Extracto
Antecedentes
decisión clínica para el tratamiento primario para el cáncer de próstata es dictado por variables con especificidad insuficiente. La detección temprana del cáncer de próstata propensos a desarrollar rápida recurrencia podría apoyar la terapéutica neoadyuvantes y opciones previamente tratamiento adyuvante a la recurrencia bioquímica franca. Este estudio comparó los marcadores en suero y orina de pacientes con cáncer de próstata recurrente rápidamente a los pacientes libre de recurrencia después de la prostatectomía radical. Sobre la base de la identificación previa de sarcosina urinaria como marcador metastásico, hemos probado si los metabolitos de metionina en la orina y el suero podrían servir como marcadores pre-quirúrgicos para la enfermedad agresiva.
Metodología /Principales conclusiones
La orina y las muestras de suero (n = 54 y 58, respectivamente), recogido en el momento de la prostatectomía se dividieron en sujetos que desarrollaron recurrencia bioquímica dentro de los 2 años y los que permanecieron libres de recurrencia después de 5 años. metabolitos de metionina múltiples se midieron en orina y suero por GC-MS. Se evaluó el papel de los metabolitos séricos y las variables clínicas (biopsia grado de Gleason, estadio clínico, antígeno prostático específico [PSA]) en la predicción de la recurrencia bioquímica. niveles de sarcosina y de cisteína urinarios fueron significativamente mayores (p = 0,03 y p = 0,007, respectivamente) en el grupo recurrente. Sin embargo, en el suero, las concentraciones de homocisteína (p = 0,003), cistationina (p = 0,007) y cisteína (p & lt; 0,001) fueron más abundantes en la población recurrente. La inclusión de cisteína en suero a un modelo de predicción mejorada con PSA y biopsia grado de Gleason más de las variables clínicas solo (P & lt; 0,001).
Conclusiones
séricos mayores concentraciones de homocisteína, cistationina, y con independencia de cisteína riesgo previsto de recurrencia bioquímica precoz y la agresividad de la enfermedad en un estudio de casos y controles anidados. Los metabolitos de metionina suplementados más variables clínicas conocidas para proporcionar una sensibilidad superior y especificidad en los modelos de predicción multivariable para una rápida recurrencia bioquímica después de la prostatectomía
Visto:. Stabler S, T Koyama, Zhao Z, Martínez-Ferrer M, Allen RH, Luka Z, et al. (2011) Suero metionina Los metabolitos son factores de riesgo para la progresión metastásica del cáncer de próstata. PLoS ONE 6 (8): e22486. doi: 10.1371 /journal.pone.0022486
Editor: Natasha Kyprianou, Universidad de Kentucky, Estados Unidos de América
Recibido: 16 de mayo de 2011; Aceptado: 22 Junio 2011; Publicado: 10 Agosto 2011
Derechos de Autor © 2011 Stabler y col. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores recibido financiación privada de utilidad pública de Susan y Lucas Simons. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de próstata sigue siendo la neoplasia maligna más común no cutáneo sólido en los Estados Unidos, y la segunda causa principal de muerte específica por cáncer en hombres. Sin embargo, se ha vuelto cada vez más claro que no todos los hombres que son diagnosticados con cáncer de próstata requieren la intervención [1]. Sin embargo, muchos hombres que reciben tratamiento primario o quirúrgica basada en la radiación desarrollan la enfermedad recurrente. Antes de la intervención quirúrgica, el PSA sérico, la biopsia del grado de Gleason y estadio clínico ayudar a determinar si los pacientes son propensos a reapareció frente a los que pueden permanecer localizada y posiblemente permanecer clínicamente insignificante. Diversos enfoques para mejorar el papel de PSA en la detección temprana del cáncer de próstata han sido probados, pero su beneficio para la supervivencia global aún no se ha demostrado [2], [3]. En última instancia, existe un subgrupo de los hombres sin factores negativos convencionales albergando alto riesgo, enfermedad agresiva y son incluso en situación de riesgo elevado de recurrencia temprana después de la terapia local definitiva intento de [4], [5], [6]. El desafío permanente frente a los clínicos es cómo identificar esta cohorte de hombres con alto riesgo, a partir de la cohorte más grande de hombres que probablemente están albergando la enfermedad más indolente [7]. por lo tanto, se necesitan nuevos marcadores de enfermedad agresiva para una decisión clínica informado
.
