Extracto
Antecedentes
Nuestro objetivo es comparar el coste-utilidad de icotinib y gefitinib para el tratamiento de segunda línea del cáncer no microcítico de pulmón avanzado de células (CPNM) desde la perspectiva del sistema de salud chino.
Métodos
se aplicó la tecnología de modelo para evaluar los datos de los ensayos clínicos aleatorios y los costes médicos directos desde la perspectiva del sistema sanitario chino. Se calcularon los años de cinco años de vida ajustados por calidad (AVAC) y la relación costo-utilidad incrementales (ICURs). De un solo sentido y sensibilidad análisis probabilistas (PSA) se realizaron.
Resultados
Nuestro modelo sugiere que la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 4,2 meses en el grupo icotinib y 3,5 meses en el grupo de gefitinib mientras estaban de 4,6 meses y 3,4 meses, respectivamente, en los ensayos. El 5 años AVAC era 0.279 en el grupo icotinib y 0,269 en el grupo de gefitinib, y los costos médicos de acuerdo eran $ 10,662.82 y $ 13,127.57. El ICUR /AVAC de icotinib frente a gefitinib presenta negativo en este estudio. El parámetro más sensible a la ICUR era la utilidad de la SSP, que van desde $ -1,259,991.25 a $ -182,296.61; en consecuencia el tratamiento icotinib representada de manera coherente una estrategia coste-utilidad dominante.
Conclusiones
La estrategia icotinib, como tratamiento de segunda línea para pacientes con CPNM avanzado en China, es el preferido estrategia en relación con gefitinib debido al costo-utilidad dominante. Además, icotinib muestra un buen efecto y la seguridad curativa, lo que resulta en una fuerte demanda para el mercado chino
Visto:. Zhang C, Zhang H, J Shi, Wang D, X Zhang, Yang J, et al . Coste-utilidad basada en la versión de prueba (2016) Análisis de Icotinib frente a gefitinib como terapia de segunda línea para el avanzado de células no pequeñas Cáncer de pulmón en China. PLoS ONE 11 (3): e0151846. doi: 10.1371 /journal.pone.0151846
Editor: Rafael Rosell, Instituto Catalán de Oncología, ESPAÑA
Recibido: 7 de noviembre de 2015; Aceptado: 4 Marzo de 2016; Publicado: 25 Marzo 2016
Derechos de Autor © 2016 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
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Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Recientemente, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se expresa en el tumor sólido de origen epitelial, se ha demostrado como uno de los conductores oncogénicas más importantes. La sobreexpresión de EGFR se ha informado y implicado en la patogénesis de muchos tumores malignos humanos, incluyendo NSCLC [1]. El tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR (TKIs) ha demostrado beneficio significativo de supervivencia para los pacientes con CPNM avanzado con EGFR (+). NSCLC avanzado con el receptor del factor de crecimiento epidérmico mutado tienen respuestas significativas a EGFR TKIs, lo que parece ser una ventaja significativa de supervivencia [2,3]. Se ha informado de que los pacientes con EGFR (+) es sensible a las ITC del EGFR y EGFR (+) se produce con mayor frecuencia en pacientes asiáticos que los blancos [4,5,6,7].
El anti-cáncer oral fármacos que inhiben EGFR, gefitinib (Iressa) fue el primero EGFR TKIs utilizado para la terapia de tumores sólidos y tenía un rendimiento excepcional en el tratamiento clínico del pasado [8,9]. El icotinib (Commana, Betta Pharmaceuticals Co. Ltd., Hangzhou, China) fue aprobado por la Food and Drug Administration de Estado de China (SFDA) en junio de 2011. Estudios previos habían demostrado que icotinib tenía una buena eficacia y tolerabilidad como monoterapia para el EGFR (+ ) NSCLC [10,11,12,13]. Antes de la llegada de icotinib, sólo el gefitinib y erlotinib estaban disponibles en el mercado chino, mientras tanto la mayoría de los pacientes y las instituciones de seguros médicos no podía permitirse ellos debido a los precios muy codiciosos, así que había una necesidad en China para desarrollar medicamentos de innovación, incluidos icotinib con los derechos de propiedad intelectual independiente. En este estudio, se evaluó el costo-utilidad de icotinib y gefitinib como tratamiento de segunda línea para CPNM avanzado por los métodos del Medicamento.
Materiales y Métodos
Los datos y los antecedentes médicos eran de ensayos clínicos [12] que se implementa en 27 centros en china. Hemos desarrollado el modelo de Markov para reflejar la progresión del NSCLC avanzado.
