Extracto
metilazoximetanol (MAM), el metabolito genotóxico del cicasina azoxyglucoside cícadas, induce genética alteraciones en bacterias, levaduras, plantas, insectos y células de mamíferos, pero las células nerviosas adulto se cree que se verá afectado. Se demuestra que los cerebros de los ratones C57BL6 de tipo salvaje adultos tratados con una sola dosis sistémica de daño en el ADN pantalla acetato de MAM (
O
lesiones 6-methyldeoxyguanosine,
O
6-mG) que se mantiene constante hasta 7 días después del tratamiento. Por el contrario, los ratones que carecen de un gen funcional que codifica la enzima de reparación del ADN
O
6 mg de ADN metiltransferasa (MGMT) mostró una elevada
O
6 mg de ADN-MAM tratada daño a partir de las 48 horas después del tratamiento. El daño en el ADN estaba ligado a los cambios en la expresión de genes en las vías de señalización celular asociadas con el cáncer, enfermedad neurodegenerativa humana, y trastornos del neurodesarrollo. Estos datos son consistentes con las propiedades neurotóxicas y cancerígenos de desarrollo establecidas de MAM en roedores. También apoyan la hipótesis de que la exposición infantil a MAM-glucósido (cicasina) tiene una relación etiológica con una enfermedad neurodegenerativa en declive, prototípico visto en Guam, Japón, y las poblaciones de Nueva Guinea que utilizan anteriormente la planta de cícadas neurotóxico, alimentos y medicamentos, o ambos. Estos hallazgos sugieren genotoxinas ambientales, específicamente MAM, meta vías comunes implicadas en la neurodegeneración y el cáncer, el resultado en función de si la célula puede dividir (cáncer) o no (neurodegeneración). La exposición a genotoxinas ambientales relacionadas con el MAM-puede tener relevancia para la etiología de tauopatías relacionadas, en particular, la enfermedad de Alzheimer
Visto:. Kisby GE, Fry RC, Lasarev MR, Bammler los conocimientos tradicionales, Beyer RP, Churchwell M, et al . (2011) Las cícadas genotoxin MAM modula celular cerebral vías implicadas en enfermedades neurodegenerativas y cáncer en un ADN-Manner daños Vinculado. PLoS ONE 6 (6): e20911. doi: 10.1371 /journal.pone.0020911
Editor: Mel B. Feany, del Hospital Brigham y de Mujeres, Harvard Medical School, Estados Unidos de América
Recibido: 17 Enero, 2011; Aceptado: 16-may de 2011; Publicado: 23 Junio, 2011
Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la advocación de dominio público Creative Commons CC0
Financiación:. Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Ciencias de Salud Ambiental: ES11384 (OHSU), ES11399 (MIT), ES011387 (FHCRC /UW ) y ES07033 (UW) (http://www.niehs.nih.gov/research/supported/centers/trc/). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
describir cerebro de ratón por células vías de señalización que son perturbados por la aglicona (metilazoximetanol, MAM) de un metabolito genotoxin planta (MAM-glucósido, cicasina) que está fuertemente asociado con una enfermedad neurodegenerativa decreciente: amiotrófica del Pacífico occidental esclerosis lateral y parkinsonismo-demencia complejos (ALS-PDC). Esta enfermedad es clínicamente relacionada con la esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo atípico, y la demencia de Alzheimer (EA) [1] - [6]. Al igual que con AD y otros trastornos neurodegenerativos humanos, la neuropatología celular de ALS-PDC hallmarked por ovillos neurofibrilares compuestos por filamentos helicoidales apareados que contienen formas anormalmente hiperfosforilada de la proteína tau de estabilización de microtúbulos [3], [6].