Un estudio previo sarcosina identificado (N-metilglicina) como un producto del catabolismo de metionina que se encuentra elevado en la orina de pacientes con enfermedad de la próstata metastásico [8 ]. niveles de sarcosina fueron más altos en los tejidos de cáncer de próstata localizado que en el tejido normal, e incluso mayor en el tejido de próstata metastásico. sarcosina urinaria se sugirió por lo tanto como un posible marcador para el cáncer de próstata metastásico. La enzima, glicina N-metiltransferasa (GNMT) es la principal fuente de sarcosina en el hígado, donde representa aproximadamente el 1% de la proteína soluble [9]. Los individuos con sarcosina deshidrogenasa defectuosa tienen Sarcosinemia, pero no muestran fenotipo distintivo [10]. Sin embargo, un papel causal informado de sarcosina en la metástasis del cáncer de próstata [8], sugiere el enfoque terapéutico de su vía metabólica para ser útil.
En este estudio se evaluó el suero y la orina de los pacientes sometidos a prostatectomía radical para los metabolitos para diferenciar los que desarrollaron recurrencia bioquímica precoz (aumento de PSA≥0.2 suero ng /ml) dentro de los dos años de la cirugía y los que permanecieron libres de recurrencia después de más de cinco años. Hemos encontrado que la orina de los pacientes en el grupo de rápido recurrente tuvo concentraciones significativamente más altas de sarcosina y cisteína que aquellos en el grupo libre de recidiva. Además, se encontraron significativamente mayores concentraciones de suero cistationina, homocisteína y cisteína en el grupo rápidamente recurrencia comparación con el grupo sin recurrencia. indicadores de estos productos del catabolismo de metionina elevada en pacientes con cáncer de próstata recurrente rápidamente representan pre-quirúrgicos que aumentaban niveles séricos de PSA para la predicción de cáncer de próstata clínicamente significativa.
Métodos
p> Este estudio de casos y controles se llevó a cabo de acuerdo con la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Vanderbilt. consentimiento por escrito fue dado por los pacientes para que su información se almacena en la base de datos del hospital. La junta aprobó específicamente el uso de investigación de la información indicada di-y "en el estante" ejemplares para ser utilizados para la investigación en virtud de una renuncia de consentimiento.
Selección de pacientes
Los registros médicos digitales de 400 sujetos fueron examinados a posteriori mediante el Departamento de la Universidad de Vanderbilt urológica Cirugía registro de prostatectomías radicales llevadas a cabo entre 2003 y 2007. Varios pacientes fueron excluidos por razones de renal comprometida, corazón, hígado o función como se determinó mediante registros electrónicos de elevada creatinina urinaria, hipertensión historia, infarto cardíaco, y los marcadores sanguíneos de la función hepática. Además, la disponibilidad de datos y los registros de la terapia hormonal-ablación previa a la cirugía de seguimiento fueron motivos de exclusión. Rápidamente a los pacientes recurrentes fueron identificados como los que desarrollaron recurrencia bioquímica después de la prostatectomía dentro de 2 años (Comité Conjunto sobre el Cáncer define como tener ng PSA≥0.2 /ml, al menos una vez confirmado dos semanas más tarde). La población libre de recurrencia se definió como haber mantenido un PSA en suero & lt; 0,01 ng /ml durante cinco o más años después de la cirugía. En última instancia, para este estudio de casos y controles anidados nos centramos en 54 temas para el análisis de la orina y 58 temas para el análisis de suero que desarrolló una rápida recurrencia bioquímica y un grupo de control sin recurrencia de la misma edad que estaban libres de recurrencia. La edad media de los sujetos era de 60 años. Todos los sujetos fueron anotados basan en la edad, PSA sérico pre-quirúrgica, Gleason de la biopsia, estadio clínico, y la detección de la recurrencia bioquímica.
