Extracto
A pesar de numerosos virus del papiloma humano (VPH) los estudios de frecuencia en las mujeres con cáncer cervical (CC), se sabe poco de las tendencias de frecuencia de VPH de acuerdo con la edad del paciente. En este trabajo, se compara la edad media y la distribución de frecuencias por edad de los pacientes CC positivos para VPH diferentes. Este estudio incluyó a 462 pacientes CC. Los VPH se detectaron mediante PCR y escriben utilizando secuenciación de ADN. Un total de 456 pacientes (98,7%) fueron positivos para VPH: 418 (90,5%) tenían individual y 38 (8,2%) tenían infecciones por VPH dobles. HPV16 (46,5%), HPV18 (10,4%), HPV45 (6,7%), y HPV31 (4,1%) fueron los tipos virales más frecuentes en los pacientes infectados individuales. La edad media de los pacientes infectados individuales con HPV16 (49,2 ± 13,3), HPV18 (47,9 ± 12,2), HPV45 (47,9 ± 11,7), o HPV39 (42,6 ± 8,9) fueron significativamente más bajos que el promedio de edad de los pacientes individualmente (53,9 ± 12,7;
p Hotel & lt; 0,001, t-test) o doble (55,4 ± 12,7;
p Hotel & lt; 0,05, prueba t) infectados con los virus del papiloma humano restantes. Se identificaron tres tendencias diferentes: uno para HPV16, otro para HPVs18 /45/39, y un tercero para el resto de los VPH. La tendencia frecuencia de HPV16 muestra dos picos. La primera (63,2%) se encontró en las mujeres más jóvenes (≤35 años), seguido por una tendencia decreciente hasta la edad de 55-60 años (31,1%). El segundo pico surgió en 61-65 años (52,5%), seguido por una tendencia a la disminución. La tendencia para HPVs18 /45/39 se redujo desde los más jóvenes (19,3%) a la más antigua (& gt; 70 años; 12,8%) mujeres. Por el contrario, la tendencia de los virus del papiloma humano restantes aumentó desde los más jóvenes (15.8%) de los (46,2%) mujeres más ancianas. A diferencia de otros factores de estilo de vida, el comportamiento sexual de bajo riesgo se asoció con la aparición tardía de CC independiente de bajos tipos oncogénicos de VPH (P & lt; 0,05, Wald estadístico chi-cuadrado). Los datos indican que la mayoría de los CC en mujeres jóvenes dependen de la presencia de VPH de alto oncogénico. Por el contrario, casi la mitad de la CAC en pacientes de mayor edad tenía HPV oncogénico de baja, lo que sugiere que podría depender de la presencia de otros factores de
Visto:. Guardado-Estrada M, Juárez Torres-E, Román-Bassaure E, Medina-Martínez I, Alfaro A, Benuto RE, et al. (2014) La distribución de Alto Riesgo Los virus del papiloma humano es diferente en jóvenes y viejos pacientes con cáncer cervical. PLoS ONE 9 (10): e109406. doi: 10.1371 /journal.pone.0109406
Editor: Craig Meyers, Escuela de Medicina de la Universidad de Penn State, Estados Unidos de América
Recibido: 18 de abril de 2014; Aceptado 10 de septiembre de 2014; Publicado: 8 Octubre 2014
Derechos de Autor © 2014 Guardado-Estrada et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del papel
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT, www.conacyt.mx), números de concesión 8135 /A1, 24341 y la Universidad Nacional de México (www.unam.mx), número de concesión SDI.PTID.05.2. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer cervical (CC) es el tercer cáncer más común en las mujeres en todo el mundo, que afecta a 500.000 personas cada año, y es la causa principal de muerte por cáncer entre las mujeres en los países en desarrollo [1]. El virus del papiloma humano (HPV) es el principal factor causal para el desarrollo de CC, y el VPH se encuentra en casi el 100% de estos tumores [2], [3]. HPV16 es el tipo viral más frecuentemente detectado en todo el mundo; se encuentra en aproximadamente el 50% de los casos de CC, seguido de HPV18, HPV45, HPV31 y [3]. la prevalencia del VPH en mujeres sanas varía según la edad. En la mayoría de los estudios, el pico más alto se observó en las mujeres más jóvenes (& lt; 25 años), a continuación, se observa una tendencia decreciente con la edad. Por el contrario, la distribución de CC sigue una curva estándar, con un pico máximo alrededor de 50 años de edad. Por lo tanto, la mitad de los casos se diagnostican en CC (pre-menopáusicas) y la mitad de las mujeres más jóvenes en mujeres post-menopáusicas [4], [5]. Se ha informado de que la mayor parte CC surge 15-20 años después de la infección inicial HPV [6]. De acuerdo con la distribución de frecuencias de los VPH en mujeres sanas, estos períodos de latencia podría explicar la mayor parte de la CC en mujeres de edad avanzada jóvenes y de mediana edad, pero no [7]. Estos datos sugieren que los eventos CC de carcinogénesis en pacientes de edad avanzada podrían ser diferentes que en los pacientes jóvenes. A pesar de que la edad media de los pacientes CC infectado con VPH 16, 18 o 45 es inferior a la de los pacientes infectados con otros virus del papiloma humano [8], [9], [10], [11], poco se sabe de las tendencias de la prevalencia y de VPH en diferentes grupos de edad en las mujeres con CC. Por lo tanto, es importante investigar si los mismos tipos de VPH están involucrados en ambos grupos de pacientes. En este trabajo, analizamos la distribución de los tipos de VPH de acuerdo con la edad del paciente en una muestra de 462 mujeres con CC diagnosticada en la Ciudad de México.
