Extracto

Antecedentes

Icotinib es una pequeña molécula directora de crecimiento epidérmico receptor del factor de tirosina quinasa, lo que demuestra una eficacia no inferior y una mayor seguridad en comparación con gefitinib en fase III de ensayo anterior. El presente estudio fue diseñado para evaluar mejor la eficacia y seguridad de icotinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (NSCLC) previamente tratados con quimioterapia basada en platino.

Métodos

Los pacientes con NSCLC que progresa después de una o dos líneas de quimioterapia se inscribieron para recibir icotinib oral (tableta de 125 mg, tres veces al día). El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la supervivencia global, la tasa de respuesta objetiva, el tiempo hasta la progresión, la calidad de vida y seguridad.

Resultados

A partir de marzo 16, 2010 a octubre 9, 2011, 128 pacientes procedentes de 15 centros nacional fueron matriculados, en el que 124 pacientes estaban disponibles para la evaluación de la eficacia y 127 pacientes fueron evaluables para la seguridad. La mediana de supervivencia libre de progresión y el tiempo hasta la progresión fueron de 5,0 meses (95% CI 2.9 a 6.6 m) y 5,4 meses (95% CI 3.1 a 7.9 m), respectivamente. La tasa de respuesta objetiva y la tasa de control de la enfermedad fueron 25,8% y 67,7%, respectivamente. La supervivencia global media superó 17,6 meses (IC del 95%: 14,2 m-NA) de acuerdo con datos censurados. Además de seguimiento de la supervivencia global está en curso. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes fueron erupción cutánea (26%, 33/127), diarrea (12,6%, 16/127) y la elevación de las transaminasas (15,7%, 20/127).



en general, este estudio mostraron una eficacia similar y numéricamente mayor seguridad en comparación con la de ensayo ICOGEN, además de confirmar la eficacia y seguridad de icotinib en el tratamiento de pacientes con CPNM avanzado tratados previamente con quimioterapia.

Trial Registro

ClinicalTrials.gov NCT02486354

Visto: Hu X, Zhang L, Shi Y, Zhou C, Liu X, Wang D, et al. (2015) La eficacia y seguridad de Icotinib en pacientes con avanzado de células no pequeñas cáncer de pulmón tratados previamente con quimioterapia: un solo brazo, multicéntrico, prospectivo. PLoS ONE 10 (11): e0142500. doi: 10.1371 /journal.pone.0142500

Editor: Rafael Rosell, Instituto Catalán de Oncología, ESPAÑA

Recibido: July 9, 2015; Aceptado: 19 Octubre 2015; Publicado: 24 Noviembre 2015

Derechos de Autor © 2015 Hu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel y su apoyo a los archivos de información

financiación:. Este estudio fue financiado por Betta Farmacéutica Co, Ltd el donante apoya económica y organizativa y los datos recogidos, y también prestó apoyo en forma de salarios para los autores [Fenlai Tan, Wang Yinxiang, y Lieming Ding], las funciones específicas de estos autores se articulan en la sección 'autor' contribuciones

Conflicto de intereses:. los autores de este manuscrito tiene los siguientes intereses en competencia: Fenlai Tan, Wang Yinxiang, y Lieming Ding son empleados de Betta Farmacéutica Co asalariados, Ltd. Esta no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas sobre los datos y compartir materiales. Todos los demás autores tenían intereses en competencia.

Introducción

Un análisis reciente de la incidencia y mortalidad del cáncer demostró que el cáncer de pulmón es la principal causa de la muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo, tanto a nivel nacional y en China, lo cual pone de relieve la necesidad urgente de que las intervenciones terapéuticas más eficaces. [1, 2] de primera línea basada en platino regímenes de quimioterapia doblete han logrado tasas de supervivencia a 1 año de aproximadamente el 34%. Los agentes dirigidos, tales como gefitinib, erlotinib, y afatinib, tienen aún mejor resultado para los pacientes con una mutación conductor en primera línea de ajuste con una mediana de SLP alrededor de 9,5 a 13,1 meses. [3-6] La terapia de segunda línea para el CPNM avanzado incluye docetaxel solo, pemetrexed, erlotinib, gefitinib con una respuesta tumoral de 06.03 a 09.01% y una mediana de SLP 2.2-6.3 meses en población no seleccionada. [7-9]

