico para los pacientes con CPNM patológica
Visto:. Wu H, Qi Xw, Yan Gn, Zhang Qb, Xu C, Bian Xw (2014) Es CD133 Expresión de un biomarcador pronóstico de no pequeñas de pulmón de células? Una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 9 (6): e100168. doi: 10.1371 /journal.pone.0100168
Editor: William B. Coleman, Universidad de Carolina del Norte Facultad de Medicina, Estados Unidos de América
Recibido: 11 de marzo de 2014; Aceptado: 22 de mayo de 2014; Publicado: 18 Junio 2014
Copyright: © 2014 Wu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Los datos están disponibles en el papel y en los archivos complementarios
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas del Programa Nacional de Investigación Básica de China (973 Programa, la subvención No. 2010CB529403), Fundación Nacional para la Ciencia Natural de China, (subvención Nº 81272598). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es la primera causa de muerte en todo el mundo. Debido a su alta incidencia y la tasa de recurrencia, la supervivencia global a los 5 años se ha estimado en cerca de un 10% [1]. Según la teoría de las células madre de cáncer (CSC), los tumores pueden ser reconocidos como resultado de la organogénesis anormal impulsado por una pequeña subpoblación de células de cáncer que son capaces de ser auto-renovación y para producir los linajes heterogéneas de células de cáncer [2] - [4]. El CD133 marcador de superficie celular, también conocida como prominin-1, es ampliamente utilizado como un marcador de células madre cancerosas en diversos tumores, incluyendo leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon y el cáncer de cerebro [5] - [10]. Por otra parte, los valores de pronóstico y clínico-patológicos en los cánceres mencionados anteriormente han sido ampliamente estudiados [11] - [14]
Hasta la fecha, existe controversia acerca de la correlación entre CD133 y el valor pronóstico con respecto a la no. -cáncer de pulmón microcítico (CPNM) [1], [15]. Algunos estudios informaron que la alta expresión de CD133 se correlacionó con el pronóstico desfavorable [1], [11], que casi no se mostró de acuerdo por otros [16], [17]. A continuación, se realizó una revisión sistemática y meta-análisis publicados en la literatura para aclarar si la expresión de CD133 se asoció con las características clínico y el pronóstico de los pacientes con CPNM.
Materiales y Métodos
Literatura Estrategia de búsqueda
Hemos adaptado el Registro Cochrane central de Ensayos Controlados, y se realizó una búsqueda exhaustiva a través de la publicación Pubmed, Medline, web of Science, Scopus, y la base de datos china CNKI mediante el uso de las siguientes cadenas de búsqueda: "CD133" "AC133" o "Prominin-1" y "cáncer de pulmón" del 1 de enero de 1982, con 1 de enero de 2014. se revisaron los títulos y los resúmenes para identificar los informes que examinaron la asociación del nivel de CD133 con los resultados clínicos, como la supervivencia global (SG), supervivencia libre de enfermedad (DFS), y las características clínico-patológicas, como la edad, la histología, la diferenciación y la metástasis de los ganglios linfáticos en pacientes con CPNM (Figura 1).
Criterios de selección
La criterios de inclusión fueron citadas del modo siguiente: (1) los estudios se trata de pacientes con CPNM (con exclusión de los pequeños pacientes con cáncer de pulmón de células); (2) artículos relativos sobre la asociación del nivel de CD133 bien con valores de pronóstico o características clínico-patológicas; (3) se detectó la expresión de CD133 en el tejido de cáncer, en lugar de en el suero o cualquier otro tipo de muestras; (4) el método patológico es el estándar de oro para el diagnóstico de cáncer de pulmón; (5) artículos de proporcionar datos suficientes para permitir la estimación de odds ratio (OR) de OS, DFS y las características clínico-patológicas; (6) artículos con limitaciones en el idioma o el número mínimo de pacientes de cada estudio individual. Se excluyeron opiniones, comentarios, estudios duplicados, y los artículos irrelevantes (Figura 1).
Extracción de datos
Los datos valiosos incluyendo autor, año de publicación, país de estudio, número de pacientes, el método de detección , estadio TNM, la terapia preoperatoria, características clinicopatológicas, el número de pacientes cuyo tejido de cáncer fue positiva para CD133 y los porcentajes correspondientes fueron extraídos de los documentos incluidos y se ilustran en la Tabla 1. las discrepancias se resolvieron mediante discusión entre los tres autores en los casos de evaluaciones contradictorias .
