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& ldquo;. Piense en una baraja de cartas , y rdquo; dijo Dan Larremore. Ahora, tome un par de tijeras y cortar las 52 cartas en trozos. Tirarlos en el aire. confeti tarjetas de llover, por lo que las piezas están muy lejos de donde empezaron. Ahora con cinta adhesiva en 52 nuevas cartas, cada una de ellas un mosaico de las tarjetas originales. Después de 48 horas, repetir.
Usted acaba recrea el proceso que
Plasmodium falciparum
utiliza para evitar el sistema inmune.
P. falciparum
es el mundo y rsquo; s parásito de la malaria más peligroso, causando 600.000 muertes cada año y matando a más niños menores de 5 que cualquier otra enfermedad infecciosa en el planeta. Larremore, un matemático aplicado, se introdujo a sus hábitos promiscuos mientras hacía una investigación postdoctoral en lo que hoy es la Universidad de Harvard T. H. . Chan Escuela de Salud Pública
Cada carta representa un gen para una proteína que se adhiere a las paredes de la acogida y rsquo; s vasos sanguíneos, anclar el parásito de modo que no se puede arrastrar en el bazo, en la que sería detectado y destruido. Cada
falciparum
parásito tiene 50 a 60 de ellos
var
genes, como se les llama, y con el tiempo el parásito utiliza primero uno, luego otro, presentando una cara cambiar constantemente a las células inmunes que podría detectar que se aferra en el vaso sanguíneo. La joya de la corona de esta táctica, sin embargo, es que cuando el parásito se divide, lo que lo hace cada dos días, trozos y fragmentos de los genes intercambian posiciones arriba y abajo los cromosomas. En uno de cada 500 parásitos, este proceso va a generar un gen completamente nuevo. Con el número de parásitos por ahí, que se acumula rápidamente. Y ldquo; It & rsquo; s loco. Esto significa que el número total de
secuencias de genes var
en el mundo es millones y millones y mdash; virtualmente infinito, y rdquo; Claessens dijo Antoine, un investigador de la malaria con el Consejo de Investigación Médica, la unidad de Gambia, en Fajara.
Las nuevas pruebas de Larremore y sus colaboradores, sin embargo, revela una paradójica estabilidad en estos genes. En un artículo reciente en el
Nature Communications, España muestran que mientras que
var
genes mismos nunca se repiten, secuencias cortas de ADN en ellos y mdash; piezas de corte hasta la tarjeta y mdash; son compartidos entre las especies que han estado separados durante millones de años. It & rsquo; sa hallazgo que ha hecho que algunos investigadores de la malaria se sienten esperanzador, ya que sugiere que hay límites en la reconstrucción loca de los
var
genes, lo que podría significar que las vacunas pueden ser desarrollados para luchar contra ellos
.
cortar y rebanar y ldquo; queremos saber cosas básicas, y rdquo; dijo Caroline Buckee, un epidemiólogo de la Universidad de Harvard T. H. Escuela Chan, de Salud Pública y un co-autor del nuevo estudio. Y ldquo; ¿Hay ciertos parásitos que causan la enfermedad más que otros? ¿Son evolutivamente relacionados entre sí? Y hellip; Estas preguntas, que en la mayoría de los patógenos que podemos encontrar la manera de responder, no tienen una respuesta [de la malaria], porque don & rsquo; t sabe cómo comparar estos genes entre sí y rdquo;.
La herramienta habitual para una tarea de este tipo es un árbol filogenético. Al rsquo árbol y; s base es la versión más antigua de un gen, y que sus hijas se acumulan pequeñas diferencias & mdash; un único cambio de bases de ADN aquí, un solo cambio de base allí y mdash; se convierten en ramas separadas. Los árboles se construyen por el forro los genes uno al lado del otro y la comprobación de las diferencias en cada base de ADN. Los árboles han sido útiles en el estudio de la divergencia de los genes en virus como la gripe, que cambia a través de sólo un proceso de mutación.
Investigadores
Malaria han utilizado también, pero con resultados mixtos. Un par de
var
genes podría tener un trozo de 30 bases de ADN en común, pero si ese trozo se encuentra al comienzo de un gen y al final de otro & mdash; que pasa todo el tiempo en el proceso de barajado y mdash; un árbol de la llamará una diferencia en lugar de una comunidad. Si el trozo sucede estar en el mismo lugar en ambos genes, un árbol va a decir que los genes divergieron hace poco, pero el trozo podría muy bien haber llegado hace dos días en un gen y hace un año en otro. Todo esto significa que los árboles construidos a partir de
var
genes son, en el mejor de difícil interpretación, y en el peor engañosa, lo que implica relaciones donde no existen. Y ldquo; It & rsquo; s una papilla. Ese y rsquo; s el término técnico, y rdquo; bromeó Martine Zilversmit, un investigador de la malaria en el Museo Americano de Historia Natural en Nueva York Estados Unidos
Si desea comparar estos genes, sin embargo, hay aren y rsquo;. t muchas otras opciones. Y ldquo; Era un caso de Y lsquo; esta es la herramienta que tenemos, y rsquo; y todos tipo de interferencia sus datos en la herramienta, y rdquo; dijo Buckee, el primero que empezó a hablar de un enfoque alternativo con el colaborador Aaron Clauset, ahora profesor de ciencias informáticas en la Universidad de Colorado, Boulder, cuando los dos eran postdoctorados.