Resultados
Age Descripción del CC Los pacientes
La edad varió ampliamente entre los pacientes con CC, que van desde 22 a 89 años (media = 50,6 ± 13,0, n = 462). La distribución de frecuencias en intervalos de 5 años muestra un pico a 46-50 años de intervalo. Sin embargo, la distribución no seguía una distribución normal, pero fue ligeramente sesgada hacia la derecha (Figura 1A). La mayoría de los pacientes CC se concentraron en los rangos entre 41 y 55 años (n = 198, 42,9%), 108 (23,4%) en las frecuencias bajas (≤ 40 años), y 156 (33,8%) en los rangos más altos (& gt; 55 años) (Figura 1A). A pesar de que la media (50,8 frente a 50,6 años) y la mediana (49 años) de edad de los pacientes con SCC (n = 386) y el CAC (n = 63) fueron similares, los pacientes alcanzaron un máximo de SCC un intervalo antes de que los pacientes ACC (41- 45 vs. 46-50 años). La desigual distribución de la muestra se explica por la mayor frecuencia de CC estadios II y III /IV en el mayor que en el grupo de menor edad (Figura 1B). Curiosamente, el 30,1% de CC diagnosticado en los pacientes de mayor edad fue FIGO I, lo que indica que al menos este porcentaje de tumores se inició en pacientes mayores de 55 años.
La distribución por edades de los pacientes CC dividido en intervalos de 5 años de acuerdo con el tipo histológico del tumor (a). La frecuencia de pacientes por edad, divididos en tres grupos: & lt; 41 años, 41-55 años, y & gt; 55 años, de acuerdo con la clasificación FIGO (B). IND, indiferenciada; ASCC, carcinoma de células adenoescamosa; ACC, adenocarcinoma; SCC, carcinoma de células escamosas.
frecuencia de los tipos de VPH en CC
De los casos analizados 462 CC, 456 (98,7%) fueron positivas para al menos uno de VPH, 418 (90,5 %) tuvieron una sola, y 38 (8,2%) tenían infecciones por VPH dobles. HPV16 fue el tipo viral más frecuente en las infecciones individuales (46,5%), seguido en orden decreciente por HPV18 (10,4%), HPV45 (6,7%), HPV31 (4,1%), HPV59 (3,2%), HPV58 (2,8%), HPV33 (2,8%), HPV51 (2,6%), HPV56 (1,7%), HPV52 (1,5%), HPV35 (1,1%), HPV39 (1,1%), HPV11 (1,1%), y otros virus del papiloma humano con una frecuencia inferior a 1% (Tabla 1). Hubo 11 (2,4%) mujeres con CC que fueron infectadas con VPH de bajo riesgo individuales, incluyendo HPV6 (n = 1), HPV11 (n = 5), HPV42 (n = 1), HPV61 (n = 1), y HPV69 (n = 3). Al igual que en las infecciones individuales, HPV16 fue el tipo más frecuente viral (4,8%) en las infecciones dobles, seguido de HPV18 (3,0%) (Tabla 1). Como era de esperar, la doble infección más común fue el HPV16 con HPV18 (1,7%). Sin embargo, se identificaron tres grupos de pacientes con infecciones dobles de VPH. El primer grupo estaba infectado con dos de HPV16, HPV18, HPV45 o; el segundo grupo con HPV16, HPV18, HPV45 o, más otros virus del papiloma humano; y el tercer grupo con VPH distintos de HPV16, HPV18, HPV45 o (Tabla 2). Aunque la mayoría de las infecciones dobles en el tercer grupo incluía al menos un VPH de alto riesgo, dos pacientes con infecciones por VPH no de alto riesgo HPV64 /HPV34 y HPV85 /HPVCand8 presentados. La frecuencia acumulada de los cuatro virus del papiloma humano relacionados con las vacunas (HPV16, HPV18, HPV31, HPV45), incluyendo infecciones simples y dobles, fue del 74% (342/462).