Análisis estadístico
Este estudio se presentará de acuerdo a la declaración PRISMA-(Lista de verificación S1). El análisis estadístico se realizó mediante el programa informático Review Manager 5.0. Los datos se analizaron mediante el programa SPSS versión 13.0 (SPSS Inc, Chicago, EE.UU.).
P Hotel & lt; 0,05 se consideró como significación estadística. Para minimizar la heterogeneidad, los factores, los efectos de la selección, y sesgos determinación de confusión entre los estudios, los datos extraídos de estudios elegibles de acuerdo con los siguientes criterios: (1) los datos de DFS y un SO que se extrajeron de cada estudio elegible se utilizaron por separado en el análisis independiente; (2) si el estudio se aplicó tanto con el análisis univariado y multivariado, se utilizaron los datos de análisis multivariante. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante la prueba de
Q
y
P-valores
(Cochrans
Q
prueba,
P-valor
& gt; 0,05 o
I
2 & gt; 50% indicó la existencia de heterogeneidad entre los estudios). Fijo o se utilizó el modelo aleatorio según el análisis de heterogeneidad. RUP y RR se calcularon mediante un modelo de efectos fijos si
P-valor
& gt;. 0.05, de lo contrario se utilizó un modelo de efectos aleatorios
Resultados
estudios incluidos
Veintitrés estudios que incluyeron 2538 pacientes cumplieron con los criterios de este meta-análisis. Las características principales de cada estudio elegible se extrajeron (Tabla 1). Alrededor de un tercio de los estudios se ocupan de los pacientes en estadio temprano (estadio I) del NSCLC, y el resto de los estudios se centraron en los pacientes con estadio de I a III /IV. Trece estudios informaron que no hubo un tratamiento preoperatorio se realizó en pacientes y un estudio se trata de pacientes N2 /N3 mencionó que se aplica la terapia preoperatoria, mientras que los otros no tenían informes pertinentes en absoluto. Once incluyó estudios indicaron DFS, 14 estudios tenían OS, y 20 estudios informaron datos clínico-patológicos. Entre los 23 estudios, cuatro estudios informaron ni tampoco OS DFS, pero presentan características clinicopatológicas. Además, otros tres artículos informaron SG o la SLE, pero sin los datos clínico-patológicos.
Meta Análisis para el sistema operativo en el CPNM
Los datos de 3 años y 5 años OS extraído de 11 estudios elegibles fueron incluidos en el meta-análisis. Dado que la heterogeneidad fue significativa (
I
2 = 84%,
P
= 0,00001), se utilizó un modelo de efectos aleatorios para calcular el OR de la SG en pacientes con CPNM. El meta-análisis encontró que los pacientes cuyo tejido de cáncer fue positiva para la expresión de CD133 mostraron un SO peor que aquellos con los negativos (OR = 2.25 IC 95%: 1.24-4.07,
P = 0,008
, modelo al azar) , lo que sugiere que CD133 podría ser un factor pronóstico independiente en pacientes con CPNM (Figura 2).
Meta Análisis de DFS en el CPNM
Los datos sobre DFS fueron también extrae de diez estudios. Un modelo de efectos aleatorios (
I
2 = 53%,
P
= 0,02) se utilizó para calcular la OR de DFS en pacientes con CPNM. El meta-análisis mostró que no existía ninguna diferencia entre los pacientes CD133 positivas y los CD133-negativos (OR = 1,33, IC del 95% = 0,77 a 2,30,
P = 0,31
, modelo aleatorio). (Figura 3).
Expresión CD133 y Clinicopathological Parámetros
Diecinueve estudios proporcionaron la información de los diferentes parámetros clínico-patológicos y su correlación con la expresión de CD133 positivas se resumen en la Tabla 2. Doce estudios tenían los datos estadísticos sobre la edad de los pacientes. Sin embargo, ninguno de ellos informó la asociación entre la edad y la expresión de CD133 positivas. Quince estudios demostraron que no hubo correlación entre la expresión de CD133 y género. Además, entre los nueve estudios incluidos, sólo un estudio mostró que el tabaquismo se correlacionó positivamente con la expresión de CD133 en pacientes con CPNM.
