Extracto
Antecedentes
Estudios recientes han demostrado que el miR -155 desempeñar un papel positivo en el desarrollo del carcinoma. Este meta-análisis para identificar el papel de miR-155 en la supervivencia de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Metodología
Se identificaron estudios elegibles mediante búsquedas en bases de datos. Los datos pertinentes se extrajeron de cada estudio elegible para evaluar la correlación entre la expresión de miR-155 y la supervivencia en pacientes con carcinoma de pulmón. Se calcularon los cocientes de riesgos (CR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) de los resultados de los pacientes en relación con el miR-155. Se incluyeron un total de 6 estudios de este meta-análisis. Para la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de recurrencia (SLR), la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia específica del cáncer (CSS), los CR combinados e IC 95% no fueron estadísticamente significativas. Además, en los subgrupos de Asia y América, mayores niveles de expresión de miR-155 estaban relacionados con un mal pronóstico para el cáncer de pulmón (HR 1,71% 95
IC
: 1,22 a 2,40,
P = 0,002
, HR 2,35% 95
IC
: 1,42-3,89
P
= 0,001), mientras que hay una relación significativa estuvo presente en un subgrupo Europa (HR 0,75% 95
IC
: 0,27 -2,10,
P = 0,587
).
Conclusiones
Estos resultados sugieren que el miR-155 expresión no está relacionado de manera significativa a los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, excepto en pacientes de Asia y América del
Visto:. Wang F, J Zhou, Zhang y, Wang y, Cheng L, Bai y, et al. (2015) El valor de los microARN-155 como un factor pronóstico de supervivencia en células no pequeñas de cáncer de pulmón: Un meta-análisis. PLoS ONE 10 (8): e0136889. doi: 10.1371 /journal.pone.0136889
Editor: Hiromu Suzuki, Universidad Médica de Sapporo, Japón
Recibido: May 7, 2015; Aceptado: 9 Agosto 2015; Publicado: 31 Agosto 2015
Derechos de Autor © 2015 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por SNCF (Fundación de Ciencias Naturales de China) (81360351), puesta en marcha del Fondo para el Médico de la Universidad médica de Zunyi y el Departamento de Ciencia y Tecnología de la provincia de Guizhou (Grant No. Qian Ke Él SY [2013] 3003). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón sigue siendo un problema importante de salud pública en todo el mundo y sigue siendo una de las causas más comunes de muerte por cáncer en los hombres y en las mujeres. En 2015, se espera que los nuevos casos de cáncer de pulmón que representan el 13% y el 14% de las muertes por cáncer en mujeres y hombres, respectivamente. Las causas más comunes de muerte por cáncer son el cáncer de los pulmones y los bronquios [1]. cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es responsable de más del 85% de los cánceres de pulmón [2]. Aproximadamente el 60% de NSCLC se encuentran en la fase terminal. tratamientos integrales, incluyendo la cirugía, la quimioterapia, la radioterapia, y se han aplicado en el tratamiento del cáncer de pulmón, pero los efectos del tratamiento siguen siendo menos que satisfactorio. La mediana de supervivencia global de los pacientes con NSCLC que son tratados con rangos de quimioterapia de primera línea de siete a doce meses [3]. quimioterapias de segunda y tercera línea se han utilizado para aumentar aún más la tasa de supervivencia. regímenes amplios incluyen todas las terapias actuales se han utilizado para gestionar CPNM; Sin embargo, las tasas de supervivencia de los pacientes permanecen unencouraging [4]. Aunque las duraciones más largas de quimioterapia aumenta la supervivencia libre de progresión (SLP), que han tenido sólo efectos modestos sobre OS [5]. A pesar de la eficacia de los inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR (TKIs), los pacientes con cánceres de EGFR mutante pulmonares eventualmente desarrollan resistencia a EGFR TKIs [6]. Por lo tanto, es urgente para identificar métodos de tratamiento eficaces y dianas terapéuticas eficaces para el NSCLC. Los microARN (MIR) son una clase de evolutivamente conservados, endógena, pequeños RNAs cortos, no codificantes que se dirigen a los ARNm codificantes de proteínas a nivel post-transcripcional y dar lugar a la degradación del ARNm diana o inhibición de la traducción [7]. miRs han sido implicados en el control de muchos procesos celulares y fisiológicos fundamentales [8]. Por otra parte, muchas observaciones indican que los microARNs pueden ser capaces de proporcionar un enfoque innovador para el tratamiento del NSCLC [9-11]. Se ha sugerido que los microARNs pueden ser biomarcadores para el tratamiento del cáncer. Uno de estos microRNAs denomina microRNA155 (miR-155) se ha sugerido que estar estrechamente relacionada con el desarrollo de cáncer colorrectal, cáncer de mama y carcinoma hepatocelular después del trasplante de hígado [12-14]. MIR-155 hizo predecir pobre supervivencia de los pacientes con una variedad de carcinomas, pero con no estadísticamente significativo en el cáncer de pulmón sub-grupo [15]. Debido a la aparición de resistencia a los medicamentos en el tratamiento del cáncer de pulmón en la actualidad, la exploración de una nueva dirección terapéutico es inminente. Muchos estudios han informado sobre el miR-155, lo que podría servir como un biomarcador de pronóstico. Se realizó un análisis combinado de los estudios disponibles en la actualidad relacionados con el miR-155 en pacientes con NSCLC avanzado, y una revisión sistemática y meta-análisis se realizaron para evaluar el valor pronóstico de miR-155. Además, este estudio proporciona la base de un nuevo punto de tratamiento para después dirección de la investigación. Por otra parte, varios artículos incluidos en esta revisión mencionaron que metástasis de ganglios linfáticos están relacionados con el miR-155 expresión.