Icotinib (Betta Pharmaceuticals Co., Ltd., Hangzhou, China) es un potente, activo por vía oral, altamente selectivo EGFR-TKI. [10] Un perfil de seguridad favorable se observó en su fase I y II de los ensayos, con sarpullido y diarrea, los efectos adversos más comunes. [11, 12] Con base en el estudio de fase III, icotinib fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de China (CFDA) como tratamiento de segunda o tercera línea para el CPNM avanzado. [13] ICOGEN es un estudio aleatorizado, doble ciego, de cabeza a cabeza, el juicio III diseñado para determinar si icotinib no es inferior a gefitinib en pacientes con localmente avanzado o metastásico NSCLC tras el fracaso de al menos una quimioterapia basada en platino fase régimen. En este estudio, icotinib no fue inferior a gefitinib en términos de supervivencia libre de progresión (HR 0,84, IC del 95%: 0,67 a 1,05; mediana de la supervivencia libre de progresión de 4,6 [3,5-6,3] meses frente a 3,4 [2.3-3.8] meses ; p = 0,13). [13] Los eventos adversos más comunes fueron erupción cutánea (icotinib vs. gefitinib: 40,5% vs. 49,2%) y diarrea (21,5% vs. 29,1%). Icotinib se asoció con menores tasas de eventos adversos relacionados con el fármaco (60,5% [121/200] frente a 70,4% [140/199]; p = 0,05), especialmente la diarrea relacionada con las drogas (18,5% [37/200] vs. 27,6% [55/199]; p = 0,03). [13] Un estudio retrospectivo de fase IV se evaluó además la eficacia y seguridad de icotinib, y se observó la respuesta del tumor a través de una amplia gama de subtipos de pacientes con perfil de seguridad favorable. [14]

Para estudiar más a fondo el papel de icotinib como tratamiento de segunda línea, aquí se presenta un solo brazo, estudio prospectivo para evaluar la eficacia y seguridad de icotinib en pacientes con CPNM avanzado tratados previamente con platino quimioterapia basada.

Métodos

diseño del estudio y los pacientes

Este estudio fue un solo brazo, multicéntrico, ensayo prospectivo, con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de icotinib en pacientes con localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de NSCLC al menos un régimen de quimioterapia basada en platino.

los sujetos elegibles se confirman histológicamente o citológicamente localmente avanzado /metastásico (estadio IIIB /IV etapa, mediante el American Joint Committee on cáncer [AJCC] 6ª edición de los pacientes con CPNM tumor-nódulo-metástasis [TNM] sistema de estadificación) progresó después de al menos un régimen de quimioterapia basada en platino en la entrada. Otros criterios de elegibilidad incluyeron: edad 18 a 75 años; Cooperative Oncology Group Este (ECOG) estado funcional (PS) 0-2; al menos una lesión medible por criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.0; y hematológica adecuada y valores bioquímicos. Los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas; tumor maligno dentro de los cinco años anteriores; infección grave; insuficiencia cardíaca congestiva; tratamiento previo con fármacos dirigidos a EGFR; y una historia de enfermedad pulmonar intersticial fueron excluidos de este estudio.

El protocolo de estudio fue aprobado por los comités de ética independientes a los 15 centros participantes en China, los nombres completos de todos los comité de ética /Junta de Revisión Institucional (s) la aprobada nuestro estudio se enumeran en el Apéndice S1. Todos los temas por escrito el consentimiento informado antes de participar en el estudio. El estudio se llevó a cabo en plena conformidad con las directrices para la Armonización /Buena Práctica Clínica, la Declaración de Helsinki, y otros principios bioéticos. Este estudio fue retrospectiva registrada como NCT02486354.