La orina y suero Análisis Cuantitativo metabólico
El suero y orina obtenidas en el momento de la prostatectomía radical fueron procesados rápidamente y se almacenó a -80 ° C. Se evaluó el suero y la orina de los metabolitos, sarcosina, dimetilglicina, metionina, homocisteína, cistationina, cisteína, ácido metilmalónico y methylcitrate por cromatografía de gas-líquido /espectrometría de masas [11], [12], [13]. El folato se midió microbiológicamente como se describe por Horne [14]. metabolitos urinarios se expresaron como nmol /mg de creatinina para corregir las diferencias en el volumen de orina. Creatinina en orina se midió por el método de Jaffe [15].
Análisis estadístico
variables demográficas y clínicas basales de los pacientes fueron evaluados mediante pruebas de suma de rangos de Wilcoxon para las variables continuas y la prueba exacta de Fisher para las categóricas (incluyendo binarios) variables. Todos los valores de los marcadores, así como los niveles de PSA, se transformaron logarítmicamente para lograr la normalidad. Las correlaciones entre los marcadores fueron evaluados utilizando la correlación de rangos de Spearman. Modelos de regresión logística se utilizaron para analizar la incidencia de recurrencia. El modelo básico incluye niveles séricos de PSA, Gleason de la biopsia, y el estadio clínico, las variables clínicas que están disponibles antes de la cirugía. Las variables post-quirúrgicas (por ejemplo, los ganglios linfáticos, los márgenes quirúrgicos, las puntuaciones de Gleason patológico) no fueron considerados. Para el control de la multiplicidad, p≤0.007 (p-valor inferior a 5% /7 = 0,7%) se consideró estadísticamente significativo. Para evitar más overfitting de los datos, la selección de variables no se realizó en los análisis posteriores sobre la base de modelos de regresión logística. Se utilizó una prueba de razón de verosimilitud para comparar el modelo más simple (sin los metabolitos) y el modelo completo (con los metabolitos individuales). características de funcionamiento del receptor (ROC) se generaron para cada modelo de regresión logística, donde se determinó el área bajo la curva ROC (AUC). mejoramiento integral discriminación (IDI) y el índice de reclasificación neta (NRI) [16] se utilizaron para comparar la capacidad de los modelos para distinguir la recurrencia y la no repetición. Las pruebas de rango logarítmico se utilizaron para evaluar la diferencia en la supervivencia libre de recurrencia entre los dos grupos ilustrados por gráficos de Kaplan-Meier. Para los marcadores seleccionados, modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox se ajustaron, y las pruebas de coeficiente de riesgo se utilizaron para evaluar la asociación marcadores "con el tiempo hasta la recurrencia resultado. La asunción de riesgos proporcionales se evaluó mediante el método de Grambsch y Therneau [17]. Todos los análisis de datos se realizaron con R 2.10.1 (Core Development Team R, Viena, Austria); un nivel de significación de 0,05 fue utilizado para la inferencia estadística a no ser que se indique lo contrario.
