Extracto
Objetivos
MET es un receptor presente en la membrana de las células de NSCLC y es conocido por promover la proliferación celular, la supervivencia y la migración.
MET
número de copias de genes es una alteración genética común y la inhibición o MET surge como una prometedora terapia dirigida en el CPNM. Aquí nuestro objetivo de combinar en un meta-análisis, los datos sobre el efecto de la alta
MET
número de copias del gen en la supervivencia global de los pacientes con CPNM resecado.
Métodos
dos investigadores independientes aplican estrategias de búsqueda en paralelo con los términos "Met y el cáncer de pulmón", "Met y NSCLC", "
MET
número de copias del gen y el pronóstico" en PubMed a través de enero de 2014. Se seleccionaron los estudios que investigaron la asociación de
MET
número de copias del gen con la supervivencia, en pacientes que recibieron cirugía.
Resultados
Entre 1096 títulos que fueron identificados en la búsqueda inicial, se recuperaron 9 estudios sobre cohortes retrospectivos con los datos recuperables adecuadas en relación con el impacto pronóstico de
MET
número de copias del gen en la supervivencia de los pacientes con NSCLC. De ellos, 6 utiliza pescado y los 3 restantes utilizó RT PCR para evaluar la
MET
número de copias de genes en el tumor primario. Se calculó la I
2 estadística para evaluar la heterogeneidad (I
2 = 72%).
MET
número de copias del gen predice la supervivencia global peor cuando se combinaron todos los estudios en un modelo de efectos aleatorios (HR = 1,78; IC del 95%: 1,22 a 2,60). Cuando sólo se incluyeron los estudios que tenían al menos el 50% de los pacientes con adenocarcinoma de sus poblaciones, el efecto fue significativo (cinco estudios, recursos humanos 1.55, IC 95% 1,23 a 1,94). Esto no era cierto cuando se incluyeron sólo los estudios con no más del 50% de los pacientes con histología de adenocarcinoma (cuatro estudios de HR 2,18, IC del 95% 0,97 a 4,90).
Conclusiones
Superior
MET
número de copias de genes en el tumor primario en el momento del diagnóstico predice una peor evolución en pacientes con NSCLC. Este impacto pronóstico puede ser adenocarcinoma histología específica
Visto:. Dimou A, No L, Chae YK, probador WJ, Syrigos KN (2014)
MET
copia de genes Número Predice peor supervivencia global en pacientes con células no pequeñas de cáncer de pulmón (NSCLC); Una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 9 (9): e107677. doi: 10.1371 /journal.pone.0107677
Editor: P. Srikumar Chellappan, H. Lee Moffitt Centro de Cáncer & amp; Research Institute, Estados Unidos de América
Recibido: 8 de Marzo, 2014; Aceptado: 19 Agosto 2014; Publicado: 18 Septiembre 2014
Derechos de Autor © 2014 Dimou et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos que se utilizaron en este manuscrito se han recuperado de artículos publicados que se enumeran en las referencias y se pueden encontrar en la página web Pubmed
Financiación:.. Los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
no microcítico de pulmón (NSCLC) es la causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo [1] . El tratamiento actual para la enfermedad metastásica depende en gran medida en el análisis de compañero de tejido y consiste en terapia biológica específica cuando una mutación conductor es la quimioterapia presente o convencional en la ausencia de un objetivo putativo [2] - [4]. Sensibilización de las mutaciones en el dominio tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o translocaciones que afectan la quinasa de linfoma anaplásico (ALK) y ROS1 predecir la respuesta a los inhibidores de EGFR tirosina quinasa (TKIs) y los inhibidores de ALK, respectivamente. Por otra parte, como el beneficio clínico de la quimioterapia con dobletes de platino ha alcanzado una meseta, se hace evidente que una mayor identificación de supuestos objetivos y la optimización de las estrategias de terapia dirigida sostiene la premisa de la mejora en los resultados clínicos.
