Extracto
Antecedentes
Los datos preclínicos apoyan la investigación adicional de ácido ascórbico en el cáncer de páncreas . Existen datos insuficientes de seguridad actualmente en sujetos humanos, en particular cuando el ácido ascórbico se combina con quimioterapia.
métodos y las conclusiones
Se reclutaron 14 sujetos con cáncer de páncreas en estadio IV metastásico para recibir un ciclo de ocho la semana de ácido ascórbico por vía intravenosa (tres infusiones por semana), utilizando un diseño de aumento de la dosis, junto con el tratamiento estándar de gemcitabina y erlotinib. De los 14 sujetos reclutados matriculados, nueve completaron el estudio (tres en cada nivel de dosis). Había quince no graves eventos adversos y eventos adversos graves ocho, todos probablemente relacionados con la progresión de la enfermedad o el tratamiento con gemcitabina o erlotinib. La aplicación de RECIST 1.0 criterios, siete de los nueve sujetos tenían enfermedad estable, mientras que los otros dos tenían enfermedad progresiva.
Conclusiones
Estos datos iniciales de seguridad no revelan un incremento de la toxicidad con la adición de ácido ascórbico para gemcitabina y erlotinib en pacientes con cáncer de páncreas. Esto, combinado con la respuesta observada con el tratamiento, sugiere la necesidad de un estudio de fase II de mayor duración
Prueba de registro
Clinicaltrials.gov NCT00954525
Visto:. Monti DA , Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, et al. (2012) Fase I Evaluación de ácido ascórbico por vía intravenosa en combinación con gemcitabina y erlotinib en pacientes con cáncer de páncreas metastásico. PLoS ONE 7 (1): e29794. doi: 10.1371 /journal.pone.0029794
Editor: José Luis Pérez-Gracia, Clínica Universidad de Navarra, España |
Recibido: 27 de septiembre de 2011; Aceptado: 3 de diciembre de 2011; Publicado: 17 Enero, 2012
Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la advocación de dominio público Creative Commons CC0
Financiación:. Esta investigación fue apoyada por una donación de la Fundación Marcus. M. L. fue apoyado por el Programa de Investigación Intramural, NIDDK, NIH (Zia DK053212-05). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
supervivencia del cáncer de páncreas sigue siendo entre el más corto de todos los cánceres, y se necesitan con urgencia nuevas terapias. La mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas ya tienen enfermedad metastásica en presentación clínica [1], y muchos pacientes progresan rápidamente, incluso con el tratamiento estándar de gemcitabina sola o gemcitabina más erlotinib [2], [3], [4].
el ácido ascórbico (ascorbato, vitamina C) en el tratamiento del cáncer ha tenido una historia laberíntica [5]. Hace varias décadas, los datos clínicos observacionales y anecdóticos obtenidos por Cameron y Pauling sugirió un aumento inesperado en la supervivencia en algunos pacientes que recibieron 10 gramos de ácido ascórbico al día en comparación con los controles retrospectivos [6], [7]. Sin embargo, dos estudios doble ciego controlados por placebo no mostraron la eficacia de la misma dosis de ácido ascórbico [8], [9], y, por tanto, ascorbato fue despedido de la consideración terapéutica en 1985 [10]. Una revisión más reciente y el análisis de los pacientes que recibieron dosis orales de ácido ascórbico demostraron ningún beneficio en pacientes con cáncer [11].
Desde entonces, un renovado interés en el ácido ascórbico y el tratamiento del cáncer surgió por casualidad de los estudios de farmacocinética clínica de ácido ascórbico en adultos sanos [12], [13]. En esos estudios, para determinar la verdadera biodisponibilidad, los sujetos recibieron tanto ascorbato oral e intravenosa. Cuando el ácido ascórbico se administra por vía intravenosa en dosis superiores a 0,5 gramos, se encontró que el estricto control habitual de las concentraciones de ácido ascórbico con dosis orales fue puenteado. Sólo la administración intravenosa dio lugar a concentraciones muy altas de ácido ascórbico hasta que la excreción renal restaura la homeostasis. Con estos datos farmacocinéticos como telón de fondo, los investigadores revisaron los trabajos anteriores sobre el cáncer y encontraron que en los estudios realizados por Cameron y Pauling, los pacientes recibieron tanto por vía intravenosa, así como ascorbato oral, mientras que los pacientes de los estudios posteriores sólo recibieron dosis orales.