Pacífico occidental ALS-PDC, un trastorno neurodegenerativo prototípico aparentemente de origen ambiental, ha sido altamente prevalente en tres poblaciones de la isla genéticamente distintas: (a) japonés en la península de Kii de la isla de Honshu, (b) de Papúa Nueva Guinea en Papúa occidental, Indonesia, y (c) chamorros de Guam y Rota en las Islas Marianas, los migrantes de Guam, y algunos de América del Norte (Cáucaso) y los inmigrantes filipinos a Guam [6] - [8]. Las tres poblaciones afectadas utilizan la semilla cycad neurotóxico con fines medicinales [9] - [11]. En Guam, donde ALS-PDC ha sido estudiado científicamente más de 60 años [4], la enfermedad ha sido repetidamente relacionado con la ingestión de alimentos derivados de semillas de cícadas, con correlaciones altamente significativas para el contenido cicasina de harina de cícadas y para la ELA y PD formas de la enfermedad, tanto en hombres como en mujeres [1], [5], [12], [13]. Disminuir el uso de semillas de cícadas para la alimentación y /o medicina medida que las poblaciones afectadas adopten estilos de vida modernos es consistente con la disminución progresiva de la prevalencia de la enfermedad en los tres aislamientos geográficos de ELA-PDC [11].
cicasina y su aglicona metilazoximetanol (MAM) se establecen las neurotoxinas de desarrollo. daños acetato MAM ADN neuronal, modula las redes moleculares del cerebro y las detenciones de desarrollo regional en el cerebro cuando se administra sistémicamente a postnatales día 3 ratones [14], [15], pero el cerebro de roedores adultos se ha visto como gran parte refractaria a la genotoxin [16], [17]. El MAM promutagen es también una hepatotoxina establecido y carcinógeno experimental [18]. De hecho, los roedores que han sido tratados crónicamente con el azoximetano precursor MAM (AOM) son ampliamente utilizados como modelos para la investigación de la patogénesis y la quimioprevención de carcinoma de colon humano [19]. Lamentablemente, si bien están disponibles recientes (1998-2002) datos sobre el cáncer para Guam [20], se desconocen las tendencias longitudinales en la prevalencia del cáncer comparables a los disponibles para Guam ALS-PDC.
Se realizó este estudio del ratón adulto cerebro para probar la hipótesis de que las propiedades que dañan el ADN de MAM, que son mutagénicos y tumorigénico de células en ciclo del epitelio del colon [19], se activan las redes moleculares asociados a la degeneración de las neuronas post-mitóticas en la enfermedad neurodegenerativa. Si bien la relación entre el medio ambiente inducida por daño en el ADN, mutagénesis y los tumores malignos es bien aceptado, mecanismos no nucleares se consideran generalmente para apuntalar las enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los órganos, el cerebro humano adulto tiene una capacidad baja o ausente para reparar alquilación inducida por daño en el ADN [21], [22], con implicaciones para la supervivencia a largo plazo y la eventual degeneración de las células nerviosas [23]. Hemos abordado la hipótesis antes mencionada mediante la comparación de la relación entre el daño del ADN inducido por el MAM (
O
6-methyldeoxyguanosine,
O
6 mg) y la expresión de genes en los patrones de la cerebros de ratones adultos que son funcionalmente competentes (de tipo salvaje, en peso) y deficiente (
Gestión de
- /-
) en la reparación de
O
6-mG, el este último que carece del gen que codifica para la enzima de reparación del ADN específico
O
6-mG metiltransferasa [24]. /- - Dos laboratorios distintos grupos de peso y
Gestión de
tratadas
ratones con una sola dosis sistémica de MAM, y los datos combinados se extraen de los perfiles de transcripción común cerebrales. Un tercer laboratorio de análisis cegados de cerebro lleva a cabo
O
niveles de 6-MG.
Presentamos evidencia de que las vías asociadas con la enfermedad neurodegenerativa humana de señalización se activan en el cerebro de ratón madura como resultado de sin reparar MAM inducida por daño en el ADN. Estas vías implican receptores para ciertos neurotransmisores, incluyendo receptores ionotrópicos y metabotrópicos neuronales para el glutamato, un neurotransmisor excitador con el potencial de matar las células nerviosas. Mientras que estos resultados apoyan el papel de MAM en la etiología de la ELA-PDC, tal vez actuando como una "toxina lenta" a través de daño en el ADN persistente en las células nerviosas sujetos a la neurotransmisión de glutamato continua, que no excluyen un papel para otras neurotoxinas cícadas o factores genéticos .
también demostramos que el daño del ADN inducido por MAM modula vías de señalización en el cerebro del ratón que se asocia con el cáncer, así como neurodegeneración, los dos fenotipos, posiblemente, que representan las respuestas de células en ciclo y no en bicicleta, respectivamente. Otros han propuesto vínculos entre la neurodegeneración /cáncer y la regulación del ciclo celular, reparación del ADN, la respuesta al estrés oxidativo [25], [26], sin alas aberrante y proto-oncogén Int-1 (Wnt) de señalización [27], la glucógeno sintasa quinasa 3
beta gratis (GSK3) la regulación [28], la modulación de la proteína tumoral (TP53 o P53) la expresión [29], y las perturbaciones de tau en el cáncer de próstata [30] AD y. La inflamación crónica es otro rasgo característico del cáncer y EA [31].