La receptor MET se ha caracterizado como un receptor transmembrana que se activa por el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). En NSCLC MET puede estar presente en el tratamiento de los casos no tratados previamente [5], pero también puede surgir después del tratamiento con TKIs donde media resistencia secundaria a la inhibición de EGFR [6]. El receptor MET conduce a la proliferación e inhibición de la apoptosis con la activación de aguas abajo PI3K /AKT y ERK [7], [8] mientras que promueve la metástasis a través del sistema STAT de factores de transcripción [9], [10]. Dada la importancia de MET en la biología de NSCLC, ciertos inhibidores específicos MET se han sugerido como posibles terapias con resultados iniciales prometedores. Tivantinib, un inhibidor de la tirosina quinasa en combinación con erlotinib fue encontrado para prolongar la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con erlotinib solo en un estudio de fase II en pacientes con CPNM no escamoso [11]. Por otro lado, la combinación de erlotinib con onartuzumab, un PFS anticuerpo monoclonal prolongada MET-específica y la SG en comparación con erlotinib solo en pacientes con CPNM MET-positivas [12].
amplificación de copias de genes es un mecanismo común de MET sobreexpresión y se puede detectar con la reacción inversa en cadena de la polimerasa (RT PCR) o hibridación in situ fluorescente (FISH). Un número de estudios han explorado el papel pronóstico de
MET
amplificación de copias del gen en NSCLC. En esta revisión sistemática y meta-análisis, nuestro objetivo es revisar cuantitativamente el efecto de la alta versus baja
MET
número de copias del gen en la supervivencia global de los pacientes con CPCNP.
Métodos
Selección
Se incluyeron estudios que evaluaron
MET
número de copias del gen con RT PCR, pescado o sus equivalentes en pacientes con CPNM que fueron sometidos a resecciones quirúrgicas. Además, sólo los estudios que informaron la relación de riesgos (HR) del aumento de la
se incluyeron MET
número de copias del gen en la supervivencia o proporcionado datos suficientes para calcular la AR. Se excluyeron los estudios no publicados íntegramente en el idioma Inglés.
Estrategia de búsqueda y el estudio de identificación
Se ingresaron los términos "Met y el cáncer de pulmón", "Met y NSCLC", "
MET
número de copias del gen y el pronóstico "en MEDLINE hasta enero de 2014. Dos autores (AD y LN) revisaron los resúmenes de la búsqueda y selección de los estudios elegibles para su revisión publicación completa. En la segunda fase de la revisión, los mismos autores seleccionaron los estudios que cumplen todos los criterios de elegibilidad del estudio. Además, se incluyeron en la búsqueda todas las bibliografías de los estudios identificados. En caso de desacuerdo, se incluyó el estudio o excluida sobre la base del consenso de todos los contribuyentes. En el caso de publicaciones con las poblaciones superpuestas, sólo se incluyó la publicación con los datos más completa.
Datos de extracción
Dos autores (AD y LN) extrajeron los recursos humanos para la supervivencia global con el acompañamiento de 95 IC% como medida de resultado de los estudios identificados. Además se recogieron los datos clínico-patológicos relevantes, incluyendo el número de participantes, los años del diagnóstico, el año de publicación, los tipos histológicos, el estadio TNM, la mediana de edad, la raza y el sexo de los participantes. Hemos tomado nota de los pacientes que fueron incluidos inicialmente en los estudios individuales, pero no en el análisis final. Hemos revisado la sección de métodos en todos los estudios incluidos y señalamos el ensayo exacto de la evaluación del número de copias del gen MET, así como el umbral de detección de número de copias del gen MET alta.
Evaluación de la calidad de los datos
Cada estudio incluido se le dio una puntuación de calidad sobre la base de una herramienta de evaluación de la calidad descrita originalmente en el estudio de Aceros et al [13]. En pocas palabras, todos los colaboradores evaluaron cada estudio individual en cada una de cuatro dominios, incluyendo el diseño científico, descripción de los métodos, el análisis de los datos y la generalización de los resultados. Cada categoría recibió una puntuación de 0-10 y se añadieron las puntuaciones a una puntuación máxima de 40. La puntuación final se calcula como un porcentaje comprendido entre 0-100% con una puntuación más alta que sugieren una mejor calidad de los datos.
El análisis estadístico
un diagrama de bosque se utilizó para los CRI agregados del análisis univariado de los estudios individuales en un HR resumen del efecto de la alta
MET
número de copias del gen en la supervivencia. Se utilizó la prueba de I
2 para evaluar la heterogeneidad entre los estudios. En el caso de I
2 & gt; 50%, el HR resumen y la acompaña IC del 95% se calcularon con un modelo de efectos aleatorios mientras que se utilizó un modelo de efectos fijos en el caso de heterogeneidad baja como se define por I
2 ≤50%. Buscamos el sesgo de publicación con la ayuda de un gráfico en embudo. La significación estadística se define en el nivel de 0,05. Todas las estadísticas se realizaron con RevMan 5.2.8 descargado desde el sitio web de Cochrane (http://tech.cochrane.org/revman/download).