Si éstos parámetros antes mencionados, también existieron controversias sobre la correlación entre la histología, la diferenciación , metástasis de los ganglios linfáticos y la expresión de CD133 en estos estudios incluidos. Diecisiete estudios evaluaron la relación entre la expresión de CD133 y tipos histológicos en pacientes con CPNM. El OR combinado fue de 1,00 (IC del 95% = 0,81 a 1,23,
P = 0,99
, efectos fijos) (Figura 4) y 0,87 (IC del 95% = 0,61 a 1,24,
P
= 0,45, de efectos aleatorios) (Figura 5), lo que sugiere que la expresión de CD133 no se asoció con la histología de adenocarcinoma o carcinoma escamoso. Además, no se encontró correlación entre la expresión de CD133 y la diferenciación de NSCLC (OR = 0,94, IC del 95% = 0,53 a 1,68, Z = 0,20,
P = 0,84
, de efectos aleatorios) (Figura 6). En particular, el meta-análisis sugiere que la expresión de CD133 se correlacionó positivamente con metástasis en los ganglios linfáticos (OR = 1,99, IC del 95% = 1,06 a 3,74,
P = 0,03
, de efectos aleatorios) (Figura 7).
Discusión
hasta la fecha, se han encontrado biomarcadores clínicamente aprobados para guiar el tratamiento y predecir los resultados en varios tumores sólidos, y varios estudios han demostrado que CD133 es un marcador de superficie celular específico de células madre cancerosas [1], [2], [18] - [20]. Sin embargo, el valor clínico de CD133 sigue siendo controvertido en varios tumores sólidos, incluyendo cáncer de pulmón [6]. En este estudio de meta-análisis, que reveló que la alta expresión de CD133 se correlacionó positivamente con el mal pronóstico de los pacientes con CPNM.
CD133 es una glicoproteína de superficie celular de cinco transmembrana, y su gen se localiza en el cromosoma 4p15 específicamente , una región que contiene los genes relacionados con la homeostasis de órganos madurar, la tumorigénesis y la progresión del cáncer [19]. Estudios anteriores han determinado que las células cancerosas CD133 positivas poseen células madre cancerosas fenotipo, lo que contribuye a la auto-renovación y capacidades tumorigénicos [21] - [23]. Sin embargo, siguen siendo polémicas con respecto a si existe la correlación de la expresión de CD133, ya sea con mal pronóstico o los parámetros clínico en pacientes con NSCLC [16], [17], [24], [25].
A pesar de que nuestro estudio reveló la correlación positiva entre células madre cancerosas marcador CD133 y la supervivencia de los pacientes, CD133 como un biomarcador tiene sus limitaciones en la predicción de pronóstico y parámetros clínico en pacientes. En primer lugar, la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de enfermedad (DFS) se determinaron a partir RR ajustados en los artículos publicados, y RR a partir de las curvas de supervivencia podría ser menos fiables que los de un análisis directo de la varianza. Idealmente, las mediciones deben ser obtenidos directamente a partir de los datos estadísticos en los trabajos publicados y luego modificar con otros factores pronósticos. En segundo lugar, la condición de los pacientes incluidos en este estudio no se normalizó. Siete estudios incluidos se centraron en los pacientes en la etapa temprana, mientras que otros se referían a la fase I a IV o los pacientes con cáncer avanzado. Doce estudios incluidos en este análisis demostraron que los pacientes no recibieron quimioterapia antes de la cirugía y un estudio dirigido a pacientes N2-N3 informaron que la quimioterapia neoadyuvante se aplicó antes de la cirugía, mientras que otros carecían de detalles. En tercer lugar, los valores de corte de la expresión de CD133 en diferentes papeles fueron variables. Por último, el OR de cada estudio es generalmente pequeño y la conclusión podría ser afectado por uno o dos informes con grandes RUP. Todos estos factores pueden influir en parte de la importancia de la expresión de CD133 en la supervivencia y el análisis clinicopatológico.
En resumen, la presente meta-análisis indica que la expresión de CD133 se asocia con un sistema operativo pobre y una alta tasa de linfa existe metástasis en los ganglios y no hay correlación entre la expresión de CD133 y DFS u otros parámetros clínico comunes, tales como la histología y la diferenciación del tumor. CD133 puede ser un marcador pronóstico potencial y diana terapéutica útil en el cáncer de pulmón, y co-detección de CD133 con otros marcadores CSC incluyendo ALDH1A1 y Oct4 puede ser más valiosa y útil en la aplicación clínica en pacientes con CPNM.
Información de Apoyo
Lista de verificación S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0100168.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Agradecemos al Dr. Xia Zhang, del Instituto de Patología y Centro del suroeste cáncer, hospital del suroeste, Tercera Universidad médica Militar y la clave Laboratorio de Inmunopatología del tumor, Ministerio de Educación de China, para su revisión crítica del manuscrito.