Resultados
Órgano Respuesta a MAM
Un estudio preliminar se llevó a cabo para determinar las respuestas inmediatas de la transcripción del cerebro en peso de ratón para el tratamiento sistémico con MAM relación a la de un tejido no neural (hígado) que se dirige específicamente en seres humanos con la toxicidad aguda cycad. Se encontraron patrones comparables de expresión de genes para los dos tejidos en los dos sitios de estudio. Mientras que el hígado (un objetivo primario de la toxicidad de cícadas en humanos y roedores) mostró una sólida respuesta a MAM, se observaron relativamente pocos cambios en el cerebro (Fig. 1).
El experimento se llevó a cabo en dos laboratorios independientes utilizando protocolos idénticos. Verde denota baja regulación y rojo sobre regulación de la expresión génica. OHSU: Oregon Health & amp; Science University. . FHCRC: Centro de Investigación Fred Hutchinson Cancer
El daño del ADN
El tejido cerebral de peso y
Admin
- /- ratones mostraron
cantidades mínimas detectables (MDQ , ver Métodos) de
O
6
MG lesiones del ADN a las 6 h, 24 h, 48 h, y 168 horas después del tratamiento con vehículo. Después de una dosis única de MAM, el curso de tiempo de daño del ADN en el cerebro vs. hígado (control positivo) proporcionó datos bastante consistentes en los dos sitios de estudio independiente (Fig. 2). Los niveles de
O
6
MG había tres órdenes de magnitud menor en el cerebro que el hígado tanto para
Admin
en peso y - /- ratones
. La desviación significativa entre las respuestas de peso y
Gestión de
- /-
cerebral (
p & lt; 0,01
) e hígado (
p & lt; 0,01
) se encontró en el 48 hr, y esto se mantuvo hasta que el tratamiento 168 horas después de MAM (Tabla S1) [32] - [34]. Mientras que el daño del ADN se mantuvo a baja (cerebro) o decreciente (hígado) los niveles en los tejidos de animales WT, hubo persistencia de los niveles relativamente altos de
O
6
-MG lesiones del ADN en ambos tejidos de
Gestión de
- /- ratones
. En suma,
O
6
MG lesiones en ambos órganos fueron mucho mayores en
Gestión de
- /-
vs. peso de los ratones, y el daño en el ADN se mantuvo elevada en el cerebro de tanto peso y
Gestión de
- /-.
ratones
los resultados de los dos sitios de estudio se muestran como líneas rojas y azules separadas. Los símbolos de trazado (OHSU: círculo; FHCRC: cuadrado) indican las medianas estimadas; líneas se extienden ± 2 errores estándar de las medias. daño en el ADN (
O
6
MG) es tres órdenes de magnitud más alta en el hígado que en el cerebro, y los elevados significativamente
O
6
MG en los niveles
Gestión de
- /-
vs. tejidos en peso a las 48 horas se mantienen a 168 h post-tratamiento MAM. Las discontinuidades en las líneas rojas y azules se atribuyen a errores técnicos o cuando no se recogieron muestras. La línea gris discontinua en B denota la máxima observada
O
6
MG nivel en el cerebro (~330 lesiones por cada 10
8 nucleótidos normales).