Materiales y Métodos
Este estudio se realizó siguiendo las directrices de los artículos preferidos para Reporting Sistemático Los comentarios y meta-análisis (PRISMA) declaración (S3 Tabla) (http://www.prismastatement.org/statement.htm). protocolo de revisión se puede acceder en el sitio http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/con número de registro CRD42014013428.
Métodos
Los estudios originales que analizan el valor pronóstico de miR-155 en el cáncer de pulmón fueron identificados por dos participantes (Yu Zhang y Long Cheng) desde el PubMed, EMBASE, web of Science, Cochrane Library, CBM, CNKI y bases de datos Wan fang. Las diferencias con respecto a la inclusión del estudio fueron resueltas por Zhou Jianguo. Los estudios fueron seleccionados mediante el uso de las siguientes palabras clave en varias combinaciones: 'microARN-155', 'miRNA-155', 'IR-155', 'microRNA155', 'miRNA155', 'RNA155', 'carcinoma', 'no pulmón de células pequeñas ',' neoplasias pulmonares ', y' el cáncer no microcítico de pulmón de células '. La literatura publicada entre octubre de 2007 y octubre de 2014 se realizaron búsquedas. Las referencias relativas a los estudios elegibles fueron también la búsqueda de estudios adicionales para incluir.
Criterios de selección y extracción de datos
Se seleccionaron los estudios y se extrajeron los datos de forma independiente por dos autores (Fei Wang y Yi Wang). Una tercera persona (Zhou Jianguo) resolvió las diferencias y contradicciones entre los dos autores
Los criterios de inclusión fueron los siguientes:. (1) los pacientes estudiados habían sido diagnosticados con carcinomas de pulmón (cualquier estadio o histología); (2) se detectó la expresión de miR-155 en el tejido o plasma; y (3) se reportaron asociaciones entre miR-155 niveles de expresión y pronósticos clínicos, por ejemplo, como los cocientes de riesgos instantáneos (CRI), 95%
IC
y
P
valores. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) estudios relacionados con las asociaciones entre el miR-155 expresión y pronóstico que no incluyeron los análisis de supervivencia o carecían de información clave, como cociente de riesgos (CR) y los intervalos de confianza del 95% (
IC
); y (2) una revisión e investigación básica
Los elementos de datos de esta revisión, incluyendo las siguientes:. (1) el nombre del autor, año de publicación, y la nacionalidad de la población estudiada; (2) las características de la población estudiada, incluyendo el tamaño de la muestra, la edad, el sexo, el grado del tumor, sitio de muestreo, tipo de tumor, y el tipo histológico; (3) el miR-155 niveles de expresión y los valores de corte; y (4) horas de de elevada expresión de miR-155 en términos de supervivencia global (SG), supervivencia libre de recurrencia (SLR), la supervivencia específica del cáncer (CSS) y la supervivencia libre de enfermedad (DFS) con intervalos de confianza del 95% (
IC
) y
P
valores. Si los datos no fueron proporcionados visualmente y sólo se proporcionan como las curvas de Kaplan-Meier, los datos se extrajeron de los gráficos de supervivencia gráficas, y las estimaciones de los CR A continuación, se realizaron utilizando un método descrito previamente [16].