Análisis de VPH tipos de edad
La edad media de los pacientes con infecciones por VPH solo fue 50,2 ± 13,0 años; Sin embargo, un gran rango de variación se observó entre los pacientes en función de los tipos virales: de 42,6 años para HPV39 a 58,4 años para HPV56 (Tabla 2). Aunque los pacientes infectados con VPH 18 (47,9 ± 12,2 años, n = 48) y HPV45 (47,9 ± 11,7 años, n = 31) eran ligeramente más jóvenes que las personas infectadas con VPH 16 (49,2 ± 13,3 años, n = 215) y HPV31 (50,6 ± 10,8 años, n = 19), estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (p & gt; 0,05, t-test). Sin embargo, cuando estos grupos se compararon con pacientes individualmente infectadas con los tipos virales restantes (54 ± 13,1 años, n = 105), todas las comparaciones, pero uno (HPV31), fueron estadísticamente significativas (p & lt; 0.01, t-test). Por lo tanto, los pacientes HPV31-positivas se comportaban más como los pacientes positivos para el virus del papiloma humano distintos de HPV16, HPV18, HPV45 o. En particular, la edad media de los pacientes positivos para HPV11, HPV35 y HPV39 era similar a los pacientes positivos para HPV16, HPV18 y HPV45, pero sólo la media de los pacientes HPV39 fue significativamente menor (p & lt; 0,05, prueba t) que la media de los pacientes positivos para VPH distintos de estos virus (Tabla 2). Reagrupando los pacientes positivos para HPV39 con los pacientes positivos para VPH 16, 18 y 45, la edad media de este grupo fue de 48,7 ± 12,9 años (n = 299) y la edad media de los pacientes infectados con los tipos virales individuales restantes fue de 53,9 ± 12,7 años (n = 119) (p = 1,7 × 10
-4, t-test).
Sorprendentemente, la edad media de los pacientes con infecciones dobles fue mayor que aquellos con infecciones simples (55,4 ± 12,7 años, n = 38; vs. 50,2 ± 13,0 años, n = 418) y esta diferencia fue estadísticamente significativa (p & lt; 0.05, t-test) (Tabla 2). Sin embargo, no hubo diferencias en la edad media entre los tres grupos de pacientes con infecciones dobles (Tabla 2)
El VPH frecuencias fueron estudiados en pacientes divididos en tres grupos de edad:. Pacientes jóvenes (≤ 40 años), pacientes de mediana edad (41-55 años), y los pacientes de edad avanzada (& gt; 55 años) (Figura 2A). Curiosamente, la frecuencia de VPH 16, 18, 45, y 39 descensos de los más jóvenes al grupo de mayor edad, aunque sólo la tendencia de HPV16 fue estadísticamente significativa (p & lt; 0,01, prueba de Cochran-Armitage tendencia). La frecuencia de HPV16 declina 16,7% de los más jóvenes (58.3%) para el grupo de mayor edad (41,7%; p = 0,004, prueba de chi-cuadrado) (Figura 2A). La frecuencia combinada de un solo HPV16, HPV18, HPV45, o infecciones HPV39 en los pacientes más jóvenes fue del 81,5% (Figura 2A), mientras que en los pacientes de mediana edad y de edad avanzada, que se redujo hasta el 63,6% y el 54,5% (p & lt; 0,0001, Cochran Armitage tendencia prueba), respectivamente. Por el contrario, la frecuencia combinada de las otras infecciones simples de VPH, incluyendo HPV31, y todas las infecciones dobles, aumentó de los más jóvenes (16.7%) para el grupo de mayor edad (44,2%) (p & lt; 0,0001; Cochran-Armitage tendencia prueba) (Figura 2A)
la figura muestra la frecuencia relativa (%) de los tipos de VPH en pacientes con CC agrupados por edad en ≤40, entre el 41 y el 55 y & gt;. 55 años de edad. El panel A incluyó a los pacientes de toda la muestra, los pacientes panel B con carcinomas de células escamosas, y el panel C incluyó a pacientes con adenocarcinomas. Bares etiquetados como HPV16, HPV18, HPV45, HPV31 y HPV39 incluyen infecciones única individuales. Otro grupo de virus del papiloma humano incluye la infección única de tipos de VPH 6, 11, 26, 33, 35, 42, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 61, 66, 68, 69, 70, 73, 82, 39 similar , 51-como, 82-like y todas las infecciones dobles.