cerebro transcripcional Perfiles
Los análisis se realizaron en los datos agregados a partir de dos laboratorios. No hay diferencias significativas en la expresión génica se observó en los cerebros de los ratones WT tratados con MAM vs. vehículo. Por el contrario, la modulación significativa de la expresión del gen estaba presente en el cerebro de los tratados de manera similar
Admin
- /- ratones
. Los análisis se realizaron en primer lugar para determinar la respuesta transcripcional a MAM en
Gestión de
- /- ratones
y, en segundo lugar, para explorar el efecto de MAM vs vehículo en cada genotipo y si la modulación del efecto difirió entre los genotipos. Posteriormente, se utilizó la vía de análisis Ingenuity® (IPA) para identificar las biofunciones enriquecido significativamente mayor para cada conjunto de datos mediante la combinación de importantes cambios de expresión génica en todos los puntos de tiempo y comparando estos datos. los cambios de expresión génica también se anclan a las lesiones
O
6
MG ADN para determinar qué genes se modula por daño en el ADN. Se utilizó un tercer análisis, que combina los dos primeros análisis, para explorar Kyoto Enciclopedia de genes y genomas (KEGG) vías perturbado por MAM respecto al vehículo que eran o única de
Gestión de
- /- o
que difieren entre los dos genotipos. Las principales vías de KEGG se determinaron utilizando DAVID (la base de datos para anotación, y Visualización Integrada Discovery) de software de bioinformática [35], [36].
Se llevaron a cabo estudios iniciales para determinar la respuesta del transcriptoma cerebro para MAM vs . vehículo en ratones con deficiencia de reparación de ADN. El primer conjunto reveló 362 genes (de 41.000) que son expresados diferencialmente en el cerebro de
Gestión de
-
ratones tratados con vehículo frente a MAM (Tabla 1) - /. De estos 362 genes, 57 fueron altamente correlacionados (
r & gt; 0,7
) con
o
niveles de 6-MG. Las cuatro enfermedades funciones biológicas más importantes correspondieron a enfermedades neurológicas (133 genes), Trastornos psicológicos (65 genes), Cáncer (105 genes) y alteraciones genéticas (170 genes). Una lista de los genes asociados con cada una de estas funciones biológicas se proporciona en los datos suplementarios (Tabla S2).
Las redes moleculares más significativos, derivados de los genes expresados diferencialmente MAM-desencadenado (362 genes) hubs revelado que implican NF-kB (factor nuclear de
kappa
luz del polipéptido potenciador del gen en las células B), proteínas de unión a calcio (es decir, la calcineurina, calmodulina), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), receptores de glutamato
N
metil-D-aspartato (NMDA) y alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), CREB (elemento de unión de respuesta de AMP cíclico), y microRNA1 ( MIR1-1) (Fig. 3). Cuando estos genes expresados diferencialmente MAM inducida se anclan a
O
6
MG niveles, un subgrupo de 57 genes reveló centros destacados de NF-kB, señal extracelular regulada quinasa (ERK) y ERK1 /2, activada por mitógeno p38-proteína quinasa /c-Jun
N-terminal
quinasas (MAPK /JNK), TP53, y Akt (v-akt timoma murino viral homólogo de oncogén) (Fig. 4).
Lo más significativo expresión cerebral sub-red modulada por MAM vs vehículo en el
Admin
- /-.
ratones (todos los puntos de tiempo combinados) compuesta de 362 genes expresados diferencialmente
Lo más significativo expresión cerebral sub-red modulada por MAM vs vehículo en el
Admin
- /- ratones
(todos los puntos de tiempo combinados) derivado de 57 genes expresados diferencialmente (un sub -conjunto de los 362 genes) que se ancla a
O
niveles de 6-mG.
el segundo análisis exploró el efecto de MAM con respecto al vehículo entre los dos genotipos (en peso vs.
Gestión de
- /-
); Por lo tanto, se determina si la capacidad de reparación del ADN influye en la respuesta del transcriptoma cerebro para MAM. Este análisis fue sensible a los genes que pueden han mostrado diferentes direcciones de modulación entre los genotipos, incluso si ninguno de modulación fue significativa por sí misma. Hubo 153 genes expresados diferencialmente que reflejan diferencias genotípicas entre peso y
Gestión de
- Hoteles en la respuesta del cerebro a MAM vs vehículo - /. De los 153 genes, 60 genes (~ 40%) se anclan a
o
niveles de 6-MG. Los cerebros de estos animales mostraron las mismas cuatro funciones biológicas para la enfermedad y los trastornos que en la Tabla 1, con la única excepción de que la categoría Trastornos psicológicos no fue significativa en el grupo de anclado (Tabla 2). Una lista de los genes asociados con cada una de estas funciones biológicas se proporciona en los datos suplementarios (Tabla S3).
