La vía de transducción de señales Wnt lleva el nombre del gen sin alas, el gen homólogo de Drosophila del primer gen Wnt mamíferos que se caracteriza, int-1, fue descubierto por
Roeland Nusse Opiniones y Harol Varmus en 1982. Los primeros ligandos Wnt secretada se ha demostrado que activar las vías de transducción de señales y los cambios de activación en la expresión génica, el comportamiento celular, la adhesión, y la polaridad. En las especies de mamíferos, las proteínas Wnt comprenden una familia de 19 moléculas de señalización altamente conservadas. la señalización de Wnt se ha descrito en al menos tres vías, con la vía canónica mejor entendido, en el que ligandos Wnt se unen a dos familias distintas de receptores de superficie celular, la Frizzled (Fz) de la familia del receptor y la proteína relacionada con el receptor LDL ( PRL) de la familia, y activar genes diana a través de la estabilización de β-catenina en el núcleo.
proteínas Wnt también pueden indicar mediante la activación de calmodulina quinasa II y la proteína quinasa C (conocida como la vía Wnt /Ca2 +), lo que implica un aumento de Ca2 + intracelular, o quinasa Jun N-terminal (JNK) (conocida como la ruta de la polaridad celular planar), que controla los reordenamientos del citoesqueleto y la polaridad celular proteínas Wnt son secretadas glicoproteínas de alrededor de 40 kDa, con un gran número de residuos conservados de cisteína. Son producidas por diferentes tipos de células, y en los seres humanos 19 proteínas Wnt Actualmente se han identificado. Se encontró que palmitoylation cisteína es esencial para la función de las proteínas Wnt, y se informa de que Porcupine (Porc), requerido en las células secretoras de Wnt-, muestra homología con aciltransferasas en el retículo endoplasmático (ER). Tomados en conjunto, parece que Porc puede ser la enzima responsable de cys-señalización Wnt en las células madre y de pulmón teine palmitoylation de las proteínas Wnt. Además, los estudios en Drosophila revelaron que las siete proteínas transmembrana Wntless (WLS) y uniformidad interrumpido (IVE) son esenciales para la secreción de Wnt. En ausencia de WLS /Evi, residiendo principalmente en el aparato de Golgi, Wnts son retenidos dentro de las células productoras de Wnt. Además, proteoglicanos de sulfato de heparán (HSPGs) extracelulares también pueden desempeñar un papel en el transporte o la estabilización de las proteínas Wnt.
? Recepción y la transducción de señales Wnt implican la interacción de las proteínas Wnt con los miembros de dos familias distintas de receptores de superficie celular, la Frizzled (Fz) de la familia de genes y la familia de proteínas relacionadas con el receptor de LDL (LRP). proteínas Fz unen Wnts a través de un dominio rico en cisteína extracelular N- terminal (CRD), y la mayoría de las proteínas Wnt se pueden unir a múltiples receptores Fz y viceversa .. Diez proteínas Fz humanos se han identificado hasta el momento, y su estructura general es similar a la de G receptores acoplados a proteínas de siete transmembrana, lo que sugiere que las proteínas Fz pueden usar proteínas G heterotriméricas para transducir las señales de Wnt. Una molécula transmembrana de paso único de la familia LRP, identificado como LRP5 o 6, también se requiere para la señalización. Al parecer, se requiere que la expresión superficial de ambas familias de receptores para iniciar la señal Wnt, a pesar de la formación de complejos triméricos que involucran moléculas de Wnt con Fz y LRP5 /6 aún no se ha validado. Además, dos receptores tirosina quinasa, descarriló y ROR2, han demostrado que se unen Wnt. Descarrilado une Wnt a través de su dominio extracelular WIF (factor inhibidor de Wnt), y se une ROR2 Wnt a través de un motivo de unión de Wnt CRD. Señalización de eventos aguas abajo de estos receptores Wnt alternativas siguen siendo en gran medida poco clara.
inhibidor de proteínas secretadas pueden secuestrar ligandos Wnt de sus receptores. Entre ellas se encuentran las proteínas secretadas relacionadas con Frizzled (SFRPs) y el Wnt Factor Inhibidor-1 (WIF-1). La familia SFRP humano se compone de cinco miembros, cada uno contiene un dominio CRD. La biología de SFRPs es, sin embargo, complejo y, en algunos casos, pueden actuar como agonistas de Wnt. WIF-1 no tiene ninguna homología de secuencia con SFRPs pero contiene un único dominio WIF conservadas evolutivamente y factor de crecimiento de cinco epidérmico (EGF) repeticiones. Una tercera clase de inhibidor de Wnt extracelular está representada por la familia Dickkopf (DKK), que antagoniza vía de señalización Wnt a través de la inactivación de la superficie receptores LRP5 /6.
Cuando la señalización de Wnt está en el "estado de apagado", citosólica ß-catenina es fosforilada por la serina /treonina quinasas caseína quinasa I (CKI) y GSK3 en cuatro residuos N-terminales. Las proteínas de andamiaje Axin y APC median la interacción entre las quinasas y β-catenina. Estas proteínas forman un complejo degradación β-catenina que permite fosforilados β-catenina a ser reconocido por β-TrCP y posteriormente dirigido para la ubiquitinación y la degradación del proteasoma. En el núcleo, las proteínas de unión al ADN /TCF-forman un complejo con Groucho y actúan como represores de los genes Wnt objetivo cuando la señal Wnt está ausente.
Groucho puede interactuar con la histona deacetilasa, que hace que la refracción de ADN la activación transcripcional. Tras la interacción de la Wnt ligandos con sus receptores, el complejo correceptor Fz /LRP activa la vía de señalización canónica. Fz puede interactuar físicamente con Dishevelled (Dvl), una proteína citosólica que funciona aguas arriba de β-catenina y la quinasa GSK3. A continuación, la axina andamio de proteínas se transloca a la membrana, donde interactúa con cualquiera de la cola intracelular de LRP o con Fz obligado Dvl. Extracción de axina del complejo de destrucción promueve la estabilización de β-catenina. El "encendido" y "apagado" estados de Wnt de señalización de control de estado de fosforilación de la proteína Dvl. No queda claro, sin embargo, si la unión de Wnt regula a Fz una interacción directa Fz-Dvl y cómo funciona Dvl fosforilados durante la transducción de señales Wnt. Con la ayuda de BCL9 estabilizado β-catenina entra en el núcleo y compite con Groucho para la unión a TCF /LEF, recluta Pygopus, y convierte la repres-Wnt TVC señalización en las células madre y complejo de pulmón sor en un complejo activador de la transcripción. Se han identificado un gran número de Wnt de señalización genes diana, incluyendo c-Myc, ciclina D1, MMP-7, y WISP,.
La vía de señalización de Wnt desempeña un papel importante en la celda la diferenciación y la proliferación, y cuando se activa de forma aberrante, que contribuye a la mayor parte de las características que caracterizan a los tumores malignos, incluyendo la evasión de la apoptosis, la invasión de tejidos y la metástasis, la autosuficiencia de las señales de crecimiento, insensibilidad a inhibidores del crecimiento, y la angiogénesis sostenida.
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