Para observar estas tendencias con mayor detalle, la frecuencia de tipo viral también se ha investigado en pacientes agrupados por edad en intervalos de 5 años (Figura 3 ). En el caso de HPV16, la frecuencia tenía un pico máximo (63,2%) a ≤35 años, y disminuyó gradualmente hasta 56-60 años (31,1%); a continuación, un segundo pico surgió (52,5%) a 61-65 años y disminuyó de nuevo después (Figura 3). La primera parte de la curva tenía una correlación negativa significativa (r = -0,899, p = 0,017, correlación de Spearman). La frecuencia combinada de HPV18, HPV45, HPV39 y mostró un deterioro significativo de la más joven (19,3%) para los mayores (12,8%) pacientes (r = -0,68, p = 0,032, correlación de Spearman). Por el contrario, la frecuencia agrupado de infecciones individuales con VPH distintos de los VPH 16, 18, 45, o 39, además de infecciones dobles, mostró una tendencia creciente de más joven (15,8%) a (46,2%) mujeres de más edad (r = 0,75, p = 0.01, correlación de Spearman).
la figura muestra la distribución de frecuencia de las infecciones individuales HPV16 (círculos azules), agrupados frecuencia de HPV18, HPV45, HPV39 y las infecciones individuales (círculos verdes), y la frecuencia agrupado de otra tipos de VPH (ver Figura 2), además de HPV31 y todas las infecciones dobles (círculos naranja) en intervalos de edad de 5 años en todo el CC pacientes (n = 462).
VPH frecuencia de acuerdo con la histología del tumor y FIGO Etapa
las frecuencias de tipo de VPH son muy similares entre el SCC y el CAC (figuras 2B, 2C). Sin embargo, se observaron varias diferencias entre los grupos de edad. En las mujeres jóvenes, la frecuencia de HPV16 fue mayor en ACC que en SCC (75% vs. 56,3%; p & lt; 0,0001, de la prueba exacta de Fisher), y la falta de HPV45, HPV31, HPV39 o los casos de VPH-negativas y la baja frecuencia de otros virus del papiloma humano en el CAC es digno de mención. Como era de esperar, las tendencias de frecuencia de todos los VPH en SCC fueron muy similares a las tendencias observadas en todo el conjunto de muestra de cáncer, ya que este tipo de tumor representa 83,5% del total de CC estudió (comparar las Figuras 2A y 2B). Las tendencias de HPV16 y HPV18 son diferentes en el CAC. Las curvas siguen una forma de U, con una frecuencia mayor en los pacientes más jóvenes, una disminución de los pacientes de edad media, a continuación, un aumento en los pacientes mayores. De hecho, la caída de la frecuencia de HPV16 de la más joven de los pacientes de edad media era mucho mayor en el CAC (75,0% vs. 39,3%, p = 0,046, prueba exacta de Fisher) que en SCC (56,3% vs. 43,9%, p = 0,01, prueba de chi-cuadrado), aunque la importancia fue mayor para este último, debido al pequeño tamaño de la muestra ACC. Por otro lado, la frecuencia de infecciones individuales con VPH distintos de HPV16, HPV18, HPV45, HPV39 y incluyendo infecciones dobles siguió una tendencia invertida en comparación con HPV16 y HPV18 en ACC. Curiosamente, la frecuencia combinada de los VPH 16, 18, 45 y 39 en las mujeres de mayor edad fue mucho mayor en el CAC que en los tumores SCC (68,4% vs. 52,6%).
Mientras que en el estadio I FIGO /II tumores, las tendencias de frecuencia de todos los grupos de VPH son muy similares a las tendencias en todo el conjunto de muestras CC (Figura 4A), en estadio III /IV de tumores, la tendencia HPV16 cae drásticamente (40,8%) desde el más joven hasta el más viejo pacientes, y lo contrario ocurre por la tendencia de los VPH distintos de VPH 16, 18, 45, y 39 incluyendo infecciones dobles (45,5%) (Figura 4B).
la figura muestra la frecuencia relativa (%) de los tipos de VPH en pacientes con CC agrupados por edad en ≤40, entre el 41 y el 55 y & gt; 55 años de edad. El panel A incluyó los pacientes con FIGO I /II, y los pacientes con el panel B de la FIGO III /IV. Bares etiquetados como HPV16, HPV18, HPV45, HPV31 y HPV39 incluyen infecciones única individuales. Otros grupos de VPH incluyen infección única de tipos de VPH 6, 11, 26, 33, 35, 42, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 61, 66, 68, 69, 70, 73, 82, 39 similar , 51-como las infecciones, 82 y similares a todos los dobles.