Resultados
Estudio parcela selección
Nuestra búsqueda inicial identificó 1096 títulos. Después de revisar los resúmenes correspondientes se excluyeron 1020 publicaciones por ser críticas o informes de casos, para centrarse en líneas celulares o sujetos no humanos, no siendo relevante para el receptor MET, al no ser relevante para el NSCLC, o sobre la base de criterios lingüísticos (figura 1). Después de la revisión inicial se identificaron 76 estudios para los que se les practicó revisión del texto completo. A partir de este subconjunto de los estudios se seleccionaron 9 para ser incluidos en el análisis de resumen después de excluir 67 para no incluir análisis de supervivencia global, no la evaluación del número de copias del gen, no informar de la relación de riesgos y que contiene los datos superpuestos (figura 1). Se encontraron tres estudios que realizaron el análisis de supervivencia de
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tumores alto número de copias de genes, pero no informaron a la AR [14] - [16]. Jin et al [15] informó datos sobre 141 fase I resecado quirúrgicamente adenocarcinomas; encontraron que un mayor número de copias del gen MET se asocia con peor supervivencia global (p = 0,01) y la supervivencia libre de progresión (p & lt; 0,001), sin embargo, no hubo HR informó. Por otra parte, Tanaka et al [16] estudió
MET
número de copias de genes en 136 adenocarcinomas de pulmón resecado quirúrgicamente y se utiliza tanto PathVysion y el sistema Cappuzo para definir
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copia alto y bajo gen número. Con la metodología anterior, los investigadores identificaron una peor supervivencia global con una mayor
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número de copias del gen (p = 0,03), mientras que con la última metodología se encontró ninguna asociación entre el
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número de copias del gen y la supervivencia global (p = 0,22). Por último, Okuda et al [14] estudiaron
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número de copias del gen con RT PCR en una población asiática de 213 pacientes y mediante el uso de un punto de corte de tres
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copias de genes informó de un conjunto más corto la supervivencia en pacientes con un mayor número de copias del gen
características del estudio
se identificaron un total de nueve estudios [17] - [25]. cumpla todos los criterios de elegibilidad para ser incluidos en el meta-análisis (tabla 1). Hubo seis estudios en Asia y tres en poblaciones no asiáticas, cuatro estudios incluyeron los casos diagnosticados antes de 2004 solamente, tres estudios evaluaron los
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número de copias del gen con RT PCR, cuatro con FISH y dos con plata in situ hibridación (SISH). SISH utiliza la microscopía de luz en lugar de fluorescencia que permite la evaluación concomitante del número de copias de genes y la morfología de las células, mientras que al mismo tiempo permite la preservación de la señal durante un tiempo más largo en comparación con FISH. Análisis de la calidad de manifiesto que todos los estudios excepto uno tenían puntuaciones de calidad comparables. En resumen, la mayoría de los estudios que se describen adecuadamente los criterios de elegibilidad para la población de estudio, incluidos datos demográficos del paciente, reveló la fuente del tejido, describió el método de
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de evaluación número de copias del gen, el diseño del estudio, los objetivos y el
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número de copias del gen positividad cortada (Lista de verificación S1). Limitaciones para el estudio de la calidad incluyó diseño de observación, la falta de cegamiento, la falta de controles positivos y negativos, la falta de información sobre los casos que faltan y el tejido manipulación (Tabla S1). Go et al [24] informó de la relación de riesgos en pacientes con histología de células escamosas solamente (n = 97 de la cohorte inicial de 180 pacientes).
El análisis de supervivencia
A continuación, cuantificado el efecto resumen de alta
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número de copias del gen de supervivencia de los pacientes con el uso de un modelo de efectos aleatorios como se muestra en el diagrama de bosque de la figura 2. la heterogeneidad en todos los estudios es estadísticamente significativa (I
2 = 72%, p = 0,0003) y la red y HR 95% CI es 1,78 (1,22 a 2,60) que indica una peor supervivencia global con una mayor
MET
número de copias del gen.
el análisis de sensibilidad
Nos trató de explicar la heterogeneidad observada en relación con diferentes características de la población en los diferentes estudios. Se encontró un efecto neto negativo de
MET
número de copias del gen en la supervivencia en los estudios con poblaciones asiáticas (HR = 2,31; IC del 95% 1,31 a 3,79), en los estudios donde la histología de adenocarcinoma reportado fue en más de la mitad de la casos (HR = 1,55; IC del 95% 1,23 a 1,94), en los estudios que utilizaron FISH (HR = 1,48; IC del 95% 1.6 a 2.6) y en los estudios donde los pacientes fueron diagnosticados antes de 2004 (HR = 1,70; IC del 95% 1,34 a 2,16) (Tabla 2). Por el contrario no hubo un efecto neto significativo estadístico de la
MET
número de copias del gen en la supervivencia global en los estudios con poblaciones no asiáticas, estudios en los que se informó histología de adenocarcinoma en menos de la mitad de los casos y en los estudios donde RT PCR se utilizó para evaluar la
MET
número de copias de genes (tabla 2).
el sesgo de publicación
Finalmente, se intentó estimar el riesgo de sesgo de publicación con un gráfico en embudo (figura 3). Aunque no parece haber una correlación entre el tamaño del estudio y la estimación de los efectos que añade cierta asimetría en la trama, hay cuatro estudios que no alcanzó significación estadística.
