Extracto
Antecedentes
Proyección mejora los resultados relacionados con el cáncer colorrectal (CCR); Sin embargo, la participación subóptima para las pruebas de detección disponibles limita los beneficios de la detección. el cribado no invasivo utilizando un ensayo basado en la sangre potencialmente pueden ayudar a llegar a la población no examinada.
Objetivo
Para comparar el rendimiento de un nuevo basado en la metilación del ADN prueba de sangre Septin9 con una prueba inmunoquímica fecal (FIT ) para la detección de CCR
Diseño:. En este ensayo, las muestras de heces y de sangre se obtuvieron de los pacientes incluidos. Para comparar la sensibilidad del test de CRC, los pacientes con cáncer colorrectal de detección identificados (n = 102) se inscribieron y proporcionaron muestras antes de la cirugía. Para comparar los pacientes especificidad del ensayo se realizó un estudio prospectivo (n = 199) y proporcionaron muestras antes de la preparación del intestino para la colonoscopía.
Medidas
plasma y las muestras fecales fueron analizados utilizando el Epi proColon y OC Fit pruebas -Check respectivamente.
resultados
para todas las muestras, la sensibilidad para la detección de CRC fue del 73,3% (IC del 95%: 63,9-80,9%) y 68,0% (IC del 95%: 58,2-76,5%) para Septin9 y en forma, respectivamente. La especificidad de la prueba Epi proColon fue del 81,5% (IC del 95%: 75,5-86,3%) en comparación con el 97,4% (IC del 95%: 94,1-98,9%) para la FIT. Para muestras pareadas, la sensibilidad de la prueba Epi proColon (72,2% IC 95% 62,5-80,1%) se demostró que era estadísticamente no inferior al FIT (68,0% -95% IC 58,2-76,5%). Cuando se combinaron los resultados de las pruebas de Epi y proColon FIT, la detección CRC fue del 88,7% a una especificidad del 78,8%.
Conclusiones
En una sensibilidad del 72%, la prueba Epi proColon es no- inferior al aptos para la detección de CRC, aunque a una menor especificidad. Con los valores predictivos negativos de 99,8%, ambos métodos son idénticos para confirmar la ausencia de CRC
Prueba de registro
ClinicalTrials.gov NCT01580540
Visto:. Johnson DA, Barclay RL , Mergener K, Weiss G, König T, Beck J, et al. (2014) plasma Septin9 frente fecal Prueba inmunoquímica para la detección del cáncer colorrectal: un estudio multicéntrico prospectivo. PLoS ONE 9 (6): e98238. doi: 10.1371 /journal.pone.0098238
Editor: Hiromu Suzuki, de la Universidad Médica de Sapporo, Japón
Recibido: Enero 16, 2014; Aceptado: 30 de abril de 2014; Publicado: 5 Junio 2014
Derechos de Autor © 2014 Johnson et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El estudio fue patrocinado por Epigenómica AG (Berlín, Alemania) http://www.epigenomics.com. Epigenomics proporcionó apoyo en forma de salarios de los autores GW, los conocimientos tradicionales, JB, y diseñó este estudio, que se llevó a cabo en US centros clínicos a través de una organización de investigación clínica independiente (CRO). Los resultados fueron cotejados y analizados de forma consecutiva por el patrocinador tras la finalización de la prueba. Según el protocolo del estudio, la preparación del manuscrito y la decisión de publicar fueron supervisados por un comité de dirección que comprende la publicación de DAJ, JB, KM, NTP y RLB. Las pruebas de laboratorio se llevó a cabo en un laboratorio clínico independiente de Estados Unidos en todas las muestras presentadas. VA Escuela de Medicina Oriental, Rockford Gastroenterology Associates, Ltd., especialistas de la salud digestiva y Patología Molecular Red de Laboratorios, Inc., proporcionó apoyo en forma de salarios de los autores DAJ, RLB, KM, NTP, respectivamente, pero no tienen ninguna función adicional en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. Las funciones específicas de estos autores se articulan en la sección 'autor' contribuciones
Conflicto de intereses:. Los autores han leído la política de la revista y tienen los siguientes conflictos: David A. Johnson MD: • Consultor /investigator- clínica epigenomics. • Consejo Asesor Given Imaging, CRH médicos, Abbivie, Jansen /Centacor, Takeda, AstraZeneca, Phizer, Medivo • Investigador Clínico - ciencias exactas. Klaus Mergener, MD, PhD, MBA: • Investigador Clínico - Epigenómica • Investigador Clínico - GI Ver Ltd • Investigador Clínico - CapsoVision • Consultor /investigador clínico - Intromedic • Consultor, Estados Unidos • Consejo Asesor Olympus - Colón Centro • Consejo Asesor Prep - angelMD . Robert Barclay, MD: • Investigador Clínico - Epigenómica. Gunter Weiss: empleado • Epigenómica. Thomas König: empleado • Epigenómica. Jürgen Beck: empleado • Epigenómica en el momento del estudio. Nicholas Potter, PhD: • Consejo Asesor Médico - Epigenómica • investigator- Clínica Epigenómica. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