Procedimientos

Los pacientes fueron inscritos por el médico de referencia y administrar con icotinib oral (forma de comprimido, 125 mg) tres veces al día por los investigadores en los 15 centros participantes dentro de dos días después de la inscripción hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. la interrupción del tratamiento (no más de 14 días), se recomienda al grado 3 o más eventos adversos se produjeron, y no se le permitió reducir la dosis de icotinib. Si los eventos adversos no se resuelven después de una interrupción de 14 días, los pacientes se retiraron y fueron excluidos del análisis final de los datos.

El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (SLP) en el grupo completo de análisis. Los objetivos secundarios incluyeron la supervivencia global (SG), el tiempo hasta la progresión (TTP), tasas de respuesta global (ORR), tasa de control de la enfermedad (DCR), toxicidad, seguridad y calidad de vida (CdV).

PFS se definió como la duración entre la fecha de entrar en el estudio y la fecha de progresión de la enfermedad o la muerte. TTP se definió como la duración entre la fecha de entrada en el estudio y la fecha de progresión de la enfermedad. OS se definió como el tiempo transcurrido entre la fecha de entrada en el estudio y la fecha de la muerte por cualquier causa. La eficacia se evaluó por los investigadores. evaluación de la respuesta tumoral se llevó a cabo utilizando RECIST versión 1.0 en la 4 semanas después de la primera medicación, y luego a un 6 semanas de intervalos. Se evaluó la calidad de vida mediante la 4ª edición de la evaluación funcional de los cuestionarios al tratamiento del cáncer de pulmón (FACT-L) y síntomas del cáncer de pulmón Subescala (LCS). [15] Las toxicidades fueron controlados y clasificados de acuerdo con los Criterios de Toxicidad Nacional Cancer Institute Común para Eventos Adversos, versión 3.0 (CTCAE v3.0). [16]

El análisis estadístico

Desde icotinib es un completamente nuevo medicamento, ya sólo 200 pacientes tratados con icotinib se inscribieron en la fase 3 ICOGEN registrada estudio, se necesitan más datos para la aplicación IND. Por lo tanto, después de completar el estudio ICOGEN registrada, China Food and Drug Administration dictó un estudio de un solo brazo adicional del fármaco del estudio que involucra al menos 100 sujetos en una misma población para explorar aún más la eficacia y seguridad de icotinib. Se trata de cómo se determinó el tamaño de la muestra en este estudio.

análisis estadístico descriptivo se realizó en este estudio utilizando SAS 9.1.3. La media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo se utiliza para describir los datos de medición. Frecuencia y el porcentaje se utiliza para describir los datos categóricos. La TRG se define como la suma de CR y PR, y DCR se define como la suma de CR, PR y enfermedad estable (SD). La curva de Kaplan-Meier se realizó para estimar la mediana y los IC del 95% para la SLP y la SG y dibujar las curvas de supervivencia. La puntuación total de la escala LCS y las puntuaciones FACT-L se analizaron mediante análisis de covarianza. acontecimientos adversos (AA) y EA relacionados con las drogas fueron codificados y clasificados de acuerdo a los CTCAE v3.0. El resumen descriptivo del índice de examen de laboratorio dirigido principalmente a los datos anormales.

El análisis de eficacia se realizó en el grupo completo de análisis (FAS), que incluyó a todos los pacientes aleatorizados que han completado al menos 1 ciclo (28 días como 1 ciclo) el tratamiento de la droga en estudio, y la seguridad y la toxicidad fueron analizados en el conjunto de seguridad (SS), incluyendo todos los sujetos aleatorizados que han utilizado al menos 1 dosis del fármaco del estudio.



entre el 16 de marzo de 2010 y 9 de octubre de 2011 un total de 128 pacientes fueron incluidos en el estudio (figura 1), en la que 127 fueron tratados y evaluables para el análisis de seguridad (1 caso fue excluido de la seguridad set [ ,,,0],SS] debido a ningún medicamento después de la inscripción), y 124 sujetos fueron incluidos en el grupo completo de análisis (FAS, 4 sujetos fueron excluidos del FAS debido a la retirada formulario de consentimiento informado o la violación del protocolo). Un total de 117 pacientes fueron incluidos en cada grupo de protocolos (PPS), 11 pacientes no completaron el estudio (Tabla S1 A en el Apéndice).