Las redes moleculares más significativos de los 153 centros conjunto de genes contenidos de NF-kB y CREB , y los genes que regulan la transcripción a través de los mecanismos epigenéticos, incluyendo DNMT3A (ADN [citosina-5 -] - metiltransferasa 3
alfa
) y smarcc1 (SWI /SNF relacionadas,, regulador dependiente de actina asociados a matriz de la cromatina, c subfamilia, miembro 1) y la transcripción nuclear, a saber, PPARA (peroxisoma proliferador activado del receptor
alfa
), chaperones moleculares (HSP90B1, proteína de choque térmico de 90 kDa
beta
[Grp94], miembro 1 ), GSK3 y dominio sema, dominio de inmunoglobulina [Ig], dominio básico corto, secretada, [semaforina] 3A (Sema3A), que están implicados en la enfermedad de Parkinson y /o la enfermedad de Alzheimer (Fig. 5). Como en la figura 3, el conjunto anclado de 60 genes incluidos TP53, ERK1 /2 y NF-kappa B ya que los centros más prominentes, junto con un número de otros cubos (Akt, NF-kB, P38-MAPK y calmodulina) (fig. 6). Los receptores de glutamato también están representados en este conjunto de datos
Lo más significativo MAM modulada expresión sub-red en el cerebro de
Gestión de
-. /- en comparación con ratones de tipo salvaje
(todos los tiempos -puntos combinado) compuesta de 153 genes expresados diferencialmente. Nota genes implicados en funciones epigenéticas también se modulan: DNMT3A y smarcc1 regulan la función de la cromatina
Lo más significativo MAM modulada expresión sub-red en el cerebro de
Gestión de
- /- vs. .
los ratones de tipo salvaje (todos los puntos de tiempo combinados), integrado por 60 genes expresados diferencialmente que estaban anclados a
S
niveles de 6 mg. Cabe destacar la presencia de NF-kB, ERK1 y centros de p38-MAPK, y la participación de los receptores de glutamato y TP53.
El tercer conjunto de datos de análisis de la transcripción combina los dos primeros conjuntos de datos (para una total de 443 genes no duplicada), incluyendo la respuesta diferencial de los genotipos de MAM vs. vehículo (Tabla 2) y la respuesta de los
Admin
- /-
cerebro para el tratamiento sistémico con MAM vs vehículo (Tabla 1). La puntuación más significativo sub-red de productos génicos MAM (p & lt; 10
-46) contenía los cubos para la actina F, NF-kB, microARN-1, cofilina, calcio /calmodulina dependiente de la proteína quinasa II (CaMKII), la glucógeno sintasa, el receptor de AMPA, BDNF, y otros. Los mismos cuatro enfermedades y trastornos eran los más significativos de la lista de funciones biológicas basadas en el análisis de IPA, mientras que el desarrollo del sistema nervioso y la función, y la piel y del desarrollo del vello y función, aparecieron en la lista de las más significativas de cuatro perturbados fisiológica Desarrollo de sistemas y funciones ( Tabla 3) guía empresas
la tabla 4 muestra los mejores KEGG vías que denotan las interacciones moleculares perturbado por el MAM, ya sea de tipo salvaje o
Admin
-. /-
cerebros. Vías de señalización implicadas en el cáncer, la señalización de Wnt, y las vías de señalización de la insulina se encuentran entre los más significativos. Otros prominentes KEGG vías incluidos los que participan en el metabolismo de las purinas, la señalización de MAPK, neurotrofina de señalización, señalización de quimioquinas y la interacción neuroligand-receptor (Tabla 4)
También realizó una pintura (Herramienta de análisis de promotor y de la Red de Interacción. ) análisis para identificar el factor de transcripción sitios biológicamente relevante en los genes que fueron enriquecidos entre los genotipos y los genes expresados diferencialmente entre MAM y los animales tratados con vehículo de unión. Las regiones flanqueantes 5 'de los genes expresados diferencialmente (2000 pb aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción) se examinaron para el enriquecimiento de los elementos reguladores de la transcripción comúnmente expresadas (Tres). La Tabla 5 muestra el tres entre el genotipo específico único (n = 153) y un subconjunto de (n = 60) los genes dirigidos por anclados MAM. Sólo TRE que se enriquecieron de manera significativa (p & lt; 0,05) en los genes MAM-dirigido se muestran (Fig. 7). La más alta puntuación TRE fue el factor de hepatocitos altamente conservada nuclear 4 (HNF-4), que se une a la secuencia de consenso AGGTCAaAGGTCA para activar la transcripción.