El cáncer colorrectal (CRC) sigue siendo una enfermedad muy prevalente, con un estimado de 143.000 nuevos casos y 50.000 muertes previstas en los Estados Unidos en 2013 [1]. La detección precoz del CCR mediante el cribado de individuos asintomáticos disminuye la mortalidad por CCR [2], [3], y los pacientes con CCR detectados mediante el cribado general tienen cáncer en etapa temprana y un mejor pronóstico [4]. Los datos de la Sociedad Americana del Cáncer indica que la tasa de supervivencia de 5 años para CRC etapa temprana es & gt; 90%, y tan alto como 72% para la fase III de los casos [5]. A pesar del buen pronóstico y la amplia disponibilidad de múltiples opciones de participación cribado de CCR en programas de cribado sigue siendo subóptima. Las estimaciones sugieren que más de un tercio de los adultos en los EE.UU. no se han examinado para esta enfermedad [6], [7]. De hecho, la comparación de las estadísticas de 2010 y 2012 indica que las tasas de participación en el cribado CRC han estabilizado en aproximadamente un 65%, lo que indica que para alcanzar el objetivo del 80% fijado por los Centros para el Control de Enfermedades puede ser difícil [7].
Proporcionar una selección de pruebas ha demostrado un impacto positivo en la participación en el cribado del CCR [8]. Sin embargo, en la actualidad pruebas disponibles tienen limitaciones (por ejemplo, toma de muestras de heces, la preparación intestinal, los riesgos de procedimiento) que presentan obstáculos importantes a la participación [9]. cribado basado en la sangre es de rutina y bien aceptado para muchas condiciones de salud, y su disponibilidad para el cribado del CCR podría aumentar significativamente las tasas de participación. ADN metilado Septin9 en el plasma es el primer biomarcador desarrollado y validado para este objetivo [10].
El
SEPT9
gen codifica Septin-9, un miembro de la familia de septinas conservada de unión a GTP proteínas que funcionan en los procesos clave, incluyendo el tráfico de vesículas, la apoptosis, la remodelación del citoesqueleto y la división celular [11]. La proteína Septin-9 también actúa como un supresor de tumores, regulación del crecimiento celular ordenada y controlada. Las alteraciones en la actividad /expresión de la
SEPT9
gen se han asociado con varios tipos de cáncer como el de mama, de ovario, de próstata y de colon [12] - [15]. La expresión de genes alterados también puede mejorar los eventos relacionados con el cáncer, incluyendo la división celular, el movimiento celular y la angiogénesis [12]. El gen
SEPT9
tiene una estructura compleja promotor, y la secuencia específica para la que la metilación diferencial se informa en CRC se produce en la región promotora gamma1 que se transcribe como parte de la
SEPT9
_v2 transcripción [ ,,,0],16] - [18]. El estado de metilación de esta secuencia se ha demostrado para discriminar el tejido de la mucosa normal CRC [17] - [19]
El rendimiento clínico del marcador Septin9 ha sido validado en varios estudios con más de 5000 sujetos.. En estos estudios, la sensibilidad varió de 69% a 95% y una especificidad varió de 85% a 95% [10], [20] - [24]. En un estudio prospectivo (Presept NCT00696345) utilizando un kit de la marca CE para la detección Septin9 metilado, se detectó el 50,9% de los cánceres en el 91,5% de especificidad sobre la base de una prueba de PCR de dos replicar. En un análisis ad-hoc mediante una PCR por triplicado, se detectaron 34 cánceres de 51 (66,7%). Estandarizado frente a los datos de población de Estados Unidos, esta arrojó una sensibilidad clínica del 64% al 88,4% de especificidad [24]. El marcador Septin9 se convirtió en la prueba Epi proColon y evaluado en un entorno de casos y controles, donde la sensibilidad del cáncer fue del 95% a una especificidad del 85% [25]. En un ensayo prospectivo, la sensibilidad del cáncer fue del 68% a una especificidad del 79% (datos no publicados). El patrón de referencia fue la colonoscopia y no incluía comparaciones con otras modalidades aprobadas. análisis de sangre oculta en heces (gFOBT /iFOBT) son actualmente las únicas pruebas no invasivas recomendados en todas las indicaciones de revisión de Estados Unidos y son un comparador importante para la realización de la prueba
.