Discusión
en el presente estudio hemos revisado la literatura sobre
MET
número de copias de genes y la posible asociación con la supervivencia en pacientes con NSCLC resecado quirúrgicamente. adicionalmente se combinaron los datos disponibles en un meta-análisis y encontramos un promedio de riesgo acumulado de 1,78 indicando peor supervivencia global con una mayor
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número de copias de genes en esta población de pacientes. En el análisis de subgrupos origen asiático, la metodología FISH, histología de adenocarcinoma y año de diagnóstico antes de 2004 fueron indicadores de un efecto negativo de MET número de copias del gen en la supervivencia. Se evaluó la heterogeneidad entre los diferentes estudios con el
2 Estadística I y encontró heterogeneidad significativa cuando se incluyeron todos los estudios en el análisis. Curiosamente, la heterogeneidad fue baja entre los estudios que incluyen la mayoría de los casos de adenocarcinoma y entre los estudios que incluyeron pacientes diagnosticados antes de 2004.
El efecto negativo de mayor
MET
número de copias del gen en la supervivencia global de los pacientes con CPNM puede explicarse por el papel de MET en la biología del cáncer. Entre las diferentes vías descendentes activadas por MET, la cascada de JAK /STAT es de particular importancia para la promoción de la motilidad celular, la migración y la metástasis [26], [27]. En nuestro estudio, sólo los estudios en pacientes que recibieron cirugía fueron involucrados. Por desgracia, un número considerable de estos pacientes recaerán pesar de una resección R0 y finalmente morir de su enfermedad. Es posible que los pacientes, que sufren una recaída después de una resección R0, tienen metástasis potenciales y por lo tanto ocultas metastásicas más altos en el momento de la cirugía. En este contexto, el aumento de
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número de copias de genes podría identificar un subgrupo de pacientes con un mayor potencial metastásico.
Hay una serie de posibles explicaciones para los resultados del análisis de sensibilidad en el presente meta -análisis. En primer lugar, los estudios que incluyen pacientes diagnosticados antes de 2004 se publicaron a principios de la introducción de un posible sesgo de tiempo de retraso en la interpretación de los datos [28]. Como alternativa, la quimioterapia adyuvante se estableció a partir de 2004 para los pacientes después de la resección en el caso de la etapa II, III, o IB con factores pronósticos adversos [29]. El uso potencial de la quimioterapia adyuvante en pacientes diagnosticados después de 2004 podría haber confundido el significado pronóstico de
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número de copias de genes en este subgrupo de estudios y una mayor heterogeneidad. Además, la positividad doble de
MET
amplificación del gen y
EGFR
mutaciones podrían confundir los resultados después de 2004 en el caso de tratamiento con un inhibidor de EGFR TKI después de la progresión de la enfermedad. El efecto de la doble positividad para
MET
amplificación del gen y
EGFR
mutaciones podrían dar cuenta de los diferentes efectos del aumento de
MET
número de copias del gen en el pronóstico entre los asiáticos y no asiáticos poblaciones. Es posible que los diferentes efectos de alta
MET
número de copias del gen en la supervivencia de las poblaciones de pacientes con características clínico patológicas podría reflejar diferencias en otras vías que modifican la vía MET.
No está claro cómo la biología del receptor MET diferencia entre el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas en el CPNM. Una posibilidad es que las alteraciones genéticas específicas histotype adicionales podrían interferir con el efecto neto de MET, o regular la expresión de MET. Krishnaswamy et al [30] informó de la presencia de mutaciones en la línea germinal en la porción semaforina del receptor MET se produce preferentemente en las poblaciones asiáticas y carcinomas de células escamosas. La presencia de N375S, la mutación más común en este grupo de mutaciones reduce la afinidad del receptor MET al factor de crecimiento de hepatocitos y se asocia con resistencia a la inhibición se reunió con el inhibidor SU11274 MET. Es en gran parte desconoce si tales mutaciones u otras moléculas de regulación MET dan cuenta de la diferencia observada en la asociación entre la alta
MET
número de copias de genes y la supervivencia.