evaluación de la calidad
Se evaluó la calidad de todos los estudios incluidos con la escala Newcastle-Ottawa (NOS) por la calidad de los estudios de cohortes [17]. Dos investigadores realizaron de forma independiente las evaluaciones de calidad. El NOS contiene tres categorías (selección, comparabilidad y de resultado) y ocho artículos. En la selección y el resultado categorías, un artículo de investigación de calidad recibió una estrella, y una categoría comparable podría recibir un máximo de dos estrellas. En la parte de selección, los estudios que describen con precisión el elemento (es decir, los que provienen de la misma comunidad que la cohorte expuesta con registros seguras y una demostración de que el resultado de interés no estaba presente al inicio del estudio) recibió una estrella. En cuanto a la comparabilidad, dos artículos (es decir, el estudio controla como el factor más importante, y el estudio de los controles como un factor adicional) podría recibir una estrella si el estudio era elegible. En la parte resultado, varios artículos (es decir, las evaluaciones de resultados, un seguimiento que era lo suficientemente largo para resultados que se produzcan, y el seguimiento adecuado de cohortes) podrían provocar una estrella cada uno si el estudio presentó los detalles correspondientes. Los valores de evaluación de calidad variaron de 0 a 9 estrellas (S1 Tabla). Cada banda en la figura 1 indica el porcentaje de los seis estudios que cumplieron con cada uno de estos criterios de calidad.
Cada banda muestra el porcentaje de los seis estudios con diferente número de estrellas.
métodos estadísticos
los cocientes de riesgo (CR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) extraídos de los artículos elegibles se combinaron los resultados de supervivencia. Los datos se extrajeron de los gráficos de supervivencia gráficas como se describe anteriormente. Una prueba de heterogeneidad de los CR combinados se realizó mediante la estadística de I cuadrado. Bajo, medio y alto nivel de heterogeneidad fueron delineadas por los valores de I cuadrado del 25%, 50% y 75%, respectivamente [18] La heterogeneidad de los CR combinados sí se considerarán aceptables si la I cuadrado fue. & Lt; 50% (Manual Cochrane para las Revisiones Sistemáticas de Intervenciones Versión 5.1.0, disponible de www.cochrane-handbook.org). A efectos fijos se aplica si el
P
valor era & gt; 0,05 y
P Hotel & lt; 0,05, dio como resultado la aplicación de un análisis de la heterogeneidad de los subgrupos. Si los análisis de subgrupos de los múltiples estudios similares todavía reveló heterogeneidad, se utilizó un modelo de efectos aleatorios. El sesgo de publicación se evaluó con un gráfico en embudo y la prueba del indicador del sesgo de Begg y Egger. Todos los cálculos se realizaron con STATA estadístico Software Version 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.) y el software Excel 2013.
Resultados
Proyección de la literatura
Un total de 298 estudios fueron identificados a partir de las bases de datos. Sesenta y dos eran duplicados, y los 236 restantes fueron examinados más. Sobre la base de las lecturas de los títulos de los artículos y resúmenes, y de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión, se seleccionaron 28 estudios para una mayor investigación. De estos 28 candidatos, se excluyeron 5 estudios para la investigación molecular, se excluyeron 10 comentarios, se excluyeron 6 estudios como literatura secundaria, y se excluyó 1 debido a la falta de horas. Por lo tanto, en última instancia, 6 artículos fueron incluidos en el meta-análisis. Un diagrama de flujo del proceso de selección de los estudios se muestra en la figura 2.
Características de los estudios incluidos
Las principales características de los 6 estudios elegibles se resumen en la Tabla S2. Los datos recogidos a partir de los 6 estudios que incluyeron un total de 1557 participantes fueron finalmente incluidos en el meta-análisis. Todos los artículos de investigación estaban a punto de NSCLC. Entre los artículos, dos utilizaron snap-congelado de tejidos [19, 20], dos utilizado embebido en parafina (FFPE) de tejido fijado con formalina [21, 22], que se utiliza en parafina de tejido [23], y un plasma utilizado [24 ]. En cuanto a las fases del tumor, un estudio examinó etapas pIIIa y pIIIb [21], dos estadios I a IIIA examinado [23, 24], tres examinaron las etapas I a III bis, [19, 20, 22]. Además, un estudio [23] utiliza la hibridación in situ (ISH) de detecciones, y el resto utiliza métodos QRT-PCR. En particular, la mediana fue seleccionado como el valor de corte (Tabla S2).