Las características basales

Las características basales se resumen en la Tabla 1. La mediana de edad fue de 57 años (rango: 30-73 años), las mujeres y los hombres representaron el 52,4% (n = 65) y el 47,6% (n = 59), respectivamente. La mayoría de los pacientes tenían enfermedad en estadio IV (89,5%, n = 111), y el 74,2% (n = 92) tuvieron adenocarcinoma. Cuatro pacientes excluidos del FAS debido al retiro de consentimiento o la violación del protocolo, las características basales fueron listadas en la Tabla B en el Apéndice S1.

Eficacia

En la línea de corte (24 de abril , 2012), un total de 124 sujetos entrado en el FAS, y 101 (81%) presentaron eventos objetivo primario (92 progresión de la enfermedad y de muerte 9). La mediana de la SLP y TTP fueron 5,0 meses (95% CI 2.9 a 6.6 m) y 5,4 meses (95% CI 3.1 a 7.9 m), respectivamente (Figura 2, Tabla 2). Con respecto a otras variables de eficacia, la ORR fue del 25,8% (32/124), incluyendo 32 RP, y el DCR fue del 67,7% (84/124) en la población FAS (Tabla 3). El análisis por protocolo para la SSP, TTP, Orr y DCR se enumeran en la Tabla C en el Apéndice S1, S1 y Archivo.

de Kaplan-Meier curvas de supervivencia libre de progresión (A), el tiempo hasta la progresión (B ), y la supervivencia global (C).

en el sistema operativo de corte (17 de mayo de 2012), 59 casos alcanzaron el punto final del sistema operativo en el FAS con una mediana de SG estimada inferior o igual a 17,6 meses (95% CI 14.2-NA) de acuerdo con datos censurados. seguimiento adicional de SO está en curso.

El análisis de subgrupos demostró que las hembras, adenocarcinoma, los no fumadores y pacientes con CR /PR tenían SSA significativamente mejor que los hombres, no adenocarcinoma, fumadores y pacientes con SD. Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los distintos puntuación ECOG y enfermedades etapa (Tabla 3). El análisis del sistema operativo también mostró resultados similares.

También se realizó un análisis multivariado para detectar posibles predictores según el modelo de Cox. Como se muestra en la Tabla 4, el adenocarcinoma, IIIB y no fuma son la variable significativa después de una selección por pasos en el modelo para la supervivencia libre de progresión.

Seguridad

El general eventos adversos incidencia fue de 70,2% (89/124), con erupción cutánea (26,6%, 33/124), diarrea (12,1%, 15/124), y la elevación de las transaminasas (14,5%, 18/124) como el tratamiento más frecuente EA relacionados con la PI (& gt; 10%). Otros acontecimientos adversos y acontecimientos adversos relacionados con el fármaco fueron listadas en la Tabla 5. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron leves (grado I /II) y manejable, sólo un grado 3 elevación de las transaminasas y una ILD fatal fue visto en el presente estudio.

Cuatro pacientes fueron excluidos del FAS debido a la forma de consentimiento retirada o la violación del protocolo, en el que 3 pacientes sufrieron al menos 1 AE. Uno tenía leucopenia, posiblemente relacionada con el tratamiento y la neutropenia, uno tenía infección del tracto urinario tratamiento no relacionado, y uno tenía hypohemoglobinemia tratamiento no relacionado, y eritrocitopenia. Todos estos acontecimientos adversos fueron leves a moderados.