Análisis de las regiones promotoras del gen de la 60-anclado sub-conjunto derivado a partir de los genes expresados diferencialmente entre la cepa específica de MAM y los animales para los elementos reguladores de la transcripción tratado con vehículo. Un mapa de calor (matriz de interacción) muestra los genes (filas) y motivos (columnas) que fueron agrupados de forma individual y se encuentran en & gt; 5% de todos los promotores. Tenga en cuenta el sitio de unión HNF4 es común a 60% de los 60 genes anclados
Discusión
Cerebro y Colón:. Vías comunes pero diferentes resultados
hemos demostrado que el MAM genotoxin cícadas induce daño en el ADN persistente (es decir,
O
6
MG lesiones) y modula varias vías de señalización celular (es decir, TP53, NF-kB, MAPK) en el cerebro de los jóvenes adultos
Gestión de
- /- ratones
. Nuestros datos apoyan la hipótesis de que indujo-MAM
O
lesiones
6 mg de ADN alteran el metabolismo de las purinas y modulan las vías de señalización celular asociados tanto con la neurodegeneración y cáncer. Mientras MAM no induce tumores cerebrales en ratones adultos tratados por separado, el genotoxin desencadena consistentemente tumores en órganos periféricos, especialmente el intestino [37], [38]. La modulación prominente de "genes del cáncer" en los cerebros "de tumores insensibles" de los animales adultos tratados con MAM sugiere que las perturbaciones de estos genes en el cerebro tienen consecuencias distintas al cáncer
.
mecanismos moleculares subyacentes de colon inducida MAM el cáncer se han establecido en el azoximetano (AOM) modelo de ratón de adenocarcinoma colorrectal en el que el MAM (el citocromo P-4502E1 metabolito mediadas
de la OMA) es el único agente desencadenante [39], [40]. C a A:: T en el codón 12 derivado de
O
6
-MG En el modelo de ratón AOM, la mutación de
K-ras
(es decir, transversión de G MAM-inducida lesiones) activa esta vía y la MAPK aguas abajo y mediadores phosphoinositide 3-kinase /Akt (PI3K /Akt), lo que indica que MAM perturba la expresión génica en estas vías por un mecanismo de daño dependiente de ADN. Las mutaciones en
β-catenina
bloquea su degradación por un mecanismo mediado por GSK-3β que resulta en su acumulación intracelular y la activación de la vía de señalización /β-catenina Wnt. El transporte nuclear de β-catenina conduce a la activación de genes que regulan la proliferación celular, mientras que la expresión de las proteínas pro-apoptóticas se inhibe [40], [41]. Tales eventos pueden explicar cómo MAM modula la expresión de genes con un papel fundamental en la señalización celular en el cerebro de ratones adultos jóvenes (Fig. 8).
genotóxicos que inducen
O
6
lesiones metilguanina (daño en el ADN) (por ejemplo, a través de metilazoximetanol, MAM) perturbe celular vías de señalización, incluyendo factor de crecimiento transformante-β (TGF-β), sin alas y proto-oncogén Int-1 (Wnt), y la proteína quinasa activada por mitógeno ( MAPK). En general, la literatura apoya sobre regulación (verde) y la baja regulación (rosa-rojo) en asociación con los dos phenoptypes distintas. (Modificado de Chen y Huang [40]) guía empresas
Cáncer y Enfermedades Neurodegenerativas:. Las dos caras de la misma moneda
La clave relevantes para la búsqueda de ELA-PDC es la presencia de? transcripcional cambios MAM inducida en los cerebros de ratones adultos jóvenes que carecen de reparación eficiente de los
O lesiones
ADN metiltransferasa-6. Esto está en contraste con la ausencia de cambios significativos de la transcripción en el cerebro adulto de ratones de tipo salvaje tratados con MAM. El cerebro humano muestra cantidades variables de actividad de MGMT, pero la mayoría de los cerebros adultos estudiados tienen niveles mínimos comparables a la de
Admin
- /-
ratones [21]. Si el cerebro humano responde a MAM de una manera comparable a la
Admin
- /-
cerebro de ratón, la respuesta sería alteraciones en las vías de señalización celular ligados a la neurodegeneración y tanto anomalías neuropsicológicas. Mientras que los resultados actuales se basan en estudios a corto plazo, la asociación aparente entre las funciones biológicas más importantes MAM-asociado en el cerebro del ratón adulto y cicasina asociada a la ELA-PDC son evidentes. Su corolario ofrece un claro apoyo a un nuevo examen de la posible papel etiológico de cicasina en la inducción de la ELA-PDC, una forma (demencia) de los cuales muestra las relaciones clínicas y neuropatológicas impresionantes con EA [42].