detallados estudios de farmacocinética en humanos y animales han confirmado que el ascorbato intravenosa en dosis farmacológicas puede producir concentraciones plasmáticas máximas que son varios cientos de veces mayores que las posibles a partir de dosis orales máximas [12], [13]. En experimentos celulares y animales, tales concentraciones farmacológicas de ascorbato matan un número de tipos de células de cáncer, pero no las células normales, y disminuyen el crecimiento del tumor en ratones [14], [15]. En los seres humanos, las concentraciones de ascorbato de plasma producidos por la ingesta de vitamina C alimentos ricos (frutas y verduras) son generalmente & lt; 0,1 mM, y por el aumento de la ingesta de suplementos son & lt; 0,15 mM [13], [16], [17]. En los roedores, las concentraciones plasmáticas de ascorbato de línea de base son de aproximadamente 0,05 mm. Cuando las dosis de ascorbato farmacológicos parenterales se administran a animales o seres humanos, las concentraciones plasmáticas máximas son tan altas como 30 mM [15], [18]. A través de esta amplia gama de concentraciones, ascorbato en el plasma se difunde fácilmente en el líquido extracelular [15], [19]. A concentraciones de ascorbato líquido extracelular por encima de 3 a 4 mM, las concentraciones de peróxido de hidrógeno por encima de 5 micras son detectables en este líquido, pero no en sangre [14], [15], [19]. Tales concentraciones de peróxido de hidrógeno no son contrarias ocurren con concentraciones de ascorbato fisiológicas. El peróxido de hidrógeno además de ascorbato en los resultados de fluido extracelular en formación de especies reactivas de oxígeno, que son selectivamente tóxicos para las células cancerosas, pero no los tejidos normales [14], [15]. Por lo tanto, ascorbato farmacológico es un profármaco para la producción de concentraciones sostenidas de peróxido de hidrógeno en el líquido extracelular, pero no en la sangre [14], [15], [19].
No están limitados datos en humanos sobre el uso de ascorbato farmacológico, a pesar del uso de ancho sorprendentemente actual por los practicantes de la medicina complementaria y alternativa [5]. Un estudio de seguridad clínica de ascorbato farmacológico en pacientes con una variedad de cánceres avanzados no reveló efectos adversos [18].
El cáncer de páncreas es sensible a ascorbato farmacológica tanto in vitro como en modelos animales [15]. Nuevas pruebas en ambos sistemas modelo indica que el ascorbato tiene efectos sinérgicos con gemcitabina [20]. Cuando ascorbato farmacológico se combinó con gemcitabina, se observó sinergia en los ocho líneas celulares ensayadas in vitro. En modelos de ratón, combinaciones ascorbate- gemcitabina fueron más eficaces en la inhibición del crecimiento tumoral en comparación con gemcitabina sola y también producen efectos de ahorro de dosis gemictabine
.
Teniendo en cuenta lo que se conoce acerca de la relativa seguridad de ascorbato farmacológico y su potencial para la eficacia , unida a la necesidad urgente de nuevos tratamientos, se realizó un ensayo de fase I de ascorbato intravenosa añadido a la gemcitabina y erlotinib en pacientes con estadio IV metastásico de adenocarcinoma ductal pancreático con el principal objetivo específico de la seguridad la evaluación y el objetivo secundario de la evaluación de la respuesta al tratamiento . Se investigaron los efectos adversos, las concentraciones de ácido ascórbico en plasma pico medido después de infusiones, y previa de imágenes realizado y post-tratamiento.
Métodos
Declaraciones de Ética
Esta investigación fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad Thomas Jefferson. consentimiento informado por escrito, aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad Thomas Jefferson, se recibió de todos los pacientes que participaron en el estudio. Clinical Investigation se llevó a cabo de acuerdo con los principios expresados en la Declaración de Helsinki.