Con este informe, el uso de la colonoscopia como la referencia estándar, se compararon los resultados para la detección del CRC Epi proColon y la prueba de sangre oculta en heces inmunoquímica (FIT OC-Chek Polymedco; Cortland Manor NY).
Métodos
el protocolo de este ensayo y lista de Verificación de tendencia son disponibles como información de apoyo; consulte Lista de comprobación S1 y el Protocolo de S1.
muestras de pacientes
aprobación institucional para 61 sitios en los Estados Unidos fue concedida por el IRB Occidental (WIRB). aprobación local también fue concedida en el Hospital Middlesex IRB, Biomedical Research Alliance de Nueva York (BRANY) IRB, Dean IRB básico, Beaumont Hospitales IRB /HIC, The Mary Imogene Bassett IRB y el Sistema de Salud HCA Midwest IRB. escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los sujetos de estudio antes de la inscripción. El primer tema fue inscrito el 30 de marzo
º 2012 y el procedimiento final se completó de noviembre 26
ª, 2012. El ensayo se registró en clinicaltrials.gov de abril 17
º 2012 (NCT01580540) . Aunque esto fue después de la primera inscripción debido a un descuido por parte del patrocinador, que estaba dentro de los 21 días requeridos. Los autores confirman que todos los ensayos en curso y relacionados para este fármaco /intervención están registrados.
Los sujetos elegibles fueron reclutados de individuos programados para someterse a una colonoscopia de cribado o de pacientes que habían sido diagnosticados con CCR a través de la colonoscopía. Todas las colonoscopias se realizaron por gastroenterólogos certificados por la junta. Aunque la calidad de las colonoscopias realizadas en este ensayo no fue rastreado de forma detallada, se requiere la adecuación de la preparación intestinal y la finalización de la colonoscopia (visualización del ciego) según el protocolo del estudio. La tasa observada de 39% para los pequeños pólipos y el 13% de los adenomas avanzados en el brazo prospectivo de la prueba es compatible con la alta calidad de las colonoscopias realizadas en el estudio.
Las personas de edades 50-84 años se inscribieron en el estudiar. Los criterios de exclusión incluyeron un historial previo de CRC o colonoscopia anterior resultó en la recomendación de repetir la colonoscopia en un intervalo de menos de diez años (con una población de alto riesgo); tratamiento neoadyuvante; antecedentes familiares de CCR; antecedentes de enfermedad inflamatoria; gastritis aguda o crónica; el diagnóstico actual del cáncer que no sea CRC; sangrado rectal abierta o sangrado de las hemorroides; la infección con VIH, HBV o HCV conocido; y la recepción de líquido por vía intravenosa en el momento de la recogida de muestras. Los sujetos con una biopsia durante la colonoscopia de cribado curativa tampoco se incluyeron
La información recopilada comprendido edad, sexo, altura, peso y origen étnico.; información de diagnóstico relacionada con la confirmación patológica y puesta en escena de CRC para la proyección identificado casos de CCR; y el número, tamaño y localización de los pólipos para los sujetos prospectivos de cribado. La información sobre la fecha y hora de la extracción de sangre, centrifugación, y la manipulación de plasma se recogió y la fecha de recogida de muestras de heces y prueba de ajuste.