En 2012, Larremore, ahora en el Instituto de Santa Fe en Nuevo México, tomó una posición post-doctorado con Buckee y Clauset para tratar de ver si el análisis de la red, un campo que conocía bien, podría ayudar a proporcionar una forma alternativa de realizar un seguimiento de la historia de parásitos de la malaria. El análisis de redes implica enlaces de dibujo entre los nodos que tienen algo en común, generando un diagrama que pueden revelar patrones subyacentes. nodos enlazados podrían ser personas que son amigos en una red social, las enfermedades que afligen a las mismas personas, o genes que comparten trozos de secuencia.
Si comete una red en la que
var genes son
Sólo conectados si comparten trozos de una determinada longitud, los puntos en común saltan a la vista. Buckee, Larremore y Clauset publicaron un artículo en 2013 que muestra que tales redes podrían seleccionar secuencias idénticas compartidas por
P. falciparum
parásitos de diferentes continentes. Ser capaz de ver claramente estas relaciones ayuda a los investigadores en sus esfuerzos para averiguar cómo y por qué surgieron. Un mayor número de trozos comunes en un par de genes podría significar que comparten un ancestro reciente, o podría indicar que las proteínas que producen tienen una forma similar de la interacción con el sistema inmune. Los trozos también podrían ser evidencia de una caché ancestral de piezas de tarjetas cortadas en pedazos que los parásitos modernos todavía llevan alrededor
.
Para investigar si
existen var
genes en otras especies de parásitos y, si lo hacen , si comparten los trozos con
P. falciparum
, los investigadores analizaron muestras de parásitos de la malaria de monos salvajes. Se utiliza parásitos en las heces recogidas en la selva y de la sangre de chimpancés del santuario, el montaje de secuencias de ADN de cinco
Plasmodium
especies que infectan a los gorilas y chimpancés, entre ellos uno que ya se había encontrado que tienen
var
genes
se encontraban en la suerte: La
marcador var
gen que buscaron surgido en al menos tres de las especies. Eso en sí es interesante, porque significa que el
familia var
gen es viejo y mdash; antigua, incluso, de acuerdo con Thomas Lavstsen, biólogo de la Universidad de Copenhague en Dinamarca, que estudia los genes, pero no participó en la investigación.
Cuando el equipo creó sus redes, que vio algo más llamativo. El
var
genes compartidos trozos de sus regiones más variables entre sí, a pesar de los millones de años de evolución y mdash; millones de años de reordenamiento & mdash; que los separaban. El parásito del chimpancé
P. reichenowi
en particular, tenía tantas conexiones a
P. falciparum con descuento que en muchos lugares en los
var
genes, que son indistinguibles. Y ldquo; En otras palabras, & rdquo; Claessens dijo, y ldquo; si te doy un [
var
marcador genético], no puede decirme si se trata de
reichenowi
o
falciparum Hotel & rdquo;.
Esto es importante porque significa que durante millones de años, los
var
genes han estado preservando la variedad genética producida por su tijeretazo-a-thon, en lugar de cortar la ventaja de forma indiscriminada. Allí y rsquo; s una buena razón para que hagan eso, resulta que: Tan pronto como el sistema inmunológico comienza a reconocer un bit de un
var
gen, el parásito saca a relucir las versiones más recientes. Pero después de un tiempo, el viejo bits será bastante raro que el sistema inmunológico ya no reconoce, y si se ha escondido lejos, en lugar de destruir, el parásito puede traer de vuelta otra vez. Básicamente, este descubrimiento demuestra que estos viejos trozos & ldquo; no se les permite hundirse en la oscuridad de la evolución, y rdquo; dijo Zilversmit
Las piezas conservadas son también una señal de que los genes & rsquo.; diversidad tiene límites, Lavstsen sugerido. Si el
var cambios
proteínas en exceso, ya no puede aferrarse a los vasos sanguíneos. El hecho de que estos trozos se han pegado alrededor de todos estos años demuestra que son parte de la selecta gama de opciones estructurales dentro de la cual la proteína todavía funciona. La nueva investigación esboza las fronteras de un espacio evolutivo más allá del cual
var
genes no pueden aventurarse sin perder su función. Y ldquo; Esto tiene implicaciones sobre el miedo que debemos estar sobre diversidad de secuencias y rdquo; ya que los investigadores trabajan en el desarrollo de vacunas, dijo Lavstsen.