Diseño del estudio
Este fue un estudio de fase I de pacientes con diagnóstico histológico o citológico confirmado fase metastásica IV adenocarcinoma ductal pancreático, llevaron a cabo en la Universidad Thomas Jefferson y el hospital entre julio de 2009 y julio de 2011. el estudio fue un estudio abierto, el juicio-escalada de dosis que se utilizó un diseño de 3 + 3 + 3 (véase la figura 1 para el diagrama CONSORT [21]). El protocolo para el estudio y el apoyo lista de comprobación CONSORT están disponibles como información de apoyo; véase el Protocolo S1 y S1 Lista de verificación. Los pacientes fueron remitidos por los oncólogos del estudio que tenían conocimiento de los criterios de inclusión /exclusión. Todos los pacientes que se hace referencia se incluyen en los datos presentados. Sin embargo, es posible que algunos pacientes que cumplían los criterios del estudio se refiere a un nuevo proceso de la competencia. El reclutamiento se produjo de julio de 2009 a julio de 2011. El primer grupo recibió 50 gramos de ascorbato intravenosa por infusión, la segunda cohorte recibió 75 g /infusión, y la tercera cohorte recibió 100 g /infusión. Un ciclo consistió en tres infusiones por semana realizó en días separados, durante 8 semanas (un máximo de veinticuatro infusiones totales por nivel de dosis). Cien gramos por infusión fue la dosis límite máximo indicativo de este estudio, ya que esta dosis se calculó para producir un nivel en sangre lo suficientemente alta como para alcanzar el mecanismo de acción propuesto de elaboración de peróxido de hidrógeno [22]. Cincuenta gramos fue elegida como la dosis inicial basada en los datos de seguridad disponibles [5], [20]. los niveles en sangre de ascorbato se extrajeron inmediatamente después de que se alcanzó la primera dosis objetivo y de nuevo a la dosis final del ciclo para los pacientes en los niveles de dosificación de 75 g y 100 g.
Los siguientes criterios de inclusión y exclusión fueron utilizados para el reclutamiento de sujetos en el estudio. Los pacientes habían recién diagnosticado, de páncreas en estadio IV adenocarcinoma ductal, no eran elegibles para la resección quirúrgica, y aún no habían sido tratados. El diagnóstico se estableció por histología o citología. Los pacientes tenían un estado del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Rendimiento de 0-2. Requisitos de laboratorio fueron un recuento absoluto de neutrófilos ≥1,500 /mm3, hemoglobina & gt; 8 g /dl, plaquetas ≥100,000 /mm3, bilirrubina total ≤1.5 mg /dl, creatinina ≤2.0 mg /dl, transaminasas ≤2.5 × límite superior, úrico de la orina ácido & lt; 1,000 mg /d, pH de la orina & lt; 6, y oxalato orina & lt; 60 mg /día. Los pacientes fueron excluidos si habían documentado la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa deficiencia (G6PD) o antecedentes de cálculos renales de oxalato, ya se conocen los altos niveles de ácido ascórbico para causar hemólisis en individuos con deficiencia de G6PD y los cálculos renales en los pacientes con una pre-existente riesgo de cálculos de oxalato. Los pacientes fueron excluidos si estaban recibiendo quimioterapia o la radioterapia o matriculados en otros ensayos en la actualidad o en el estudio de 1 mes precedente. Los pacientes con co-mórbida condiciones que podrían afectar la supervivencia como la insuficiencia cardíaca congestiva en fase terminal, angina inestable, infarto de miocardio en los 6 semanas de estudio, o hepatitis activa crónica o cirrosis también fueron excluidos.
Todos los sujetos que cumplían los criterios de elegibilidad se inscribieron para recibir gemcitabina, erlotinib, y ascorbato intravenosa como tratamiento de primera línea. La gemcitabina se administra por vía intravenosa a una dosis de 1000 mg /m
2 más de 30 minutos, en el día 1, una vez a la semana durante 7 semanas, seguido de una 1 semana de descanso. Erlotinib se administra por vía oral en una sola dosis diaria de 100 mg por día durante ocho semanas.
Se obtuvieron
datos con respecto a los valores de laboratorio y los eventos adversos durante todo el período de tratamiento. las concentraciones de ácido ascórbico en el suero se midieron por HPLC con detección electroquímica culombimétrica [13]. Seguimiento y eventos adversos fueron evaluados por el Instituto Nacional de estándar del Cáncer (NCI) criterios clínicos 3.0 [23]. Al principio y al final del ciclo de tratamiento de ascorbato, los sujetos fueron evaluados por rayos X de tomografía computarizada (TC) del tórax, el abdomen y la pelvis, para una posible respuesta al tratamiento en base a criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.0) criterios [24]. El radiólogo experto que evaluó las imágenes de TC fue cegado al tratamiento del paciente.