Estructura de la
Se utilizó un modelo de decisión de Markov para evaluar los resultados clínicos a los 5 años y las inversiones económicas de los dos fármacos dirigidos. 5 años de horizonte de tiempo puede reflejar casi toda la progresión de la enfermedad y los beneficios de supervivencia de tratamiento de segunda línea para los pacientes con CPNM avanzado [12,14].
El modelo de decisión para el NSCLC consistió en tres estados de salud que se excluyen mutuamente : la supervivencia libre de progresión (SLP), progresión de la enfermedad (DP) y la muerte (figura 1). En el punto de partida, todos los pacientes estaban en el estado de la SLP y la duración de cada ciclo fue de 21 días para los dos grupos. Como siguió tiempo, los pacientes transferidos gradualmente desde el PFS → DP, DP → muerte. Una vez que los pacientes entraron en un nuevo estado, no podían volver al estado original. Al final de cada ciclo, los pacientes pueden permanecer en el PFS, o el progreso en DP o la muerte y el estado de la muerte fue el definitivo. Los pacientes enteras entraron en el estado de muerte a medida que pasaba el tiempo el tiempo suficiente.
Hemos construido un modelo de Markov para estimar los costos clínicos directos, y los años de vida ajustados por calidad (AVAC) ganado a partir de los ensayos prácticos [ ,,,0],12]. Los resultados se presentaron como cocientes de coste-utilidad incrementales (ICURs).
Una cohorte hipotética que era clínicamente similar a los pacientes con CPNM avanzado en el ensayo de no inferioridad entró en el modelo [12]. Los pacientes hipotéticos, en 28-75 años, histológicamente o citológicamente confirmado Etapa IIIB o IV NSCLC con la progresión después de al menos un régimen de quimioterapia basada en platino fueron asignados al azar para recibir icotinib (n = 199) o gefitinib (n = 196).
método de medicación es el siguiente:
tratamiento Icotinib, 125 mg /hora, 3 veces por día, hasta que se produzcan progresión de la enfermedad o reacciones adversas inaceptables;
tratamiento gefitinib, 250 mg por día, hasta la progresión de la enfermedad o reacciones adversas inaceptables ocurren.
se asumió que todos los pacientes recibieron tratamiento activo con docetaxel 75 mg /m
2 el día 1 de cada ciclo de 3 semanas para 6 ciclos después de la progresión de la enfermedad [15,16].
Recogida y Análisis de datos clínicos
los datos clínicos se extrajeron del ensayo aleatorio doble ciego de fase 3 no inferioridad [12 ] .Un modelo de Weibull fue ajustado a los datos extraídos de la supervivencia de Kaplan-Meier y las curvas de la SSP del sistema operativo para estimar las probabilidades de transición para cada 21 días. La validez puede determinarse mediante la comparación de la SLP y la SG calculadas a partir del modelo con mediana de la SLP y la SG obtenida de juicio propiamente dicho.
Dos paramétrico de supervivencia de Weibull analiza utilizando STATA paquete de la versión 12.0 (Stata Corp, College Station, Texas, EE.UU.) se ajustó a los datos SLP y la SG de la prueba, entonces tenemos los dos parámetros clave de escala (λ) y la forma (γ). El parámetro de escala (λ) se relaciona con la unidad de medida del tiempo. El parámetro de forma (γ) define la función de riesgo para aumentar o disminuir con el aumento de tiempo; γ & gt; 1 indica un aumento de la tasa de riesgo en el patrón no lineal. La probabilidad de transición de tiempo-dependencia entre la SSP, DP y la muerte se podía obtener mediante la siguiente fórmula:
Debido a que nuestro análisis económico se basa en la tecnología de modelo y revisión de la literatura, este estudio no requería la aprobación ética de la medicina Comité de ética del hospital de Nanjing Jiangning.
los costos médicos
Gastos médicos datos fueron desde la perspectiva del sistema de salud chino. Sólo se consideraron los costes médicos directos, mientras que los costos indirectos de la pérdida de productividad, enfermedad mental, o fueron excluidos de transporte, etc. En este estudio los costos médicos incluyen principalmente: las drogas, el tratamiento de las reacciones adversas a medicamentos (RAM), y un examen de seguimiento, en el estado DP. Los precios de los icotinib y gefitinib fueron $ 449.80 /unidad (125 mg * 21pills) y $ 865.94 /unidad (250mg * 10 pastillas), respectivamente. En cada ciclo de 21 días, se suministraron 63 píldoras de icotinib o 21 píldoras de gefitinib a cada grupo. Por lo tanto, los costos fueron de $ 1,349.40 o $ 1,818.48 en consecuencia (La prescripción se mencionó anteriormente). El alto precio de cada medicamento era un desafío clave para la mayoría de los pacientes con CPNM avanzado. Tanto los fabricantes habían prometido que todos los pacientes calificados pueden obtener medicamentos gratis sin cargo alguno. AstraZeneca anunció el Programa de Asistencia a gefitinib pacientes (GPAP) para proporcionar ayuda a los pacientes elegibles. Los pacientes que serían elegibles para recibir el tratamiento debe cumplir con los requisitos: 1) pacientes habían estado tomando gefitinib continuamente durante 5 meses y enfermedad no había progresado; 2) eran pacientes discapacitados. Beta Pharma ofreció icotinib libre para todos los pacientes con CPNM que habían tomado icotinib continuamente durante 6 meses sin progresión del tumor.