Resultados
metabolitos de metionina apoyan la predicción de la recurrencia bioquímica
metabolitos en orina se midieron inicialmente en cincuenta y cuatro pacientes quien desarrolló una recidiva bioquímica (N = 25) y los que se quedaron sin recidivas (N = 29). Estos pacientes fueron emparejados por edad y niveles séricos de PSA prequirúrgico. La Tabla 1 enumera las características clínicas de los dos grupos de pacientes con niveles séricos de PSA, estadio clínico y la biopsia grado de Gleason. La mayoría de los pacientes tenía un estadio clínico de la T1. Creatinina-dimetilglicina normalizado urinaria y la homocisteína no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos. Sin embargo, encontramos sarcosina urinaria significativamente elevados en el momento de la cirugía en pacientes que desarrollaron recurrencia bioquímica, como se informó inicialmente para pacientes con lesiones metastásicas de próstata franca [8]. Estamos, además, que la cisteína urinaria fue significativamente elevado en los pacientes bioquímicamente recurrentes en comparación con aquellos que permanecieron cinco años libre de recurrencia después de la prostatectomía. El análisis de orina en una población pre-quirúrgica del paciente sugiere productos del catabolismo de la metionina podría correlacionarse con el estado de la progresión del cáncer de próstata.
A continuación, realizó un estudio de casos y controles anidados con suero pre-quirúrgica. Cincuenta y ocho pacientes sometidos a prostatectomía emparejados por edad fueron estratificados por PSA prequirúrgico, estadio clínico y la biopsia grado de Gleason, así como las variables patológicas (Tabla 2). Como era de esperar, las variables clínicas fueron significativamente diferentes en las dos poblaciones, así como los factores patológicos post-quirúrgicas. Curiosamente, la homocisteína sérica, cistationina, y cisteína fueron significativamente mayores en los pacientes bioquímicamente recurrentes (valor de p & lt; 0,001). Sin embargo, el escenario y los niveles séricos clínicos de sarcosina, dimetilglicina, ácido fólico, methylcitrate, y ácido metilmalónico no fueron significativamente diferentes entre las dos poblaciones. methylcitrate niveles normales en ambas poblaciones apoyaron suficiencia renal. Los niveles de ácido metilmalónico en suero, un indicador de la vitamina B-12 de estado [18], no fueron diferentes entre los dos grupos. Suero y orina correlación cisteína no alcanzaron significación estadística (p = 0,06, Tabla 3). Sin embargo, la homocisteína sérica se correlaciona fuertemente con cisteína (correlación de Spearman = 0,65, p & lt; 0,01). Por lo tanto, cuanto mayor sea la homocisteína sérica no era una función de diferencias en la función renal, la vitamina B-12 o el nivel de folato.
La relevancia de estos marcadores identificados recientemente a condición de recurrencia del paciente se ilustra en gráficos de Kaplan-Meier para la homocisteína, cistationina, y la cisteína en comparación con los niveles preoperatorios de PSA sérico, y el tiempo hasta la recidiva (Figura 1). Cada uno de los marcadores podrían separar rápidamente recurrente de la progresión libre de recidiva. Sin embargo, la detección de cisteína en suero tuvo el mayor poder discriminatorio en las dos poblaciones antes de la prostatectomía.
Los pacientes se dividieron en dos grupos, divididos a nivel tisular mediana para (A) PSA, (B) homocisteína, (C ) cistationina, y D cisteína () como significativamente asociados con el tiempo hasta la recurrencia (Tabla 5). Aquellos sujetos por encima del nivel medio de expresión se denominaron mitad superior, mientras que debajo de la mediana se les llamó mitad inferior. Las probabilidades de supervivencia sin recidiva fueron estimados por el método de Kaplan-Meier y se probaron las diferencias mediante la prueba de log-rank. Cada uno de los marcadores séricos dicotómicas apoyaron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia libre de recidiva bioquímica.