Ácido ascórbico Preparación
ascórbico inyección de ácido USP fue suministrada por Bioniche Pharma (Rosemont IL) como solución estéril de ácido ascórbico en agua durante uso parenteral. El producto se suministra en ampollas de vidrio de un solo uso estéril de 50 ml. Cada ml contiene ácido ascórbico 500 mg (2,84 mmol), edetato disódico 0,025%, y agua para inyección con pH (intervalo de 5,5 a 7,0) ajustado con bicarbonato de sodio, por lo tanto, proporcionar ~2.84 sodio mmol y una osmolalidad de 2,84 + 2,84 = 5,7 mOsm /mL
resultados
cohorte de pacientes
para cumplir con la meta de 9 pacientes que completaron el ensayo, 14 pacientes fueron reclutados a partir de julio de 2009 a julio de 2011: 4 machos. y 10 mujeres, edad media de 64,4 ± 10,0 (rango 47-81) (Tabla 1). Todos los pacientes tenían etapa IV adenocarcinoma ductal pancreático. Nueve pacientes (tres en cada nivel de dosis) recibieron el ciclo completo de ácido ascórbico y gemcitabina y erlotinib, con plena ciclo definido como tratamientos con ácido al menos 24 ± 6 ascórbico durante 8 ± 1 semanas. Estos nueve sujetos fueron evaluados por la TC pre y post terapia. Cinco de los catorce pacientes inscritos no completaron el estudio y por lo tanto no fueron evaluables por la TC. De éstos, dos sujetos (003 y 007) decidieron no continuar porque era demasiado difícil de conseguir en los tratamientos y tres sujetos murieron a causa de la rápida progresión de la enfermedad: 009 sujetos después de las 5 semanas de tratamiento; 011 sujetos después de 3 semanas de tratamiento, y con sujeción 013 después de 1 semana de tratamiento.
Seguridad y Eventos Adversos
Cuando los pacientes recibieron ácido ascórbico por vía intravenosa, con frecuencia informaron mareo leve o náuseas lo que se esperaba de la carga osmótica y se resuelven sin dejar de comer y beber. En general, para la cohorte total de 14 pacientes, hubo 23 eventos adversos totales, siendo 8 eventos adversos graves. Los eventos adversos se muestran en la Tabla 2. Todos estos eventos adversos fueron más probablemente atribuible a la progresión de la enfermedad o el tratamiento concomitante con gemcitabina y /o erlotinib. En cuanto a los eventos adversos graves: un sujeto masculino fue hospitalizado con baja hemoglobina debido a una hemorragia interna y luego se colocó posteriormente en cuidados paliativos. Se han encontrado dos sujetos que tienen una embolia pulmonar muy probablemente relacionado con el cáncer de páncreas subyacente que tiene una tasa de notificación de la embolia pulmonar entre el 20-50% [25]. Tres sujetos murieron a causa de la progresión del cáncer subyacente, según lo determinado clínicamente y con confirmación por la seguridad de los datos y la junta de vigilancia. Un paciente fue hospitalizado dos veces, una para los síntomas de anemia y una vez para una infección del tracto urinario, que tanto resueltos. Un sujeto masculino fue hospitalizado con dolor abdominal e íleo que en retrospectiva estaban presentes al inicio del estudio, y recibió nutrición parenteral total y la alimentación con sonda nasogástrica, pero finalmente fue puesto en cuidados paliativos antes de morir de cáncer subyacente. Ninguno de estos sujetos recibieron el tratamiento completo con ácido ascórbico por vía intravenosa. Ninguno de estos eventos adversos parece estar relacionada específicamente con el tratamiento con ácido ascórbico ya que cada uno de estos eventos se observa con frecuencia en la progresión normal de los pacientes con cáncer de páncreas y /o gemcitabina y erlotinib.