Debido a ICUR se debió principalmente a la diferencia de los resultados clínicos y costos, que era adecuado para excluir cualquier elemento que tenía no hay diferencia entre los dos grupos, tales como visitas al médico, los costos de atención, los costos de las pruebas bioquímicas, la tomografía computarizada (TC), los costes de examen. Los principales costos por ciclo provienen principalmente de la medicación y el tratamiento de ADR prescrito. La aparición de reacciones adversas en la terapia objetivo era inferior a la del tratamiento de quimioterapia. En nuestro ensayo clínico, se hace referencia a la utilidad de los ADR de revisión de la literatura [15,17]. Es bien conocido por los expertos en oncología que el dolor severo y hemoptisis enumerados en los artículos experimentales fueron causadas por el cáncer en sí en lugar de ADR, por lo tanto, el costo de tratar este síntoma no se consideró.
valores de utilidad
en este estudio, los valores de utilidad del estado de salud se obtuvieron de la literatura [18,19] .We supone que los servicios públicos de salud de pacientes en china eran equivalentes a la del Reino Unido. Debido a la menor ADR causados en terapias dirigidas orales, el valor de los servicios públicos de salud fueron más altos que los de la quimioterapia. Los servicios públicos de salud se calcularon sobre la base de trabajos anteriores. El valor de uso de la SSP en la terapia de fármacos dirigidos era 0.673, y la utilidad correspondiente de PS fue 0,473. Si las mismas reacciones adversas se produjeron en ambos grupos, que supone el valor de utilidad reducida sería similar. Las reacciones adversas más comunes en este ensayo fueron catalogados como diarrea, náuseas, erupción cutánea y plantearon aminotransferasa, y el valor de utilidad correspondientes fueron 0,606, 0,605, 0,621 y 0,639.
Cálculo
Los datos de costes , la incidencia de RAM, y los parámetros del modelo de utilidad calculada a partir de diversos estados se resumen en la Tabla 1. se entrada los parámetros del modelo en el software TreeAge y se realizó el análisis de sensibilidad de una vía y el análisis de sensibilidad probabilístico (PSA) al mismo tiempo, .
los datos son de 2014 dólares estadounidenses.
Declaración de Ética
nuestro estudio se utilizó el método del modelo matemático, no una ensayos clínicos reales, y nuestro estudio didn 't violan las restricciones éticas.
resultados
Validación del modelo
analiza la supervivencia del modelo de Markov y el ensayo clínico fueron presentados en la Tabla 2. el ensayo clínico indicó que la mediana SLP y la SG fueron 3,4 y 13,9 meses en el grupo de gefitinib, en comparación con 4,6 y 13,3 meses en el grupo icotinib respectivamente. En el modelo de Markov, los datos correspondientes de grupo gefitinib fueron 3,5 y 14,0 meses y los datos de icotinib fueron 4.2 y 13.6 meses. Las diferencias de la SLP y la SG entre los datos y el modelo del experimento clínico fueron leves, lo que indica la fiabilidad y exactitud de este modelo matemático.
(mes).
parámetros de los modelos de Weibull
Se utilizó el paquete STATA (versión 12) para ajustar los datos de SLP y la SG de la prueba, y luego nos dieron dos parámetros clave de escala (λ) y la forma (γ). Escribimos una fórmula de probabilidad de supervivencia y se calculó la supervivencia de diferentes períodos. parámetros de Weibull son como sigue Tabla 3:
La inversión y de Salud de Resultados Médicos de 5 años
Nos importan los parámetros del modelo en el software TreeAge con la línea de base de 5 años, y se evalúan los resultados clínicos a los 5 años y las inversiones económicas de los dos fármacos dirigidos. El 5 años AVAC era 0.279 en el grupo icotinib y 0,269 en el grupo de gefitinib, y en consecuencia los costos médicos era $ 10,662.82 y $ 13,127.57. El ICUR /AVAC de icotinib frente a gefitinib presenta negativo en este estudio. De acuerdo con las recomendaciones de la OMS [20], fue significativamente económica cuando ICUR /AVAC fue menos de una hora del Producto Interno Bruto (PIB), sin embargo el ICUR /AVAC fue negativo en este estudio. Podríamos decir que icotinib tenía ventaja absoluta en el tratamiento de segunda línea de NSCLC avanzado en comparación con gefitinib.