Sobre la base de los resultados de una colonoscopia completa (que se define como tener una adecuada preparación del intestino y llegar el ciego) sujetos no CRC se clasificaron de la siguiente manera: los pólipos pequeños (SP) - sujetos tenía un pólipo (s) & lt; 10 mm de tamaño que no tienen evidencia de displasia de alto grado y ningún componente velloso; Adenoma Avanzada (AA) - sujetos tenían un gran adenoma (s) (≥10 mm) y /o lesiones tenido (s) con un componente velloso, y /o tenían lesión (s) con displasia de alto grado; Sin evidencia de enfermedad (NED) -. Sujetos tenían ninguna prueba de CRC, la displasia de alto grado, adenomas avanzados o pequeños pólipos
Diseño del estudio
Este estudio multicéntrico prospectivo fue diseñado para recoger la sangre y emparejado taburete muestras de tamizaje de personas de orientación-elegibles. El objetivo principal fue comparar la actuación clínica en términos de positividad de la prueba del uso de investigación única prueba (OUI) Epi proColon a la prueba FIT-Chek OC. La población de estudio se enriqueció al inscribirse sujetos con CRC detectado mediante cribado o alta sospecha de CRC para la comparación de sensibilidad (Grupo A). temas de selección recogidos prospectivamente proporcionan un tamaño de muestra suficiente para llevar a cabo una comparación especificidad (Grupo B).
Procesamiento de muestras
Las muestras de sangre se obtuvieron de cada sujeto, procesan y se tomaron alícuotas de acuerdo con las instrucciones de uso para la prueba de Epi proColon. Los kits de prueba fueron producidos bajo Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) y cumplieron con los criterios de rendimiento especificados. Las alícuotas de plasma congelado fueron enviados a un repositorio central y archivados a -80 ° C para la prueba posterior. Las muestras de heces se recogieron en casa por los sujetos con los kits proporcionados siguientes instrucciones de los fabricantes; las muestras se envían directamente al laboratorio de análisis. Los sujetos del grupo A de haber tenido una colonoscopia dentro de los 6 meses, y siempre que las muestras de sangre y heces de un mínimo de 10 días después de la colonoscopia, pero antes de la cirugía de resección. los sujetos del grupo B proporcionaron muestras de sangre y heces del intestino antes de la preparación para su colonoscopia de cribado
La prueba de ajuste se realizó para las muestras CHEK OC-FIT utilizando un analizador OC-Auto. (Polymedco; Cortland Manor NY) que tiene un 100 ng /ml de hemoglobina de corte para la positividad de la prueba. Las muestras de plasma se procesan por lotes, identificados-de, y se envían al laboratorio para realizar pruebas con el kit de prueba de Epi proColon. Los datos fueron recopilados en el laboratorio y el conjunto de datos final fue transmitida al patrocinador del ensayo para el análisis siguiente traba de datos. Se analizaron los datos internos y corroborados por un grupo de estadísticas externa.
Análisis estadístico
estimaciones de sensibilidad y especificidad y los intervalos de confianza del 95% (método estándar de puntuación) se calcularon para todas las muestras analizadas, ya sea con Epi proColon o adaptación, con independencia de si se produjo un resultado de comparación válida. El impacto de las variables demográficas en los resultados de las pruebas se analizaron mediante pruebas de coeficiente de probabilidad y se determinó la significación de P & lt;. 0.05
La comparación de los resultados de Epi proColon y prueba de ajuste se basó en los intervalos de confianza para datos apareados para las diferencias de sensibilidad y especificidad entre los dos métodos de ensayo. Estas medidas se utilizaron para evaluar la no inferioridad de Epi proColon en comparación con OC-Comprobación de ajuste. márgenes de no inferioridad se establecen en 10% para la sensibilidad CRC y el 20% de especificidad.