El valor clínico de estos metabolitos metionina como biomarcadores sería aumentar significativamente la capacidad de predecir las características agresivas de cáncer de próstata y principios recurrencia bioquímica más allá de las variables clínicas existentes, incluyendo niveles séricos de PSA, Gleason de la biopsia y estadio clínico. Hemos desarrollado un modelo de regresión logística múltiple para la predicción de la recurrencia bioquímica basado en metabolitos séricos de metionina y las variables predictoras de pre-quirúrgicas, niveles séricos de PSA y biopsia grado de Gleason. Dado que la mayoría de los pacientes en ambos grupos tenían la enfermedad en estadio clínico T1c, esta variable tuvo poco poder discriminativo y fue dado de baja del modelo. cisteína en suero, cistationina, y la homocisteína fueron los tres mejores predictores de recidiva en el 70% de los pacientes, por lo que un nuevo análisis de metabolitos de metionina se centraron en estos tres metabolitos. Las correlaciones entre la cisteína y homocisteína fueron los más altos entre todas las correlaciones por pares (R
2 = 0,65, p & lt; 0,01), y la cisteína también fue altamente correlacionado con la cistationina (R
2 = 0,39, p & lt; 0,01, Tabla 4). La adición de homocisteína sérica proporciona la mayor mejora de los modelos de regresión logística en comparación con el modelo de base con PSA y la biopsia Gleason (p = 0.0007), seguido de cisteína (p = 0,0017), y cistationina (p = 0,0037). Correlación entre la homocisteína y la cistationina fue moderada (R
2 = 0,22, p = 0,10). Sobre la base de múltiples modelos de regresión logística (Tabla 5), las probabilidades de recurrencia aumentó 5,79 veces (IC 95%: 1.65 a 20.29, p = 0,006) cuando los niveles de cisteína aumentó de 343 (cuartil inferior, de ahora en adelante Q1) a 436 (cuartil superior, de ahora en adelante Q3). Este modelo de regresión logística no encuentra los niveles de PSA en suero pre-quirúrgicos que se asoció significativamente con el estado de recurrencia. En un modelo separado, los niveles de cistationina se asociaron significativamente con el estado de recurrencia. Las probabilidades de recurrencia fueron de 2,44 (IC del 95%: 1,07 a 5.56 p = 0,03) veces mayor cuando los niveles de cistationina se incrementaron de 139 (Q1) a 200 (Q3). Los niveles séricos de PSA se asocia marginalmente con la recurrencia en este modelo; la odds ratio (IC del 95%: 1,02 a 8,48; p = 0,046) 2.94 cuando los niveles de PSA se incrementaron de 4,7 (Q1) a 8,5 (Q3). También se encontraron niveles de homocisteína están asociados con el estado de recurrencia. En todos estos modelos biopsia grado de Gleason se asoció significativamente con la recidiva. Para evaluar la utilidad adicional de estos tres marcadores, los modelos que incluyen cisteína, cistationina, o homocisteína, además de los niveles de PSA en suero y biopsia grado de Gleason se compararon con un modelo utilizando solamente PSA y biopsia Gleason. Los valores clínicos de la etapa no contribuyen a la mejora de los modelos. El área bajo las curvas ROC fueron similares (AUC = 0,86) para la cisteína, cistationina, y la homocisteína cuando se combina con las variables clínicas y significativamente superior a las variables clínicas solos (AUC = 0,81). La discriminación de Mejora Integrada (IDI) y la reclasificación mejora neta (NRI) apoyaron la significación estadística de la mejora (Tabla 6). El beneficio de estos metabolitos como combinado con el análisis de PSA estándar es evidente cuando la sensibilidad y especificidad de PSA se compararon con una predicción combinada de recurrencia bioquímica por la República de China en la Figura 2 después de la prostatectomía, utilizando únicamente la PSA en suero. Las AUC con sólo marcadores séricos fueron similares a las más completas que incluyen resultados de la biopsia. Se observó una asociación significativa entre estos marcadores y el estado de recurrencia, sin embargo, los marcadores no necesariamente indican la utilidad en la predicción de la supervivencia libre de recurrencia.
Suero PSA se compara con el valor agregado de suero de homocisteína (A), (B ) cistationina, y la cisteína (C). En la curva ROC la probabilidad con la mayor área bajo la curva (AUC) aumentó el apoyo especificidad y sensibilidad sobre conjetura al azar, representado por la línea diagonal de puntos.