Análisis de los factores de estilo de vida de acuerdo a los tipos de VPH de edad y
Hemos investigado si los factores de estilo de vida de los pacientes estaban asociados con la distribución de la enfermedad por edad. Los factores estudiados fueron: edad de la primera relación sexual, el promedio de vida número de parejas sexuales, el estado civil, el uso de anticonceptivos, el tabaquismo, la edad del primer embarazo y la prueba de Papanicolaou anterior. Cada uno de estos factores se dividieron en dos grupos, de acuerdo con el riesgo reportado para CC, la variable de bajo riesgo o de referencia (marcado con un asterisco en las tablas 3 y 4) y la variable de mayor riesgo. Encontramos una variación estadísticamente significativa en la distribución de las variables de bajo y alto riesgo de la edad de la primera relación sexual, número de parejas sexuales de por vida, el uso de anticonceptivos, la edad del primer embarazo y la prueba de Papanicolaou anterior entre los grupos de edad (Tabla 3). En todas ellas, pero uno de los factores (prueba de Papanicolaou), la frecuencia de pico variables de alto riesgo en pacientes ≤ 40 años, entonces se sigue una tendencia decreciente a medida que aumenta el rango de edad. Por el contrario, la frecuencia de las variables de bajo riesgo sigue una tendencia inversa, que aumente de pacientes ≤ 40 años para los pacientes ≥ 55 años (P & lt; 0,01, Pearson chi-cuadrado, Tabla 3). Por lo tanto, estas variables de bajo riesgo o bien la ausencia de variables de alto riesgo parecen estar asociados con la aparición tardía de la CC. En el caso de la prueba de Papanicolaou, sólo un tercio de los pacientes informó de ayudar regularmente a prueba de detección y casi esta proporción (~59%) se mantuvo en los primeros dos grupos de edad (≤ 40 años y 41-55 años). Sin embargo, en el grupo de mayor edad se incrementó hasta el 77,6% (p & lt; 0,01, Pearson chi-cuadrado; tabla 3).
Para investigar si estos factores de estilo de vida y otros tipos de VPH de HPV16 /18/45/39 se asociaron de forma independiente con la aparición retardada de CC, se utiliza un modelo multivariado de regresión logística (MLR) con el resultado dicotómico (grupo de edad) y las variables explicativas (VPH tipos y factores de estilo de vida). Dado que los cambios más notorios en la frecuencia de los tipos de VPH y los factores de riesgo se produjeron entre los dos primeros grupos de edad (≤ 40 años y 41-55 años), para este análisis se dividió a los pacientes en dos grupos de edad: ≤ 40 años y ≥ 41 años. El grupo de pacientes ≤ 40 años se tomó como el grupo de referencia y las variables de alto riesgo como las variables de referencia (véase el cuadro 4). Cuando estos factores se incluyen en el mismo modelo, sólo con la infección por VPH VPH distintos de HPV16 /18/45/39 (OR: 2,9; IC del 95%: 1,6-5), la edad de la primera relación sexual ≥ 19 años (OR: 2,5 , IC del 95%: 1.2 a 5.2), y una vida pareja sexual (OR: 1,7; IC del 95%: 1.1 a 2.8) se mantuvo asociado significativamente con la aparición retardada de CC (p & lt; 0,05, Wald estadístico chi-cuadrado). El modelo general proporciona un mejor ajuste a los datos sobre el modelo nulo (p & lt; 0,0001, prueba de razón de verosimilitud), fue ajustada a los datos del pozo (p & gt; 0,05, prueba de Hosmer-Lemeshow), y la predicción global fue del 76,3%, una mejora sobre el nivel de azar (50%). Estos resultados indican que estas tres variables de bajo riesgo son independientes y contribuyen a la aparición tardía de CC.