Análisis de sensibilidad
Se utilizó un solo sentido el análisis de sensibilidad y PSA para evaluar el efecto de los parámetros del modelo sobre los resultados y el grado influencia en los resultados
.
Como se muestra en la figura 2 de un solo sentido el análisis de sensibilidad, se obtuvieron los parámetros sensibles incluyendo utilidad de la SSP, el costo de icotinib por ciclo (≤ 9), el costo de gefitinib por ciclo (≤7), utilidad de DP (0,19-0,56), el riesgo de diarrea en el grupo icotinib (1,4-2,6), y el descuento (0-8%) en un orden descendente. Entre ellos, la utilidad de la SSP fue el parámetro más sensible que afectó el resultado ICER, que van desde $ -1,259,991.25 a $ -182,296.61.
También llevó a cabo para examinar el PSA coste-utilidad curva aceptable bajo diferentes Consentimiento -Para pagar (DAP) (figura 3). En general, la probabilidad de diferentes estrategias de tratamiento que tienen ventaja utilidad de costo no variará con un WTP creciente. La figura 3 se indica la situación de la curva aceptable acerca de los costos y la utilidad del tratamiento de segunda línea de NSCLC avanzado en diferentes WTP. A pesar de un aumento de la DAP, el enfoque icotinib fue consistentemente una estrategia preferida. De acuerdo con las recomendaciones de la OMS, que era significativamente económica cuando la relación /AVAC ICUR era menos de una hora del Producto Interno Bruto (PIB) [20]. Como cuestión de hecho, la relación /QALY ICUR fue negativo en nuestro estudio. No había ninguna duda de que icotinib tenían una ventaja competitiva en el tratamiento de segunda línea para el CPNM avanzado en comparación con gefitinib.
Discusión
En los países desarrollados o en desarrollo, el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en los últimos años. Las estadísticas indican que hubo 219,440 nuevos casos diagnosticados y 159,390 muertes en los EE.UU. en 2009. NSCLC es el más común, representando el formulario de aproximadamente el 80% de los casos de cáncer de pulmón [2]. La quimioterapia ha sido la piedra angular del tratamiento para CPNM durante largos períodos de tiempo. La terapia dirigida es un tratamiento eficaz y puede prevenir con eficacia un mayor deterioro. El desarrollo de la ITC del EGFR para su uso clínico y las mutaciones de EGFR en CPNM recién descubiertos han dado lugar a un considerable número de investigaciones y publicaciones en este campo. Hasta la fecha, el análisis de mutaciones de EGFR mediante secuenciación genómica directa ha sido la más estudiada y el método fiable para predecir la respuesta a la ITC del EGFR. ITC del EGFR podría ser particularmente beneficioso en chino porque las mutaciones de EGFR son más comunes en la población asiática (40-50%) que en las personas blancas (10%) [21,22,23]
fue la primera terapia dirigida
El gefitinib drogas, proporcionando un enfoque de tratamiento para pacientes con NSCLC avanzado en china. Aunque los medicamentos dirigidos es particularmente importante en la lucha contra el cáncer, pero elevado precio hace que gefitinib fuera del alcance de la gran mayoría de los pacientes chinos. Antes de la llegada de icotinib, sólo el gefitinib y erlotinib estaban disponibles en el mercado chino, mientras tanto la mayoría de los pacientes e instituciones de seguro médico no podía permitirse ellos debido a los precios muy codiciosos. Afortunadamente, con el atractivo de la Federación de Caridad de China, muchos fabricantes de medicamentos lanzados dirigidos donaciones gratuitas a los pacientes elegibles. Zhu et al [24] en comparación con la diferencia de la carga económica de los pacientes que participan en el programa GPAP y no participantes, manteniendo la terapia contra el cáncer después del tratamiento de primera línea. Por ejemplo de tratamiento de un año, el costo del medicamento del grupo de gefitinib participar en el programa GPAP era sólo $ 8,980.4. Sin GPAP, el costo sería de $ 13,775.3 con un aumento del 53%. El tratamiento de largo plazo podría hacer una diferencia más dramática en el costo del medicamento, lo que sugiere la importancia crítica de donaciones gratuitas a los pacientes.