Tamaño de la muestra (n = 100) para la estimación de la sensibilidad se establece en función de un cálculo del poder que varió de 70% a 90%, dependiendo en el grado de solapamiento (concordancia) entre llamadas positivas para ambas pruebas en sujetos CRC. Realización de un ensayo de Epi proColon se consideró no inferior a encajar en los sujetos CRC si los dos lados intervalo de confianza del 95% para la diferencia de sensibilidades de FIT y Epi proColon era estrictamente por debajo del margen de no inferioridad del 10%.
tamaño de la muestra (n = 200) para la estimación de la especificidad se estableció sobre la base de un cálculo del poder de & gt; 90%, dependiendo del grado de superposición (concordancia) entre llamadas negativas para ambas pruebas en sujetos no CRC. Se considerará que el ensayo Epi proColon no inferior para encajar en sujetos no CRC si los dos lados intervalo de confianza del 95% para la diferencia de las especificidades de la FIT y Epi proColon era estrictamente por debajo del margen de no inferioridad del 20%.
resultados
de 337 sujetos incluidos en el estudio, 36 fueron excluidos por no cumplir con la inclusión /criterios de exclusión (Figura 1). De los 102 sujetos del grupo A, 3 fueron reclasificados como AA basado en la revisión de la patología y 99 sujetos tenían un diagnóstico confirmado de CRC. De los 199 sujetos incluidos en el Grupo B, 2 fueron diagnosticados con CRC, 26 fueron clasificados como AA, 77 y 94 como SP como NED. En total, hubo 101 sujetos CRC y 200 sujetos no-CRC de los cuales 29 sujetos fueron clasificados como AA, 77 y 94 como SP como NED. Los datos demográficos se resumen en la Tabla 1. A los 301 sujetos, 301 muestras de plasma y 290 muestras de heces fueron evaluables (Figura 1).
La sensibilidad Epi proColon y OC FIT-Chek para el CDN se calcularon para todas las muestras medidas y para muestras pareadas con datos para ambas pruebas (Tabla 2). FIT detectó 66/97 CRC o el 68,0% (IC del 95%: 58,2-76,5%), y Epi proColon detecta 74/101 CRC o el 73,3% (IC del 95%: 63,9-80,9%). Para los sujetos con resultados emparejados, detección FIT era idéntico, y Epi proColon detecta 70/97 CRCs o 72,2% (Tabla 2). La especificidad se calcula para todos los sujetos no CRC combinados, independientemente de su clasificación (AA, SP o NED). La tasa de positivo para FIT era 5/193 (especificidad 97,4% (IC del 95% 94,1 a 98,9%)) y para Epi proColon fue 37/200 (81,5% (IC del 95% 75,5 a 86,3%)) (Tabla 2). Especificidad para las muestras con pares de pruebas fue de 80,8% y 97,4% para Epi proColon y FIT, respectivamente (Tabla 2).
Para muestras pareadas, Epi proColon tenía un 4,25% mayor sensibilidad y el intervalo de confianza del 95% para la diferencia de OC FIT-Chek menos Epi proColon (-16,2%; 8,1%) fue inferior al margen de no inferioridad preestablecido de 10%, lo que indica que la sensibilidad Epi proColon fue estadísticamente no inferior a la medida. Para la especificidad de la diferencia entre ensayos fue 16,6% a favor de FIT, con un límite de confianza del 95% (10,6%; 22,9%) que indica una especificidad significativamente menor de Epi proColon. Con respecto al margen de no inferioridad preestablecido de 20%, no se cumplió estadística no inferioridad de la especificidad.