Discusión
A pesar de que existen numerosos estudios de frecuencias de VPH en mujeres con CC, poco se sabe sobre la frecuencia de VPH de acuerdo a la edad. En este estudio, se analizaron, en detalle, la infección por VPH según la edad en pacientes CC. La edad media de los pacientes infectados por separado con HPV16, HPV18, HPV45, HPV39 y eran por lo menos 5 años inferior a la edad media de los pacientes infectados forma simple o doble con el resto de los VPH. Aún más interesante fue el hallazgo de que las tendencias de frecuencia de estos grupos de virus del papiloma humano se convierten en completamente diferente a medida que aumentan las edades de los pacientes. se pudieron identificar tres tendencias diferentes: uno para HPV16, otro de los VPH 18, 45 y 39, y un tercero para el resto de los VPH. HPV16 sigue la tendencia típica con dos picos como se ha informado en mujeres sanas en muchos estudios, especialmente de los países en América Latina y Asia [6], [12], [13]. El primero y el pico más alto se encontró en las mujeres más jóvenes (≤35 años), seguido por una tendencia decreciente hasta las edades de 55-60 años. Un segundo pico surgió en 61-65 años, seguido de nuevo por una tendencia a la baja. La tendencia de los VPH 18, 45, y 39 se redujeron de manera similar a la tendencia de HPV16, pero sin un segundo pico; disminuyó continuamente hasta el final de los intervalos de edad, en su lugar. Por el contrario, la tendencia para el resto de los VPH aumentó continuamente desde los más pequeños a las mujeres más ancianas. Hay un informe que asocia la tendencia frecuencia de VPH de alto riesgo en mujeres sanas (en este caso bi-modal) con la tendencia de frecuencia bimodal de CC en Hong Kong [6]. En el caso de nuestra población, la tendencia HPV16 bimodal, ya sea en salud [14] o, no parece enfermo de cáncer mujeres (este informe) para relacionarse con la distribución de frecuencias edad de CC, porque sólo se encontró un pico de CC (Figura 1).
Hay una gran diferencia en la frecuencia de VPH entre los grupos de edades extremas. Mientras que la frecuencia combinada de los VPH 16, 18, 45, y 39 es el 64,7% de toda la muestra, la frecuencia en las mujeres más jóvenes aumenta al 81,5% y disminuye a 54.5% en las mujeres de edad avanzada. Esta diferencia (27 años) era similar, pero en la dirección opuesta, para la frecuencia del resto de los VPH; aumenta del 16,7% en pacientes menores de 41 años a 44,2% en pacientes mayores de 55 años. Los números en todo el contraste de muestra según la frecuencia de notificación de esos grupos de VPH en la mayoría de los estudios, principalmente de los países desarrollados, en los que la frecuencia combinada de los VPH 16, 18 y 45 está entre el 75-80% y entre 20-25% para el resto de los VPH [8], [15]. Sin embargo, las frecuencias de HPV16 y HPV18 en este estudio son consistentes con los informes anteriores en las poblaciones mexicanas [16]. Estas diferencias pueden estar relacionados con la edad de los pacientes en el diagnóstico CC; mientras que la edad media de los pacientes en este estudio fue de 50 años, en los países más desarrollados es de 5 a 10 años más baja [17], [18]. Los cambios en la prevalencia de los virus del papiloma humano más comunes en mujeres con CC según la edad se han reportado en las poblaciones de Europa y América del Sur [9], [10], [19], [20]. Teniendo en cuenta los virus del papiloma humano (VPH incluidos 16 y 18) de las vacunas preventivas disponibles en el mercado, el porcentaje de cobertura global en México sería de 74,1% para las mujeres jóvenes y 55,8% para las mujeres mayores de 55 años. Estos porcentajes deben ser considerados con el fin de desarrollar mejores estrategias para el programa de prevención de CC en México, que tienen que incluir a las mujeres pre y posmenopáusicas. En México la cobertura de Papanicolaou sigue siendo baja (66%) en comparación con los países de mayores ingresos [21]. Con la introducción de las vacunas preventivas en chicas jóvenes se espera una disminución significativa en la incidencia de cáncer cervical [22], [23]. Sin embargo, las mujeres vacunadas deben seguir para participar en programas de detección precoz de CC porque las vacunas sólo pueden proteger contra ciertos tipos de virus, y no se sabe por cuánto tiempo la protección inmune contra los restos de virus específicos [24], [25]. Por otro lado, el programa de cribado tiene que ser reforzada en mujeres post-menopáusicas, ya que la alta prevalencia de VPH de los tipos distintos de los incluidos en las vacunas preventivas actuales.