Se registraron eventos adversos graves (AAG) en 14 pacientes (11,3%), incluyendo 4 muertos y 3 hospitalizaciones por progresión de la enfermedad, 4 infecciones pulmonares, 1 úlcera oral con hongos infección, 1 muerte súbita, y 1 muerte relacionada con la enfermedad pulmonar intersticial. La mayoría de ellos fueron considerados como relacionadas con el tratamiento no por el investigador, la muerte relacionada con la enfermedad pulmonar intersticial fue el evento adverso serio solamente posiblemente relacionada con el tratamiento. no se registró ninguna interrupción relacionada con el tratamiento.

Discusión

Esta fase 3, prospectivo, de un solo brazo demostró que icotinib proporcionan beneficios evolución clínica en pacientes con CPNM previamente tratados con una mediana de SLP de 5,0 meses , que era consistente con que en la fase de confirmación 3 ICOGEN de estudio (mediana de SLP de 4,6 meses). [13] Además, un buen perfil de seguridad también se observó en este estudio.

Varios estudios evaluaron la función de icotinib en pacientes con CPNM previamente tratados. La fase 3 ICOGEN estudio comparó icotinib con gefitinib en 400 pacientes con CPNM que había progresado con al menos 1 régimen de quimioterapia. [13] En este estudio, icotinib muestran una eficacia no inferior a gefitinib, con la mediana de la SLP para icotinib y gefitinib como 4,6 meses y 3,4 meses, respectivamente, sin significación estadística. [13] Un estudio de fase 4 confirmado estos resultados en un amplio y pacientes heterogenerous población. [14] Un total de 6.087 pacientes con CPNM avanzado se registraron en este estudio, de los cuales 5.549 fueron evaluables para el análisis de seguridad y respuesta del tumor. La TRG para las líneas segunda y múltiples fueron 30,3% y 30,4%, respectivamente. [14]

El estudio actual fue una ampliación del estudio de la utilización de ICOGEN mismos criterios. Se observaron las características basales similares entre los dos estudios de la población icotinib tratados con la excepción de que el actual estudio reclutó a más pacientes con ECOG 0-1 (95,9% vs 86,9%, p = 0,0078, el cuadro D S1 Apéndice), lo que podría contribuir a numéricamente ya la SSP. Los resultados de nuestro análisis de eficacia mostraron que la SLP y la SG fueron 5,0 meses y 17,6 meses, respectivamente. Los resultados fueron favorablemente comparables con los de estudios previos. Otras variables de eficacia, incluyendo TTP (5,1 meses), Orr (25,8%) y DCR (67,7%), también fueron consistentes con los resultados del estudio ICOGEN (TTP: 5,2 meses; TRG: 27,6%; DCR: 75,4%) [ ,,,0],13].

La terapia actual para el ajuste de segunda línea y de varias líneas incluyó solo docetaxel, pemetrexed, erlotinib y gefitinib. Quimioterapias presentó una ORR, de 06.03 a 07.06% y una PFS alrededor de 2,0-2,7 meses. [8,9] ITC del EGFR, tales como gefitinib y erlotinib, merecía beneficios de resultado similares a la quimioterapia con un SLP de 2,2 meses en la población general, y una PFS alrededor de 3.0-3.4 meses en población asiática. [7-9] el estudio de fase 4 Tarceva pulmón Tratamiento Supervivencia del cáncer (TRUST) reclutó a un total de 6.665 pacientes en todo el mundo, con 1.242 pacientes reclutados dentro del /Sureste (E /SE) de Asia Oriental región. [17,18] la mediana de SSA en la población asiática e /sE fue de 5,78 meses, en comparación con los 2,92 meses para el e-no /sE población asiática y 3,25 meses para la población mundial en general. Como un subgrupo de pacientes de Asia, 519 pacientes chinos se matricularon. De estos pacientes, uno de los casos tuvieron una respuesta completa, 127 casos tuvieron una respuesta parcial, 263 casos tenían enfermedad estable, y 88 casos tenían enfermedad progresiva, lo que resulta en un PRO 26,7% y un 75,3% DCR. La mediana del THP fue de 6,44 meses, y la mediana de SG fue 15,37 meses. [17]

origen asiático, el sexo, el tabaquismo, y los hallazgos histológicos ayudan a identificar a los pacientes que tienen una mayor probabilidad de mutación de EGFR positivo. [5] En este estudio, las mujeres, las personas con adenocarcinoma, que nunca habían fumado tenían SSA significativamente mejor que los machos, los que tienen no adenocarcinoma, y ​​los fumadores actuales. Además, los resultados del análisis multivariado sugieren una asociación entre la SSP y el adenocarcinoma, la enfermedad IIIB y los no fumadores.