Los resultados del estudio
En los artículos incluidos, se informó de una estrecha relación entre el miR-155 y el pronóstico del cáncer de pulmón. Sin embargo, los CR e IC 95% no se les dio forma explícita en un estudio [21]. Los intervalos de HR y 95% de confianza extraídos de los estudios incluidos se combinaron, y los resultados combinados revelaron que los altos niveles de expresión de miR-155 no pueden estar relacionados con el pronóstico del cáncer de pulmón. Después de la combinación de los datos, se observó un alto nivel de gran heterogeneidad (I cuadrado = 78,3%
p
= 0,000); Por lo tanto, se seleccionó un modelo de efectos aleatorios (Fig 3A). El HR combinado (intervalo de confianza del 95%) fue de 1,30 (0,87, 1,95) (
P = 0,207
).
(A) Forrest parcelas de los estudios incluidos que evaluaron los índices de riesgo de alta la expresión de miR-155 vs baja expresión. HR (IC del 95%) con adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas (Tom Donnem) y en Maryland, Noruega, Japón (Motonobu Saito) a su vez. parcelas (B) Forrest de los datos de supervivencia reportados como la supervivencia específica del cáncer (CSS). parcelas (C) Forrest de los datos de supervivencia reportados como la supervivencia global (SG). parcelas (D) Forrest de los datos de supervivencia reportados como la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia libre de recaída (RFS). (E) Forrest parcelas de los datos de supervivencia de Asia. parcelas (F) Forrest de los datos de supervivencia de las Américas. (G) Forrest parcelas de los datos de supervivencia de Europa.
Índice de Supervivencia
Para los estudios que evaluaron los resultados de CSS (figura 3B), OS (figura 3C) y RFS /DFS (figura 3D) en relación con el miR-155, se aplicó un modelo al azar, porque la heterogeneidad entre los estudios era grande. Los intervalos de confianza del 95% de HR y combinadas no fueron estadísticamente significativas (CSS: HR = 1,37, 95%
IC
: 0,68 a 2,74,
P = 0,381
; OS: HR = 1,51, 95 %
IC
: 0,78-2,93
P = 0,219
; RFS /DFS: HR = 0,34, 95%
IC
: 0,02 a 6,93,
P
= 0,483).
los análisis de subgrupos
análisis de subgrupos se realizó de acuerdo con las ubicaciones de recogida de muestras para explorar las causas de la heterogeneidad entre los estudios. Los subgrupos de Asia y América presentaban menor grado de heterogeneidad (I cuadrado,
P
valores de aproximadamente el 26,1%, 0,245 y 0,0%, 0.956, HR y 95%
IC
1,71 (1,22, 2,40 )
P = 0,002
, 2,35 (1,42, 3,89)
P = 0,001
, respectivamente) e indicó que miR155 sobreexpresión puede conducir a un mal pronóstico (figura 3E y 3F). El subgrupo Europa exhibió una mayor heterogeneidad (I cuadrado = 81,1%
p
= 0,001), y se utilizó un modelo de efectos aleatorios. El intervalo de confianza del 95% HR y fueron 0,75 y 0,27 a 2,10 (
P = 0,587
, la figura 3G), respectivamente.
El sesgo de publicación
Embudo ensayo se ha realizado ( Fig 4). Begg y de las pruebas de Egger se utilizaron como los índices de resultado primarias de publicación. En estas pruebas,
P Hotel & lt; 0,05, indica la presencia de sesgo de publicación. Las pruebas revelaron
P
valores superiores a 0,05 (Begg de
P = 0,835
y de Egger
P = 0,740
) y los gráficos de embudo fueron casi simétrica tanto, indicaron que no había sesgo de publicación significativo.
análisis de sensibilidad
también se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar si las diferencias entre los estudios induce inestabilidad en el meta-análisis o no. Los resultados de un modelo de efectos aleatorios sugieren el meta-análisis fue estable (figura 5).
Se utilizaron las estimaciones de efectos aleatorios meta-análisis (forma exponencial). Los resultados se calcularon mediante la omisión cada estudio a su vez.