Se ha demostrado que los VPH oncogénicos son más HPV16 y HPV18, HPV45, seguido de [26], [27]. Por lo tanto, estas infecciones pueden evolucionar rápidamente a CC invasiva [8], [28]. Estos datos podrían explicar el mayor porcentaje de estos VPH comunes en los pacientes más jóvenes, pero no estar de acuerdo con los datos de CC pacientes mayores de 55 años. Estos pacientes son de 15 a 60 años más que los pacientes más jóvenes. No se sabe si estos pacientes adquieren la infección 10-15 años antes del diagnóstico de CC o se infectaron hace muchos años en su juventud y el virus se mantuvo latente [29], [30], [31]. Según las tendencias de frecuencia de VPH observados en este estudio, este fenómeno no puede ser la misma para HPV16, HPV18 y HPV45, o para los otros virus del papiloma humano. En el caso de HPV16, su curva de frecuencia bimodal sugiere la presencia de dos tipos diferentes de infecciones, que podrían estar relacionadas con diferentes variantes, genética, o variaciones fisiológicas, oa diferencias en los estilos de vida de los pacientes. Existen datos que apoyan la hipótesis de VPH variantes. Se ha demostrado que, en México, casi el 40% de las infecciones por VPH 16 se deben a la asiática-americana (AA) del VPH variantes AA-A y AA-c, que confieren nueve veces más riesgo que el europeo (E) variantes para el desarrollo de CC . Por otra parte, las mujeres positivas para el AA-c fueron en promedio 5 años más jóvenes que los pacientes positivos para el E y AA-a variantes [32]. Además los experimentos in vitro han demostrado que el AA-c variante E2 gen no reprimir E6 /E7 transcripción [33], lo que sugiere que esta variante podría ser más agresivo, ya que podría acortar el tiempo desde la infección inicial para la generación de una cáncer invasivo. Estos datos sugieren que una mayor frecuencia de la variante AA-c también podría estar asociada con CC en los pacientes más jóvenes en nuestro estudio. Las frecuencias disminuidos de los VPH 16, 18, y 45 con la edad podría ser también ligados a niveles más bajos de los estímulos hormonales. Hay secuencias de consenso para los receptores de estrógeno en las regiones de control de estos virus que pueden desempeñar un papel importante en la regulación de genes HPV [34]. Por otro lado, los datos podrían sugerir que, dado que sus frecuencias aumentan con la edad, algunas variantes de HPV16, así como los otros virus del papiloma humano, no requieren estímulos estrogénicos para replicarse. Sin embargo, tampoco podemos descartar la posibilidad de que la respuesta inmune tiene un papel importante en las diferencias de distribución de VPH. Por ejemplo, los tipos de VPH no comunes tienen menores tasas de repetición [35]; por lo tanto, podían permanecer en silencio durante la respuesta inmune. Por otra parte, se ha informado de que la respuesta inmune disminuye en las mujeres post-menopáusicas [36]. Esto podría producir un medio ambiente adecuado para el VPH latentes o incluso permitir la adquisición de nuevas infecciones por HPV16.
En este trabajo se encontró que el 2,4% de los CC sólo tenía los VPH de bajo riesgo, predominando HPV11 y HPV6. Porcentajes similares se han encontrado en muestras grandes de CC explorado por los tipos de VPH [8], [37], [38], [39]. Aunque estos tipos virales tienen potencial oncogénico baja o nula, hay informes aislados que describen mutaciones en los oncogenes de estos virus que podrían aumentar su oncogenicidad [40], [41]. Por otra parte, este hallazgo también podría estar relacionado con la toma de muestras de tumores. Hay varios informes que han demostrado CC tiene con frecuencia lesiones pre-neoplásicas benignas o contiguas, que podrían tener los VPH de bajo riesgo [42], [43]. Debido a que en la mayoría de CC se detectaron los tipos de VPH de rasguños, se puede producir un sesgo de detección, en especial aquellos tipos de bajo riesgo no puede representar los tipos que realmente producían cáncer de cuello uterino. Por último, es importante considerar que los métodos de tipificación de HPV usados en este estudio tienen limitaciones para la detección de las infecciones múltiples. El método de tipificación del VPH universal basado-L1 utilizado en este estudio detecta principalmente los VPH con el número de copias más alto en la muestra, y el método de tipificación específica HPV basado en E6, sólo detecta algunos tipos de VPH de alto riesgo. Sin embargo, puesto que la frecuencia de las infecciones dobles que hemos encontrado es similar a la reportada en los papeles de cáncer cervical más publicados [8], [27], [38], que sugiere que estos métodos combinados detectan la mayoría de las infecciones dobles. En cualquier caso, no podemos descartar que esos CC tienen infecciones mixtas, con VPH de alto riesgo no se detecta con nuestro método de tipificación del VPH específica basada en E6 o tener menor número de copias de los tipos de VPH de bajo riesgo.