Farmacología
ascórbico concentraciones de ácido se midieron inmediatamente después del fin de la infusión en los seis pacientes que recibieron los dos niveles de dosis superiores de ya sea 75 g o 100 g por infusión (ver Figura 2). se alcanzaron concentraciones milimolar como se esperaba, sobre todo entre aquellos que utilizaron 100 g por infusión. Para estos pacientes el nivel de ascorbato en plasma fue de entre 25,3 y 31,9 milimoles /l. No tenían ningún aumento de los eventos adversos en comparación con los otros niveles de dosificación o para lo que se esperaría de gemcitabina y erlotinib solo o de la progresión de la enfermedad.
La línea verde representa la concentración plasmática máxima esperada con dosis máximas toleradas orales de ácido ascórbico [13].
respuesta al tratamiento
para evaluar la respuesta al tratamiento por imágenes, los nueve pacientes que completaron el protocolo fue sometido a TC-pre y post tratamiento o PET exploraciones ct. Se evaluaron Scans, por un radiólogo experto ciego a las condiciones clínicas de los pacientes, para el cambio en el tamaño del tumor primario (Figura 3), así como por RECIST 1.0 criterios (Tabla 3). Como se muestra en la Figura 3, ocho de los nueve pacientes tuvieron una reducción en el tamaño del tumor primario (con un paciente que no tiene cambio en el tamaño). Por RECIST 1.0 criterios, 7 pacientes tenían enfermedad estable y 2 pacientes tenían enfermedad progresiva (no respondedores). Además, 3 pacientes no tuvieron resultados enviar imágenes porque murieron antes del final del período de tratamiento. Con estos pacientes incluidos, el total de enfermedad progresiva (no respondedores) se encuentra a 5 pacientes. No hubo características distintivas con respecto a los pacientes que murieron durante el estudio en comparación con aquellos que completaron el estudio. Por último, a pesar de nuestros análisis se centraron en el período de tratamiento de ocho por semana, se obtuvieron datos adicionales para las evaluaciones preliminares de supervivencia. La progresión media de supervivencia libre estimado medida desde el primer día de tratamiento hasta que la evidencia de progresión fue de 89 días (DE 77 días) y la supervivencia global fue de 182 días (DE 155 días).
discusión
Los objetivos de este estudio de fase I eran para proporcionar una evaluación inicial de seguridad de ácido ascórbico añadido a gemcitabina y erlotinib en pacientes con estadio IV cáncer de páncreas, para medir si se podrían lograr concentraciones de ácido ascórbico predicho, y para evaluar preliminarmente cualquier respuesta al tratamiento. En los nueve pacientes que completaron el estudio, se alcanzaron concentraciones de ácido ascórbico de forma segura y con los eventos adversos asociados mínimos que podrían atribuirse al ácido ascórbico. En general, los datos de seguridad no revelan efectos adversos distintos de lo que podría esperarse para la progresión del cáncer y /o tratamiento de páncreas con gemcitabina y erlotinib. Muerte de tres pacientes que murieron antes de completar el estudio fueron atribuibles a subyacente y el rápido avance de la enfermedad, tal como se afirma en la Seguridad de Datos y Vigilancia.
Las concentraciones de ácido ascórbico máximas se alcanzaron tan alto como 30 milimoles /l en el más alto grupo de dosis. Estas concentraciones son similares a las concentraciones notificadas en pacientes que recibieron ácido ascórbico por vía intravenosa sin quimioterapia concomitante [20]. Para un marco de referencia, las concentraciones de ácido ascórbico en plasma habituales en las personas son 0,010 a 0,080 milimoles /L y dependen de la ingesta alimentaria y suplemento. Incluso con la suplementación oral masiva de muchos gramos al día, por cada pocas horas, las concentraciones de ácido ascórbico en plasma en las personas no excedan de 0,25 milimoles /L [13]. Los datos de este ensayo indican que las concentraciones de ácido ascórbico eran farmacológicos alcanzable en pacientes que recibieron el ácido ascórbico por vía intravenosa en combinación con gemcitabina y erlotinib
.
imágenes de TC al principio y al final de las 8 semanas de tratamiento reveló que el tamaño del tumor primario (lesión diana) se redujo en 8 de 9 sujetos; se mantuvo estable en el único tema que no tuvieron una disminución; y, específicamente, una disminución en los tres sujetos que recibieron la dosis más alta de ácido ascórbico (véase la Tabla 3 y la Figura 3). Clínicamente, estos resultados no son típicos con el tratamiento utilizando gemcitabina sola o con gemcitabina y erlotinib [26], [27], [28], [29], [30], [31].