La inhibición de la MET es factible en la actualidad pequeña tirosina quinasa inhibidores como tivantinib o con anticuerpos monoclonales como onartuzumab. Tivantinib como se muestra en el ensayo MARQUEE [31], [32] prolonga la supervivencia libre de progresión, pero no la supervivencia global cuando se combina con erlotinib en comparación con erlotinib solo en la población no seleccionada previamente con no escamosa NSCLC. Un análisis de subgrupos en MET-positiva por los pacientes de inmunohistoquímica mostró un beneficio tanto en la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. De manera similar, el estudio MetLung [33] en comparación onartuzumab en combinación con erlotinib en comparación con erlotinib solo en la MET-positivo por inmunohistoquímica pretratado población de pacientes con NSCLC independientemente del tipo histológico. Teniendo en cuenta los resultados de la presente meta-análisis que será interesante ver si el beneficio potencial de onartuzumab está presente en todos los pacientes positivos MET o restringido a los pacientes positivos MET sólo con adenocarcinoma. El estudio MetLung se cerró prematuramente en base a los datos del análisis intermedio que no mostraron diferencia en la supervivencia global, que fue el resultado primario [33]. Curiosamente, se ha presentado recientemente en el 2014 congreso de la ASCO Annual crizotinib que ha demostrado su eficacia en pacientes con FISH demostrado
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amplificación en un ensayo de fase I [34]. Estos dos estudios generan la hipótesis de que
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estado de amplificación podría ser un biomarcador predictivo para un mejor trato de economía de las terapias dirigidas en comparación con la expresión de proteínas mediante técnicas de inmunohistoquímica. Se identificaron heterogeneidad significativa cuando se incluyen todos los estudios identificados en el meta-análisis. Las posibles razones de la heterogeneidad podrían ser poblaciones con características demográficas distintas, la posible interferencia de
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número de copias de genes de pronóstico de impacto y la quimioterapia adyuvante, así como la variación de pre-analítica y analítica a través de diferentes estudios. Por ejemplo, el punto de corte para alta
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número de copias de genes varía entre 3 y 5, mientras que algunos estudios utilizan la hibridación in situ y otros RT PCR. Además, el uso de tejido archivado representa un riesgo potencial para la pérdida de señal en ensayos de FISH y PCR RT. Curiosamente, se encontró que los estudios en los que la mayoría de los pacientes eran de histología de adenocarcinoma eran relativamente homogénea así como los estudios en los que los pacientes fueron diagnosticados antes de 2004.
Hay una serie de limitaciones en este meta-análisis. En primer lugar, es un meta-análisis de estudios retrospectivos y por lo tanto lleva los sesgos del diseño retrospectivo de los estudios individuales. En segundo lugar, el número de estudios es pequeño, lo que aumenta el error de tipo I. Además, se observó un patrón de asimetría en el gráfico en embudo. Asimetría en los gráficos de embudo se ilustra mediante una correlación entre el tamaño de la muestra y una estimación del efecto de resultado e indica la presencia de sesgo de publicación, la heterogeneidad o, alternativamente, puede ser el resultado de errores aleatorios [28]. En este metanálisis hay una proporción considerable de estudios que informan no hay resultados estadísticamente significativas (cuatro de los nueve). Si tan sólo el sesgo de publicación da cuenta de la asimetría del gráfico en embudo, cabría esperar más estudios que muestran una asociación de
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número de copias del gen con la supervivencia global, ya sea positiva o negativa. Por lo tanto, creemos que la heterogeneidad entre los estudios explica en parte la asimetría observada. Finalmente, hubo tres estudios que no estaban involucrados en el meta-análisis porque no se informó de relación de riesgos [14] - [16]. Sin embargo, es poco probable que la omisión de estos estudios ha alterado el efecto acumulativo de alta
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número de copias del gen en la supervivencia, ya que ambos reportan un efecto positivo significativo en la supervivencia global y ambos se incluyen en su mayoría o sólo los pacientes con adenocarcinoma histología.
en conclusión, aquí presentamos un meta-análisis de nueve estudios retrospectivos que analizan el efecto pronóstico de
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número de copias del gen en NSCLC. Sugerimos que la peor supervivencia global observada en los pacientes con un mayor número de copias de genes podría ser histotype específico y genera la hipótesis de que los pacientes con adenocarcinoma y alta
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de copias de genes potencialmente numbermight se benefician de la quimioterapia adyuvante después de la resección.
Información de Apoyo
Tabla S1.
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