Behrens y et al [29] han informado de una relación inversa en la incidencia de cáncer y AD: en un estudio longitudinal prospectivo, el riesgo de desarrollar cáncer con el tiempo se redujo significativamente en los participantes con EA, mientras que aquellos con un historial de cáncer tenían una menor tasa de ANUNCIO. El estado de los investigadores: "
en el cáncer, los mecanismos de regulación celular se interrumpen con el aumento de la supervivencia y /o proliferación celular, mientras que, por el contrario, la EA se asocia con un aumento de la muerte neuronal, ya sea causada por, o concomitante con, β-amiloide ( . Aß) y la deposición de tau
"discuten el papel putativo de P53 y de la vía de señalización de Wnt en estas asociaciones de enfermedades inversas: mientras que la expresión P53, que resultan de mutaciones pueden conducir a la proliferación celular no controlada, ya que, en el cáncer colorrectal, cáncer de hueso (osteosarcoma), y otros tumores, aumento de la expresión p53 puede activar las vías que conducen a la muerte celular, tal como ocurre en AD [29]. El gen que codifica para TP53 fue modulada por MAM en ambos conjuntos de lesión de la anclado de ADN de los genes del cerebro: mientras que la activación TP53 se sabe que se produce después de daño en el ADN, seguido de activación en el
Gestión de
- /-
cerebro podría promover la desaparición neuronal.
Enlaces con el cerebro Patología en la ELA-PDC y AD
señalización de Wnt y la señalización de la insulina también se encuentran entre los mejores KEGG vías perturbado en el cerebro después del tratamiento sistémico MAM. Si bien la activación MAM-inducida de la vía /β-catenina Wnt conduce a la proliferación celular incontrolada en el modelo de AOM de cáncer de colon, la supresión de esta vía en el cerebro puede promover la muerte celular. Boonen y sus colegas [43] proponen que interrumpir la vía de señalización de Wnt cerebro estrechamente regulado puede constituir un evento patológico clave en la EA. Proponen que amiloide
beta gratis (Aß), una proteína clave en las placas seniles, puede regular a la baja la vía /β-catenina vía, la regulación al alza de esta manera GSK3 y su posterior hiperfosforilación de tau, la vinculación de Aß y ovillos neurofibrilares patología. Otros han demostrado que la inhibición de GSK3 aumenta cerebro de ratón similar a la insulina factor de crecimiento 1 (IGF-1) [44], que a su vez promueve la producción de Aß [45], [46]. IGF-1 y GSK3 son elevados en el cable de hipocampo y la médula de los individuos con Guam y Kii ALS [47]. IGF-1 es un potente factor de supervivencia de las neuronas motoras en los animales, y GSK3 se sospecha que juegan un papel importante en la apoptosis y fosforilación de tau [47].