Para definir la eficacia de los marcadores en la predicción de la supervivencia libre de recurrencia, modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox se ajustan a lo que demuestra que la cisteína, cistationina, y la homocisteína eran cada predictores independientes de la supervivencia libre de recurrencia al ajustar por niveles séricos de PSA preoperatorio y la biopsia puntuación de Gleason ( Tabla 7). En concreto, los valores de cisteína en suero, cistationina, y homocisteína aumentaron (p & lt; 0,001, p = 0,014, p & lt; 0,001, respectivamente) con un mayor riesgo de recurrencia en el análisis multivariable con ajuste para la puntuación de ambos niveles séricos de PSA y biopsia Gleason
Discusión
actual estratificación del riesgo de los pacientes antes de la cirugía resulta de variables que incluyen niveles séricos de PSA, estadio clínico, y el grado de biopsia. marcadores séricos independientes en conjunto con PSA podrían ayudar a distinguir los pacientes con cáncer de próstata agresivo. En la era actual de la prueba de PSA, la estadificación clínica ha reducido relevancia cuando los volúmenes tumorales son relativamente pequeñas. En nuestro estudio, la puntuación de Gleason de biopsia más alto en las biopsias ≥8-core proporciona un predictor independiente significativo comparable al suero cisteína y homocisteína. Sin embargo, la ecografía de rutina dirigida son reportados primeras biopsias de perder casi una cuarta parte de los cánceres de próstata [19], y suele subestimar el grado del tumor [20], [21]. La combinación de niveles séricos de PSA con cistationina, cisteína y homocisteína como marcadores podría mejorar la toma de decisiones para el tratamiento y la terapia adyuvante subsecuente anterior.
Caminos del metabolismo de la metionina implica dos mecanismos para la formación de sarcosina (Figura 3). Cistationina y cisteína son productos de catabolismo homocisteína importante en la producción de glutatión. Elevación de la sarcosina urinaria en la ausencia de diferencias de sarcosina en suero fue sorprendente, y probablemente el resultado de la diferencia de la excreción renal sarcosina. Los cambios en la sarcosina pero no dimetilglicina sugieren que la mayor actividad de GNMT podría haber estado presente en el grupo recurrente. Es posible que por razones desconocidas el grupo recurrente había aumentado S-adenosilmetionina (SAM), que activa la vía de transulfuración [22] Por lo tanto, el aumento de la cistationina, cisteína, y la formación de sarcosina. Cabe señalar que Sreekumar et al. [8] no informó de sarcosina en suero o plasma asociado con el cáncer de próstata metastásico paciente. Nuestros datos en sujetos pre-quirúrgicos es compatible con el informe previo de la elevación sarcosina urinaria en pacientes metastásicos confirmados. Los datos podrían significar que nuestra población de pacientes tenía metástasis no detectada previamente o que el metabolismo de la metionina elevada es un precursor para la metástasis. El papel directo de la sarcosina en la progresión metastásica es objeto de controversia. En contraste con el informe de la sarcosina apoyo directo a la metástasis [8], un informe reciente sugiere que no hay asociación entre los niveles de sarcosina urinarios y ya sea la etapa del tumor o puntuación de Gleason [23]. Es difícil comparar nuestros resultados con otros informes desde el estudio inicial por Sreekumar et al [8] difieren en la metodología de medición de sarcosina [24], fuente de la muestra [25], [26], y la importante criterios que definen la recurrencia [23] - [27]. Nuestro ensayo utiliza un estándar estable isótopo interna en cada muestra, la orina y el suero recuperado antes de la resección de la próstata, y la recurrencia solamente se basa en la detección de PSA en suero. Otro estudio comparó los controles benignos contra los pacientes con cáncer de próstata activo y encontró que sarcosina orina era sólo un modesto predictor de la enfermedad, pero cuando se añade a otros nuevos marcadores tales como el antígeno de cáncer de próstata 3 y libre de porcentaje de PSA mejorado poder de diagnóstico [27]. Existen abundantes pruebas de que el ácido fólico y la vitamina B12 deficiencia y enfermedad renal pueden contribuir a la hiperhomocisteinemia. Sin embargo, en la presente investigación, no hubo diferencias en los niveles de folato o ácido metilmalónico entre los grupos no recurrentes recurrente y. Los pacientes de este estudio fueron reclutados en consecuencia para reducir al mínimo lo que complica las comorbilidades. Las diferencias que encontramos en la homocisteína, cistationina y cisteína en suero sugieren que puede haber diferencias metabólicas sistémicas en los pacientes que llegan a tener una recaída bioquímica.