Como sugieren los resultados del presente estudio, no hubo seguridad inesperado encontrar relevante para icotinib . La mayoría de los acontecimientos adversos relacionados con el fármaco fueron generalmente leves a moderados con sólo 1 caso reportado de grado 3 y elevación de las transaminasas 1 ILD. Tanto la frecuencia y severidad de los acontecimientos adversos relacionados con el fármaco fueron consistentes con el trabajo previo estudio de icotinib. [11-14]

La enfermedad pulmonar intersticial (ILD) es considerado como un problema de seguridad importante para EGFR-TKI. La incidencia de ILD entre los pacientes tratados con gefitinib fue 0,44 a 2,0%, y se informó que la tasa de mortalidad de ILD ser 0,12-0,5%. [19-21] ILD también se encontró en los pacientes que recibieron erlotinib, con la incidencia de 0.1- 4,8% y la mortalidad de 0,8 a 2,4%. se informó [22-26] Varios factores contribuyen al desarrollo de ILD, incluyendo la edad avanzada, el estado funcional más pobre, el tabaquismo, la duración más corta desde el diagnóstico de NSCLC, reducción pulmonar normal, preexistentes ILD, y la enfermedad cardíaca concurrente. [19] Por icotinib, se informó de un caso ILD en un estudio de fase I, [11] y no ILD se informó con icotinib o gefitinib en el estudio ICOGEN. [13] en el estudio de fase IV , se observaron tres reacciones semejantes a EPI, y todos estos casos fueron en pacientes de edad avanzada con adenocarcinoma en estadio IV que habían recibido al menos una quimioterapia basada en platino. en el presente estudio, se informó [14] un caso ILD que había recibido dos regímenes de quimioterapia basada en platino. Los investigadores consideran esta ILD como relacionadas con icotinib por tomografía computarizada y síndrome clínico.

En resumen, la eficacia y la seguridad de icotinib en el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado confirmado este ensayo adicional previamente tratados con quimioterapia. Icotinib es una opción potencial para la población CPCNP previamente tratado con actividad antitumoral y perfil de seguridad favorable.

Apoyo a la Información
S1 TENDENCIA Lista de verificación. Lista de verificación de tendencia
doi:. 10.1371 /journal.pone.0142500.s001 gratis (PDF)
S1 apéndice. Texto. Francia El listado de toda la junta del comité de ética /institucional de revisión (s) que aprobó el presente estudio. Tabla A. Número de pacientes incluidos en cada serie de análisis. B. Características de las tablas iniciales de los 4 pacientes excluidos de la FAS. Tabla C. La respuesta del tumor (el conjunto por protocolo). D. Características de las tablas de referencia de este estudio y el estudio ICOGEN
doi: 10.1371. /journal.pone.0142500.s002 gratis (DOCX)
S1 Archivo. El análisis de Kaplan-Meier de los criterios de valoración primarios y secundarios en conjunto por protocolo (PPS).
curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (Figura A), tiempo hasta la progresión (Figura B), y la supervivencia global (Figura C) .
doi: 10.1371 /journal.pone.0142500.s003 gratis (EPS)
Protocolo S1. . Protocolos de los ensayos
doi: 10.1371 /journal.pone.0142500.s004 gratis (PDF)

Reconocimientos

Agradecemos a todos los pacientes participantes, sus familias, y la red de investigadores, enfermeras, coordinadores del estudio de investigación, y las operaciones del personal.