Co se han notificado con frecuencia -Infecciones del HPVs16, 18 o 45 con otros virus del papiloma humano de alto riesgo. Los VPH de alto riesgo distintos de VPH 16, 18 y 45 tienen un menor potencial oncogénico. De hecho, sólo un pequeño porcentaje (& lt; 3%) de esas infecciones progresan a CINIII en un tiempo de 10 años [26], [27]. Esto sugiere que su potencial para impulsar el proceso de un cáncer invasivo es bajo. Por lo tanto, en el caso de estas co-infecciones en las mujeres de edad, el VPH 16, 18 o 45 podría infectar el cuello del útero con retraso y ser los virus del papiloma humano que realmente conducen el proceso carcinogénico.
Por otro lado, como se esperaba, bajo riesgo comportamiento sexual (edad tardía de la primera relación sexual y una vida pareja sexual) [44], [45], y los tipos de VPH con la reducción potencial oncogénico (VPH distintos de HPV16 /18/45) se asociaron de forma independiente con inicio tardío de CC. Por el contrario, la infección por VPH con HPVs16 /18/45/39, la edad de la primera relación sexual ≤ 18 años y más de una pareja sexual de por vida se asocia a la aparición temprana de CC. Sin embargo, para definir mejor el efecto de los factores de estilo de vida y los tipos de VPH en el inicio de la CC, se necesita un estudio de casos y controles.
Finalmente, CC es una complicación poco frecuente de la infección viral, la mayoría de las infecciones son transitorios y no convertirse en lesiones neoplásicas [25], [26]. Esto sugiere que la infección por VPH por sí sola no causa CC, y otros factores, tales como duplicaciones, deleciones, mutaciones puntuales, o la regulación epigenética de los genes del huésped, contribuyen al desarrollo de cáncer invasivo. En este escenario, se espera que los tumores positivos para VPH distintos de los VPH 16, 18, y 45 evoluciona a un estado invasivo a través de la acumulación de un mayor número de alteraciones genómicas que los necesarios para los tumores positivos para VPH 16, 18, o 45 . de hecho, los resultados de la secuenciación de próxima generación de 325 de los 462 CC examinados en este trabajo mostró que el número de mutaciones en los genes del cáncer aumenta con la edad de los pacientes (Mike Dean, comunicación personal).
por lo tanto , estos datos sugieren colectivamente que en una fracción de CC en mujeres mayores de 55 años, especialmente SCC con estadios clínicos avanzados, el papel del VPH parece ser secundario, y otros factores podría desempeñar el papel principal en el proceso de carcinogénesis.
Métodos
Declaración de Ética
el protocolo de estudio fue aprobado por los comités científicos y la ética del hospital general de México (número de autorización DIC /03/311/04/051) y se llevó a cabo de conformidad con los principios éticos descritos en la Declaración de Helsinki de 1964. Consentimiento informado, se obtuvo de todos los participantes antes de su inclusión en el estudio.
Sujetos y muestras
Un estudio transversal se llevó a cabo incluyendo un total de 503 pacientes con diagnóstico de CC en el Departamento de Oncología del hospital general de México en la Ciudad de México. Los pacientes fueron remitidos desde el ambulatoria, de emergencia o de los departamentos de ginecología, y desde el programa de detección de cáncer cervical. La mayoría de los pacientes provienen de la zona metropolitana (Ciudad de México y Estado de México) y los estados vecinos. Todos los pacientes son-mestiza mexicana y tienen una importante base genética amerindia [46]. El Hospital atiende pacientes sin seguridad social y el programa de detección de cáncer cervical sirve un promedio de 100 mujeres por día. Sin embargo, dos tercios de los pacientes reclutados en el estudio de vez en cuando o nunca han asistido a un programa de cribado. Los criterios de inclusión del estudio fueron el diagnóstico clínico de cáncer cervical invasivo en el Departamento de Oncología, no hay tratamientos previos, han nacido y residir en México y tienen una ascendencia mexicana de dos generaciones atrás. Los pacientes que cumplen los criterios de inclusión fueron reclutados consecutivamente durante los períodos comprendidos entre noviembre de 2003 y abril de 2005 y enero de 2006 hasta julio de 2007 y representaban aproximadamente el 80% de los pacientes diagnosticados de CC durante este período. Todos los sujetos paciente recibió una evaluación clínica completa por un oncólogo con experiencia. La estadificación del tumor se llevó a cabo de acuerdo con el último protocolo revisado internacional para el cáncer ginecológico [47]. Dos muestras de biopsias fueron tomadas de los tumores durante los exámenes de colposcopia.