cocientes de probabilidad de diagnóstico (DLR) proporcionan otro medio de la comparación de los resultados de la FIT y Epi proColon [26] . Los DLR positivos estimados en este estudio para Epi proColon y FIT fueron de 4,0 y 26,3, respectivamente, impulsado por la diferencia en los aspectos positivos observados en muestras no CRC. Los DLR negativos estimados para ambos métodos de ensayo fueron idénticas (0,33). Puesto que hay una estricta relación matemática entre DLR y valores predictivos, el valor predictivo negativo estimado para ambos métodos de ensayo fue idéntica (99,8%). Los valores predictivos positivos estimados fueron 2.7% y 15.6% para Epi proColon y FIT (con 0,7% de prevalencia CRC). Hubo coincidencia en los temas de CRC detectados por Epi proColon y OC FIT-Chek con 50/97 cánceres detectados por ambas pruebas. Otras 20 cánceres adicionales fueron detectados por Epi proColon que no fueron detectados con FIT, y 16 tipos de cáncer por OC FIT-Chek que no fueron detectados por Epi proColon (Tabla 3). La sensibilidad combinada en la cohorte es del 88,7% (86/97). La detección combinada de muestras no CRC fue de 21,2% (41/193) para una especificidad del 78,8%. La comparación del grado de superposición en la detección de adenomas avanzados no era informativo, como resultado de la baja tasa de detección OC FIT-Chek (Tabla S7 en Archivo S1).
Al comparar los resultados de las pruebas en la etapa temprana cáncer (0, I, II) [27] no hubo diferencia significativa (prueba de Mc Nemar, p-valor = 1), con Epi proColon detectar 34/48 (70,8%) de los sujetos en comparación con 33/48 (68,8%) detección con OC FIT-Chek (Tabla 4). Aunque no hubo diferencias en la estimación puntual para la fase III y fase IV, observó, estas diferencias también no fueron significativas (prueba de Mc Nemar, los valores de p = 0,29 y 0,14, respectivamente). Análisis de rendimiento de la prueba basada en la localización del tumor (izquierda o derecha de colon) no mostró diferencias de cualquiera de las pruebas, con un 73,1% observado (izquierda) frente a 75% (derecha) de Epi proColon (n = 88) y 70,6% (izquierda) vs 69,4% (derecha) para OC FIT-Chek (n = 87).
datos de positividad de la prueba basado en las variables demográficas de edad, sexo y origen étnico están previstas en el suplemento de información de apoyo (Tablas S1 -. S6 en S1 del archivo Se observó alguna variación en la fracción detectado positivo para los sujetos no CRC en base a la edad, con la fracción más alta para los sujetos en la clase 60-69 del mismo modo, se observó variación en el rendimiento para ambas pruebas entre los grupos étnicos. . sin embargo, el análisis de la razón de verosimilitud (Tabla 5) no mostró efectos significativos sobre la base de la edad, sexo y origen étnico (todos los valores p & gt; 0,05). por otra parte, no hubo un efecto significativo de los factores relacionados con co-morbilidades, medicamentos o estilo de vida (índice de masa corporal, tabaquismo, consumo de alcohol, actividad física) para cualquiera de las pruebas.
Discusión
Este estudio prospectivo, multicéntrico comparó una nueva prueba de sangre a base molecular para metilado Septin9 con un ajuste convencional para el cribado del CCR. El estudio fue diseñado e impulsado para evaluar el criterio principal de valoración de si la prueba Epi proColon fue estadísticamente no inferior a un análisis de materia fecal (FIT OC-CHECK). El estudio fue enriquecida para los sujetos CRC y por lo tanto, la comparación cabeza a cabeza no estaba en una población de cribado. Sin embargo, para obtener materias CRC estrechamente representativos de la población de selección, un requisito clave de acceso para el grupo A fue que ellos fueron identificados por la colonoscopía. Esto implica que estos sujetos eran de riesgo medio cuando presentaron el cribado del CCR.
La prueba basada en la sangre era estadísticamente no inferior al ajuste para la detección de CCR y las sensibilidades observadas de 73% para el ADN metilado Septin9 y 68% para FIT son comparables con las mediciones para estos ensayos cuando se evalúan individualmente en estudios anteriores [19], [21], [28]. Por otra parte, no hubo diferencias relevantes en la detección de tumores con respecto a la ubicación del tumor, la edad o el sexo, lo que confirma una publicación anterior mostrando proximal distal similar y la detección con la prueba de Epi proColon [23]. No hubo grandes diferencias étnicas en las tasas de detección de tumores, con la excepción de los sujetos hispanos (n = 17), donde FIT tuvo una tasa de detección inesperadamente baja (47%).