La implicación de la señalización de la insulina en la EA ha dado lugar a la propuesta de que este trastorno neurodegenerativo es una "forma especial de la diabetes mellitus del cerebro" [48]. La presencia de microRNA1 como un centro diferencialmente regulado en animales MAM tratados es notable debido a su capacidad para regular la señalización de la insulina (especialmente el receptor de IGF-1) [49], su asociación con el cáncer de colon [50], y las funciones clave de ERK1 y microRNAs en la fosforilación de tau y la AD [51]. La vía de señalización de la insulina en la diabetes mellitus tipo 2 está regulada por una serie de factores de transcripción, en particular hnfs, especialmente MODY1 (HNF4α), que regula una gran fracción de la hepática y transcriptomes pancreáticas uniéndose directamente a aproximadamente la mitad de los genes transcritos. Por lo tanto, HNF-4 sirve como un "regulador maestro" del genoma humano [52], [53]. Hay evidencia sustancial de que HNF-4 tiene un papel único en vías de secreción de insulina dependiente de la glucosa [54], [55], ya que las mutaciones en el
gen HNF-4α están vinculados a la enfermedad monogénica diabetes de inicio maduro del joven (MODY-1) [56]. HNF-4 era el sitio de unión del factor de sobre-representado transcripción más entre las regiones promotoras de genes cerebrales que fueron moduladas por MAM y ancladas a las lesiones del ADN. Desde HNF-4 se une como un homodímero a un sitio de reconocimiento de ADN que contiene un elemento de repetición directa ricas en guanina (AGGTCAaAGGTCA), este factor de transcripción podría ser un "punto caliente" para MAM inducida por
O
6 CD - lesiones del ADN mG. Varios estudios han demostrado que las alteraciones menores en una nucleobase (por ejemplo,
O
6
Mg, 8-oxo G) en una posición fundamental dentro de un elemento promotor puede interrumpir factor de transcripción de unión y potencialmente modificar la expresión de genes [ ,,,0],57] - [61]. Tal mecanismo podría explicar por qué la secuencia consenso de HNF-4 fue dirigido principalmente por el MAM en los genes que se anclan a las lesiones
O
6
MG ADN.
El P38-MAPK vía de señalización también se encuentra entre los mejores KEGG vías perturbado por MAM. Esta cascada se activa tras el estrés genotóxico [62], que participan en el modelo de AOM de cáncer colorrectal. y es ampliamente cree que contribuyen a la neuroinflamación en AD [63]. P38-MAPK tiene un papel importante en la función cerebral, incluyendo el glutamato (AMPA) del receptor de tráfico, corrientes hacia el exterior inducidas por NMDA, excitotoxicidad, la plasticidad sináptica y la fosforilación de tau [63] - [66]. hubs P38-MAPK, ligada a receptores ionotrópicos y metabotrópicos de glutamato, fueron prominentes en los conjuntos de datos de daños de ADN ancladas derivados de los cerebros de ratones MAM tratados que sugieren que el estrés genotóxico MAM inducida perturba la función glutamatérgica a través de un mecanismo mediado por P38-MAPK. Dado que MAM modula la expresión de ARNm neuronal tau glutamato estimulada
in vitro
[67], se ha propuesto en otra parte que la activación MAM continua de expresión tau glutamato estimulada podría desencadenar una enfermedad neurodegenerativa lentamente progresiva (tauopatía) del tipo visto en el oeste del Pacífico ALS-PDC [68]. Este mecanismo es consistente con la observación de que la exposición humana a cycad es seguido por un período clínicamente silente, a largo latente que abarca años o décadas [7], [13].
Otros vínculos con ALS-PDC
Hay otras razones para sospechar una relación etiológica entre la genotoxinas cícadas cicasina /MAM y del Pacífico occidental ALS-PDC. En primer lugar, el tratamiento de ratones con detenciones posnatal MAM desarrollo del cerebelo [69] conduce a la producción de las células de Purkinje-como ectópicos, multinucleadas comparables a los reportados en Guam y los cerebros de Kii ELA [70]. En segundo lugar, las personas con ELA-PDC y animales de cícadas expuestos a desarrollar la piel y los huesos (que se resumen los cambios por Spencer [71]). La vía de señalización Wnt, que fue perturbado por MAM, juega un papel fundamental en la regulación de la masa ósea, con activación de la vía en la regeneración ósea [72], [73]. las proteínas Wnt (Wnt5a) también regulan la diferenciación epidérmica de la piel del adulto [74]. Los animales que pastan en las cícadas tienen una tendencia a perder sus cuernos y pezuñas, además de desarrollar una enfermedad neuromuscular y Guam chamorros han tenido una incidencia más alta y familiar de los nódulos benignos óseos o exostosis múltiple (aclasis diafisaria) [71] y cráneos engrosadas (no publicado datos). reparación de la piel velocidad de cícadas en roedores, y la piel de la ELA y los pacientes de ALS-PDC es extraordinariamente resistente a las úlceras por presión [68]. ALS piel muestra un aumento de la expresión de TDP-43 [75], una de las proteínas que se acumula en la ELA /PDC cerebros junto con tau, Aß, α-sinucleína y ubiquitina [42].
Hay implicaciones importantes para la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?token=rxmhhmkgwmiwedq&acc=GSE26600.
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