La metionina se convierte primero en SAM, el donante de grupos metilo en todas menos una reacción metiltransferasa. SAM puede transferir el grupo metilo a una variedad de compuestos, X, por un grupo de enzimas específicas para producir los compuestos metilados, CH
3-X (por ejemplo. Los lípidos metilados, ADN o proteínas). Alternativamente, SAM puede transferir el grupo metilo a glicina para formar sarcosina a través de la glicina enzima N-metiltransferasa (GNMT. Después de la transferencia del grupo metilo de SAM se convierte en S-adenosil (SAH), que se divide adicionalmente a homocisteína, cistationina y cisteína. Sarcosine también puede estar formado por la descomposición de colina a la betaína, la cual, después de la pérdida de un grupo metilo, se convierte en dimetilglicina. a deshidrogenasa convierte dimetilglicina a sarcosina.
la mayoría de la sarcosina produjo en el cuerpo se produce en el hígado como un producto derivado de la SAM y la homocisteína. los estudios que utilizan ratones homocigotos con GNMT fuera de combate tienen niveles SAM de plasma de 50% mayor que la de tipo salvaje. los niveles de SAM en el hígado de la
GNMT
nula animales fueron 33 veces más altos que en los hígados de los animales de tipo salvaje y todos los
GNMT
nula animales desarrollados carcinoma hepatocelular después de 8 meses [28]. Curiosamente, los valores más altos de cisteína están asociados con la obesidad [ ,,,0],29] - [32]. Los datos de composición corporal limitadas para nuestros grupos de sujetos, sin embargo sugieren poca correlación del índice de masa corporal y la tasa de recurrencia. Los datos aquí presentados, el apoyo aumento del flujo a través de GNMT que resulta en el aumento de la formación de homocisteína y sarcosina a través de una mayor utilización de SAM. Curiosamente, GNMT, se informó de que las reguladas en los tejidos neoplásicos en general [33] incluyendo el cáncer de próstata humana [34]. Por lo tanto, los cambios observados en la investigación actual no pueden ser el resultado de cambios neoplásicos en tejido de la próstata. Estos resultados sugieren la hipótesis de que puede haber diferencias en la capacidad de metilación de diferentes individuos o hosts tumorales como resultado de los diferentes niveles de SAM. Desafortunadamente, los valores de SAM no pudieron ser medidos en el estudio actual, debido a la inestabilidad de SAM en muestras de suero almacenados. Además, es posible que los individuos con una mayor capacidad de metilación son más propensas a desarrollar cáncer que conduce a la progresión metastásica.
Hasta donde sabemos, ningún estudio previo ha correlacionado un brazo entero de una ruta metabólica en la agresividad del cáncer . En nuestro estudio se hizo la comparación entre los pacientes con cáncer de condiciones, y no entre los sujetos con cáncer probada y la enfermedad prostática benigna. Estos resultados se obtuvieron con solamente un grupo relativamente pequeño de pacientes, pero los resultados son significativos y sugieren que se necesitan más estudios. La biología subyacente es compatible con la robustez de estos marcadores. Superior homocisteína sérica, cistationina, y cisteína mejoró la utilidad de las variables clínicas que se utilizan actualmente en la predicción de la recurrencia temprana y sugieren un mayor flujo de grupos metilo a través de la enzima GNMT.