La especificidad observada para FIT y Epi proColon eran 98% y 82%, respectivamente. Mientras que el rendimiento FIT estaba en el umbral superior de especificidad informado [28] el resultado Epi proColon fue menor que lo reportado previamente en un estudio prospectivo de una versión anterior de la prueba [24], pero fue similar a la observada en el ensayo pivotal de la prueba Epi proColon (datos no publicados). La aparente reducción en la especificidad se confirmó para ser verdad detección de Septin9 metilado, lo que refleja la presencia de trazas de la meta. Por lo tanto, se especula que el aumento de positividad puede atribuirse a la recuperación de ADN mejorado, y la sensibilidad de la PCR.
El análisis adicional de los datos se ajustan, por ejemplo mediante el ajuste del umbral de la hemoglobina, no se hizo, ya que el objetivo era comparar las pruebas ya que se utilizarían en el entorno clínico. No hubo un impacto significativo de la edad, género o etnia en la especificidad. Ninguna de estas pruebas mostraron ninguna detección relevante de adenomas avanzados o pequeños pólipos en este estudio. Aunque el estudio fue diseñado para comparar el rendimiento de las dos pruebas, en personas no-CRC, que no fue diseñado para proporcionar resultados para el espectro completo de la detección de pacientes elegibles, lo que requeriría estudios basados en la población general.
Teniendo en cuenta que la estimación del VAN para la prueba Septin9 y FIT eran esencialmente idénticas (99,8%), un resultado negativo de la prueba proporciona información similar sobre la ausencia de CRC. Sobre esta base, un resultado negativo para ambas pruebas indica una muy baja probabilidad de tener la enfermedad. Entre los pacientes con una prueba positiva Septin9, la proporción de CCR aumenta en comparación con la población no probado. Sin embargo, la diferencia en el PPV para Septin9 (2,7%) en comparación con FIT (15,6%), indica un enriquecimiento más eficaz de los casos de CCR en FIT positivos. En cualquier caso, hay que recordar que, debido a la baja prevalencia de CCR en general (estimado en el 0,7%), el PPV para cualquier prueba de cribado de CCR es relativamente baja. Por ejemplo, incluso con la especificidad excepcional de 97,4% de la prueba de ajuste en este estudio, el VPP fue sólo el 15,6%.
Ante la detección de CRC no es inferior, aunque a un menor especificidad, lo hará la sangre Septin9 prueba sea útil para el cribado del CCR? Dado que la tasa de supervivencia de cinco años es alta para CRC etapa temprana, que queda por encima de 70%, incluso para la etapa III, la detección de CRC mediante cribado es médicamente beneficiosa. Suponiendo que la disponibilidad de una prueba de sangre aumentará la participación en programas de cribado de CCR, una tasa de detección del 70% con la prueba Septin9 reduciría significativamente la mortalidad por CCR, como se ha observado en los ensayos que demuestran cambios en la mortalidad, incidencia y la fase cambiantes basado en gFOBT [29], [30]. Un beneficio similar se ha visto en el uso de la prueba de Papanicolaou para detectar el cáncer de cuello de útero, donde, a pesar de las sensibilidades de sólo el 50%, la prueba ha reducido drásticamente la incidencia y la mortalidad de esta enfermedad [31].
Sin embargo , la especificidad del 81,5% de la prueba Septin9 es una preocupación potencial, ya que en este caso, el análisis de sangre dará lugar a más referencias a la colonoscopia en comparación con el FIT. De hecho, basándose en el PPV (2,7%), se detectará un cáncer de treinta y siete colonoscopias realizadas, en comparación con un cáncer por ciento cuarenta y tres colonoscopias en la población que no recibe la prueba Septin9. Sin embargo, es también digno de mención, que más de un tercio de los sujetos con una prueba de "falso positivo" tendrá pólipos sobre la colonoscopia posterior. Mientras que la colonoscopia no está exenta de riesgos [32], y mientras se espera que el uso de la prueba Epi proColon, en comparación con el FIT, para dar lugar a colonoscopias adicionales, colonoscopia representa una metodología de selección actualmente recomendada y ampliamente utilizado y por lo tanto, Epi proColon no aumentaría el riesgo por encima del nivel de atención
.