Discusión
Varios artículos han informado de que el miR-155 está estrechamente relacionado con los tumores [12, 25-27]. El desarrollo del cáncer puede estar asociada con la expresión de otros ARNs pequeños [28, 29], que también indica que el aumento de expresión de miR-155 conduce a un mal pronóstico en cáncer de pulmón. En el estudio anterior también se había mostrado correlación negativa entre RFS /CSS del NSCLC y miR-155 [27]. Sin embargo, las conclusiones de nuestro estudio pueden ser conservadoras. En este meta-análisis, se analizaron seis artículos para evaluar si el pronóstico de cáncer de pulmón están altamente relacionados con la expresión de miR155. Estudio también demostró la asociación significativa con el pronóstico de NSCLC con alta heterogeneidad [28]. Nuestro estudio incluyó artículos publicados recientemente para consolidar y realizó el análisis de subgrupos para explorar las causas de la heterogeneidad. En cuanto al sistema operativo, RFS /DFS, y CSS, los CR consolidados y los intervalos de confianza del 95% no fueron estadísticamente significativas, lo que indica que los altos niveles de expresión de miR-155 no conducen necesariamente a peor pronóstico en el cáncer de pulmón. Además los análisis de subgrupos basados en la geografía reveló que cuando se combinaron los estudios de Asia y las Américas, los resultados fueron significativos. Este nuevo hallazgo sugiere que la sobreexpresión de miR-155 se asocia a peor pronóstico de cáncer de pulmón en Asia y América. Sin embargo, en Europa, estos resultados no fueron significativos. Por otra parte, varios estudios han sugerido que la metástasis de los ganglios linfáticos se relaciona con la expresión de miR-155 [3, 6, 7] y por lo tanto indica que los altos niveles de expresión de miR-155 pueden promover la metástasis en los ganglios linfáticos.
anormal miR 155 expresión en los tumores se ha asociado con otros ARN aberrantes (por ejemplo, miR-146b, miR-223, y lncRNA) en algunos estudios [30-32]. Puede haber interacciones de otros ARN con miR-155 que causan mal pronóstico en NSCLC y por lo tanto pueden haber inducido a este este resultado. Un estudio anterior examinó la relación entre el cáncer de pulmón de miR-155 y, y no se encontraron los datos de SO ser [33] no significativa. Se incluyeron los estudios publicados recientemente y se realizaron análisis de subgrupos adicionales, según el país. Las distribuciones de las poblaciones relevantes también pueden ser relevantes a esta conclusión. Por otra parte, las cualidades pobres de algunos de los estudios incluidos y el pequeño número de estudios elegibles no pueden ser ignorados, y estos factores pueden haber afectado a los resultados de los estudios. Los sitios de muestreo utilizados en los estudios incluyen se pueden dividir en plasma y el tejido. Las desviaciones estándar de los genes miARN expresión en estos dos sitios de muestreo son diferentes, y esta diferencia puede haber contribuido a esta conclusión. No se realizó un análisis de subgrupos según el sitio de muestreo, ya que sólo un único estudio tuvo que ver con el plasma. La presencia de heterogeneidad entre los artículos elegibles y otros factores, incluyendo en el sesgo de publicación y los diferentes métodos de investigación de cada artículo, también, potencialmente, influyó en los resultados. Las heterogeneidades significativas en el análisis de subgrupos en términos de sistema operativo, RFS /DFS, y CSS pueden haber sido causadas por las diferencias en las características basales, incluyendo el número de pacientes, el sexo, la edad, el estadio del tumor, y el tiempo de seguimiento.
Conclusiones
en resumen, este meta-análisis reveló que el aumento de miR-155 niveles de expresión se asocia en parte con escasa supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón. Sin embargo, se necesitan más estudios para resolver las cuestiones de si el miR-155 puede servir como un biomarcador pronóstico y si puede ser utilizado como un biomarcador de la metástasis de los ganglios linfáticos
Apéndice:. Los términos de búsqueda en PubMed
#1 Búsqueda (Carcinoma no microcítico de pulmón de células [Me Términos SH]) o pulmonares Neoplasias [Me Términos SH]
#2 Buscar (cáncer de pulmón de células no pequeñas [Título /Resumen]) O el cáncer de pulmón [Título /Resumen]
#3 Búsqueda (((Carcinoma no microcítico de pulmón de células [Me Términos SH]) o pulmonares Neoplasias [Me Términos SH])) O ((no pequeñas cáncer de pulmón de células [Título /Resumen]) o cáncer de pulmón [Título /Resumen])
#4 Búsqueda (((((microARN-155 [Título /Resumen]) O microRNA155 [Título /Resumen]) OR miRNA155 [Título /Resumen]) O RNA155 [Título /Resumen]) o ARN-155 [Título /Resumen]) O miRNA-155 [Título /Resumen]
#5#3 y#4
Apoyo a la Información
S1 tabla. Las evaluaciones de las cualidades de los estudios incluidos en base a la escala Newcastle-Ottawa
doi:. 10.1371 /journal.pone.0136889.s001 gratis (DOCX)
S2 tabla. Características de los estudios incluidos
doi: 10.1371. /Journal.pone.0136889.s002 gratis (DOCX)
S3 Tabla. PRISMA 2009 Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0136889.s003 gratis (DOC)