Como cualquier investigador vacuna contra la malaria le dirá, encontrar un método para que la locura particular, sería bienvenido. Y ldquo; Ha habido proyectos de vacuna contra la malaria incondicionales sucediendo durante 40 años, 45 años, y rdquo; dijo Zilversmit. Y ldquo; Y y rsquo; s sido muy lento va y rdquo.; Vacunas exponen al sistema inmune a un fragmento de una proteína de patógeno que sigue siendo el mismo desde la infección hasta la infección, por lo que el sistema inmune ataca cuando se encuentra próxima la proteína. Con la mayoría de los virus, y rsquo; s un enfoque razonable. Con la malaria, it & rsquo; s un ser casi imposible. Incluso las secuencias compartidas revelados en el reciente documento no se repiten con frecuencia suficiente como para ser dianas útiles para las vacunas, dijo Lavstsen. Y ldquo; We & rsquo; re tratando de aflojar este tornillo de cabeza Phillips con un destornillador de punta plana. It & rsquo; s simplemente no la herramienta adecuada, y rdquo; dijo Zilversmit.
De alguna manera, muchas personas en países con malaria endémica adquieren inmunidad natural a la enfermedad en la adolescencia. Los investigadores aún saben que sus sistemas inmunes hacen mediante el reconocimiento de los
Var-
proteínas de genes. La dificultad está en encontrar la manera de hacerlo artificialmente.
Lavstsen piensa que la forma general de la proteína, lo que probablemente menos cambiantes que los genes que la producen, puede ser lo que el sistema inmune es reconocer al conferir inmunidad natural. Esto podría ser un objetivo de la vacuna mejor que cualquier secuencia particular, dijo. Para adaptar la analogía mazo de naipes, cebar el sistema inmune para reconocer la forma rectangular de una tarjeta, en lugar de los patrones en su cara, puede tener potencial.
Peter Bull, un investigador de la malaria en la Universidad de Cambridge, añade que una de las cosas que encuentra más destacable de la investigación es la perspectiva que da sobre la historia de la
var
familia de genes en los grandes simios. Y ldquo; Este es un buen ejemplo de cómo esta familia de genes ha estado presente en la población de primates durante mucho, mucho tiempo, y rdquo; él dijo. Y ldquo; Se encaja con la idea de todas estas nuevas especies similares a las humanas que han sido identificados en el registro fósil. Puede que haya habido muchos más primates muy similares a nosotros en un momento determinado. Tal vez todos ellos tenían este tipo de parásito y rdquo;.
La eficiencia creciente toma de conciencia killerThe que
var
genes no estamos limitados a
P. falciparum
ha llevado a los investigadores a reevaluar los genes & rsquo; poderes espantosos. El dogma ha sido durante mucho tiempo que
var
genes son los precursores de la enfermedad grave. Otros parásitos humanos que causan la malaria, como
P. vivax
, no tienen los genes y también subyacen a la enfermedad menos grave. Y ldquo;
Falciparum
era único, y rdquo; dijo Zilversmit. Y ldquo; Esta fue la mitología que construimos alrededor de ella y rdquo;.
Sin embargo, cuando se hizo evidente hace algunos años que un parásito del chimpancé tenía
var
genes, los investigadores comenzaron a preguntarse si ellos tenían el derecho idea. Y la nueva investigación refuerza la idea de que la historia puede ser más complicado que sólo la presencia o ausencia de estos genes. Uno de
falciparum Restaurant & lsquo; peores tendencias s es para adherirse a los pequeños vasos sanguíneos del cerebro con
var
proteínas de genes. Envía los enfermos, la mayoría niños y mujeres embarazadas, en coma desde el que no se despiertan. De la cantidad limitada investigadores saben acerca de la malaria en otros grandes simios, ISN y rsquo; t claro que esto se produce la malaria cerebral en monos infectados con
var
-Gene portadores de parásitos, a pesar de que los genes parecen producir la misma clase de la proteína
& ldquo;. cambia el tipo de pregunta que hay que preguntarse, y rdquo; dijo Zilversmit. Y ldquo; ¿Hay algo acerca de
falciparum Hotel & lsquo; s
var
genes en particular, que les hace mal? Tal vez tiene que ver más con los propios seres humanos y mdash; tal vez tiene que ver con el anfitrión y no con el parásito. En verdad, y rsquo; s probablemente un poco de ambas cosas. Y hellip; [Pero] y rsquo; re va a tener que mirar más de cerca para averiguar y rdquo;.
Larremore y Buckee esperan usar sus conocimientos de las redes de responder a otras preguntas acerca de los genes. ¿Cómo puede la exposición a parásitos de la malaria cuando una persona es joven afectar la respuesta inmune a los
var
genes, por ejemplo? Con la construcción de redes en las que los nodos podrían ser cualquier cosa de los pacientes a
var
genes, puede ser posible que los investigadores observan patrones que revelan. Que el trabajo es aún incipiente y mdash; & ldquo; Todavía estamos trabajando en asegurar nosotros mismos que debemos creer que la señal que nos darían a cabo, y rdquo; Larremore dijo y mdash; pero él está deseando ver a donde los lleva. Y ldquo; Yo creo que esto es otra oportunidad para que las redes deliver & rdquo;.
Reproducido con permiso del
Quanta revista
, una publicación con independencia editorial de la Red
Simons Fundación
, cuya misión es mejorar la comprensión pública de la ciencia, cubriendo la evolución y las tendencias de la investigación en matemáticas y las ciencias físicas y biológicas.