Para la detección de CCR, los modelos muestran que en comparación con ningún cribado, cualquiera de las diversas estrategias comunes (tales como sangre oculta en heces anual /FIT, la colonoscopia periódica, sigmoidoscopia o en combinación con la prueba de sangre oculta en heces) reducir la mortalidad por CCR en magnitudes más o menos similares si el cribado se adhiere a lo largo del tiempo [33], [34]. En consecuencia, las directrices de cribado de CCR incluyen varias estrategias aceptables [35], [36]. También se ha informado de que ofrece una selección de pruebas mejora la participación [8] y para ajuste, que ofrece una prueba de una muestra mejora la participación sobre pruebas multi-muestra [37]. De manera similar, la adición de una opción prueba basada en la sangre puede mejorar aún más la adherencia al cribado, y potencialmente ás mejorar los resultados de detección.
Dado que el objetivo de este estudio fue una comparación directa de los resultados de prueba entre Epi y proColon FIT, no se comparó el cumplimiento del paciente o evaluamos las preferencias del paciente. Estos parámetros serán en última instancia los principales impulsores de la aceptación de prueba. Está claro que las pruebas basadas en la sangre de CCR podría tener ventajas de comodidad, seguridad y aceptabilidad de los pacientes en comparación con las pruebas existentes. Los informes de los grupos de pacientes de enfoque [38] y una encuesta telefónica nacional realizada por la Alianza del cáncer de colon [39] indican que muchas personas que actualmente evitan la detección estarían dispuestos a tomar un simple análisis de sangre. Esta nueva prueba puede ayudar a superar las barreras que se han reportado para mantener a los pacientes de participar en los programas de cribado [40], [41]. Por último, este estudio no fue diseñado para hacer frente a la relación coste-eficacia de Epi proColon en relación con otras estrategias de cribado. De cara al futuro, se necesitan este tipo de análisis para aclarar aún más el valor potencial de esta prueba para la detección de CCR.
Conclusión
Los resultados de este estudio apoyan prospectivo, multicéntrico, el uso de la prueba de sangre para Epi proColon cribado de CCR. El estudio demuestra claramente que Epi proColon tiene un rendimiento similar para la detección del cáncer como OC FIT-Chek, una prueba de ajuste del estado de la técnica. Sobre la base de una comparación de los índices de probabilidad de diagnóstico negativos, ambas pruebas tienen un rendimiento similar para descartar el cáncer en pacientes con resultados negativos. La prueba Septin9 tenía una mayor positividad para los sujetos que fueron negativos para CRC, y resultaría en un aumento del número de colonoscopias de seguimiento. Sin embargo, la colonoscopia es un estándar de cuidado para el cribado del CCR. La disponibilidad de opciones de detección no invasivos, incluyendo la prueba de Septin9 basado en una simple extracción de sangre, tiene el potencial de aumentar las tasas de detección e identificar casos adicionales de cáncer en una etapa temprana y curable.
Apoyo a la Información
presentar S1.
Este archivo contiene: Tabla S1: La sensibilidad para Epi proColon y FIT por grupo de edad. Tabla S2: La positividad en sujetos no CRC para Epi proColon y FIT por grupo de edad. Tabla S3: Sensibilidad de Epi y proColon FIT por género. Tabla S4: La positividad en sujetos no CRC para Epi proColon y FIT, por género. Tabla S5: La sensibilidad para Epi proColon y FIT en la Etnicidad. Tabla S6: La positividad en sujetos no CRC para Epi proColon y FIT en la Etnicidad. Tabla S7:. Comparación de dos vías de actuación de Epi proColon y OC FIT-Chek para los sujetos con adenomas avanzados
doi: 10.1371 /journal.pone.0098238.s001 gratis (DOCX)
Lista de verificación S1. Lista de verificación
TENDENCIA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0098238.s002 gratis (PDF)
Protocolo S1.
Protocolo de prueba gratis doi:. 10.1371 /journal.pone.0098238.s003 gratis (PDF)
Reconocimientos
Christine Kuepfer prestó asistencia en la preparación de este manuscrito.