El comportamiento de Las lesiones no diana también fue concordante. En el grupo de dosis más alta de ascorbato, las lesiones no diana eran mejorado o estable, y 7 de los 9 pacientes que tenían antes y después de las evaluaciones de escaneo CT tenido tratamiento de afecciones no diana estables o mejorados. Sin embargo, ya que 3 pacientes adicionales murieron a causa de la rápida progresión de la enfermedad el resultado global sugeriría que 7 de 12 pacientes tenían enfermedad estable. Los datos son consistentes con la sinergia observada entre gemcitabina y ascorbato farmacológico en experimentos celulares y animales [20].
Se observa que RECIST 1.0 criterios para la estabilización de la enfermedad incluyen un 19% de
aumentar
en lesiones diana [24]. Otros estudios de eficacia de gemcitabina en el cáncer de páncreas que categorizan enfermedad estable como no proporcionan detalles relativos a los aumentos de la lesión objetivo en 20%, lo que significa que los sujetos con tamaño de la lesión objetivo aumenta hasta 19% todavía se consideran enfermedad estable. Por lo tanto, la importancia de nuestro hallazgo de tamaño de destino
disminuir
en 8 de los 9 sujetos puede ser subestimada. RECIST 1.0 criterios de respuesta parcial requiere que haya al menos una disminución del 30% en las lesiones diana sin aumento definitivo de las lesiones no diana. Además, muchos estudios sobre la eficacia de las terapias basadas gemcitabina para pacientes con cáncer de páncreas incluyen tanto metastásico y localmente avanzado pacientes [26]. Nuestro estudio incluyó sólo a pacientes metastásicos.
Había otros problemas potenciales con la captura adecuadamente la señal de eficacia del ácido ascórbico y gemcitabina y erlotinib en este diseño del ensayo. El ácido ascórbico puede actuar de manera diferente a la quimioterapia citotóxica clásica. En particular, a diferencia de muchas terapias contra el cáncer, ascorbato no parecen tener toxicidad sobre las células normales que se dividen rápidamente, tales como los de las células del intestino delgado, células del folículo piloso, y la médula ósea. Debido a la ausencia de toxicidad tisular aparente, podría esperarse efectos del tratamiento con ácido ascórbico en tumores humanos a ser más gradual, y como corolario requieren un tratamiento más prolongado. Esta posibilidad es consistente con las observaciones de los informes de casos de pacientes que recibieron ácido ascórbico por vía intravenosa como tratamiento para varios tipos de cáncer [20], [32], [33].
Ante la posibilidad de que el tratamiento con ácido ascórbico es más largo Hay que ver mejoría de la enfermedad por RECIST 1.0 criterios, y los resultados un tanto alentadores en los nueve sujetos de este ensayo, el estudio de un largo periodo de tratamiento con la dosis de 100 gramos parece estar garantizado. A pesar de nuestra determinación de la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global fueron comparables a los valores reportados previamente para el tratamiento con gemcitabina /erlotinib solo [34], los datos están limitados por la corta duración del tratamiento con ascorbato. Nuestro objetivo principal fue evaluar la seguridad del tratamiento combinado y proporcionar una evaluación preliminar del efecto del tratamiento. Debido a que el ácido ascórbico parece ser seguro con gemcitabina concomitante y erlotinib, un siguiente paso razonable sería un estudio de fase II con pacientes asignados al azar al ácido ascórbico y gemcitabina /erlotinib frente a gemcitabina /erlotinib solo por un tratamiento de larga duración y para evaluar de forma gratuita progresión y la supervivencia global.
Apoyo a la Información
Protocolo S1.
Protocolo de prueba gratis doi:. 10.1371 /journal.pone.0029794.s001 gratis (PDF)
Lista de verificación S1. Lista de comprobación CONSORT
doi:.. 10.1371 /journal.pone.0029794.s002 gratis (DOC)
Reconocimientos
Reconocemos Michael Mathews para obtener ayuda con la coordinación de investigación