Icotinib es una muy pocos fármacos innovadores con sus derechos de propiedad intelectual de China. China tiene una particularmente alta demanda de drogas contra el cáncer de pulmón debido a la alta prevalencia de cáncer de pulmón. Icotinib, un administrado por vía oral EGFR TKI, tiene una actividad antitumoral potente in vitro e in vivo [25]. Por otra parte, icotinib mostró una alta especificidad y selectividad a su EGFR objetivo en un estudio preclínico quinasa de perfiles: solamente EGFR mutantes se inhibieron entre 88 quinasas perfiladas. El beneficio clínico de icotinib se demostró en un estudio de fase 2 en el que 103 pacientes fueron matriculados en diez niveles de dosis. Las respuestas objetivas se observaron en el 29,2% de los pacientes, control de la enfermedad se logró en el 78,1%, se reportaron tres respuestas completas. [11,26,27]
A partir de ahora, esta es la primera evaluación de la función de los costos utilidad de icotinib frente a gefitinib como tratamiento de segunda línea para el CPNM avanzado basado en ensayos clínicos utilizando el modelo de Markov. Aunque no existen diferencias en los resultados de eficacia entre icotinib y gefitinib, icotinib debe administrarse 3 veces al día con un cumplimiento del paciente menor previsible en comparación con una programación diaria de gefitinib. Los pacientes en relación de grupo icotinib propiedad de alta EGFR WT (57%) [12] y esta parte de los pacientes se progresado rápidamente. Se hace icotinib pago grupo durante un tiempo más corto en los seis meses anteriores que la del grupo de gefitinib en los 5 meses anteriores. Esto debería ser una razón que icotinib grupo costó menos.
Hay muchas limitaciones inevitables en nuestro estudio. En primer lugar, no hemos podido recoger un lugar enorme cantidad de datos sobre los costos de tratamiento específico para nuestra investigación. los médicos clínicos y los fabricantes de medicamentos se centraron principalmente en los resultados clínicos del brezo, y que rara vez se presta más atención a los datos de los costos médicos. En segundo lugar, este estudio podría reflejar auténticamente la situación real si se utiliza la utilidad de salud de China autorizada, no los datos de utilidad obtenidos de la investigación Nafees 'lleva a cabo en inglés. En tercer lugar, era prácticamente imposible llevar a cabo los ensayos clínicos a largo plazo. Para lograr los resultados de salud a largo plazo, los investigadores diseñan generalmente métodos modelo para extrapolar los datos de supervivencia. Aunque modelo ofrece una herramienta para analizar y predecir la evolución natural de la enfermedad, mientras que no reflejan con exactitud la totalidad progresión de la enfermedad del paciente en los ensayos clínicos reales. Por último, pero no menos importante, durante el período de tratamiento en la práctica clínica del cáncer, muchas de las terapias adyuvantes incluyendo inmunoterapia, la medicina tradicional china y así sucesivamente podría tener influencias significativas en el coste de la terapia del cáncer. En particular, la medicina tradicional china fue ampliamente aceptada en China, y se aplica habitualmente en la práctica clínica, incluyendo el tratamiento de NSCLC avanzado. Para simplificar nuestra evaluación, se excluyeron aquellas terapias adyuvantes.
Desde la comercialización de icotinib, la situación de que el mercado chino fue monopolizado por los medicamentos importados ha cambiado. Como resultado, los precios de los medicamentos dirigidos disminuyeron. Esto ayuda a satisfacer la creciente demanda de medicamentos dirigidos para el tratamiento del NSCLC avanzado en el mercado chino. Este hecho pone de relieve la importancia que China debe desarrollar de forma independiente las drogas de innovación de su propia para garantizar la cobertura de medicamentos recetados asequibles.
En los países desarrollados o en desarrollo, los recursos médicos son relativamente limitado, pero muy valioso para salvaguardar la salud. responsables de las políticas de salud tienen que asignar los recursos en forma más costo-utilidad, obteniéndose los mejores resultados de salud para los recursos limitados. En primer lugar, lanzamos la evaluación económica de icotinib para la terapia de segunda línea para el CPNM avanzado utilizando un modelo matemático basado en los ensayos clínicos reales. Nuestros resultados proporcionan información que es beneficioso para el uso racional de los medicamentos, la selección de un medicamento en particular en los pacientes, que toman las decisiones de política sanitaria del gobierno
Conclusiones:. Como terapia de segunda línea para los pacientes con CPNM avanzado en china, icotinib muestra una mejor relación coste-utilidad comparar con gefitinib.
Apoyo a la Información
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doi:. 10.1371 /journal.pone.0151846.s001 gratis (postal)