Extracto
Antecedentes
La evidencia reciente indica que los microRNA (miRNA) puede funcionar como supresores de tumores y oncogenes. polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en la miARN genes pueden influir en la maduración de miRNAs o regulación transcripcional mediada por miRNA. Nuestro objetivo fue investigar la asociación de SNPs en miRNAs desregulados con el resultado clínico en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en una población china.
Métodos
miRNAs desregulado en NSCLC y sus SNPs se identifican a través de bases de datos públicas. Un único SNP, rs895819 en
pre-miR-27a
, se encontró adecuado para la selección. Se llevaron a cabo ensayos TaqMan para el genotipado y para evaluar el efecto sobre la supervivencia global (SG) y la respuesta a la quimioterapia en 576 pacientes con CPNM.
Resultados
Log-rank test y el análisis de regresión de Cox indicaron que la alelo G de rs895819 se asoció con una supervivencia más corta y un mayor riesgo de muerte en NSCLC [modelo dominante: 22,0 frente a 46,0 meses,
P Hotel & lt; 0,001; ratio ajustado de riesgo (HR) = 1,71, 95% intervalo confidencial (IC): 1.12 a 2.26]. Además el análisis de regresión por etapas sugirió que este SNP fue un factor independiente desfavorables para el pronóstico de NSCLC y el efecto permaneció significativa en el análisis de subgrupos estratificados por parámetros clínicos y el estado de tratamiento. Por otra parte, el análisis de regresión logística multivariante mostró que los sujetos con genotipos AG /GG de rs895819 habían disminuido significativamente la tasa de respuesta a la quimioterapia basada en platino en comparación con aquellos con el genotipo AA.
Conclusión
Nuestros resultados sugieren que el
pre-miR-27a
rs895819 polimorfismo puede influir en el resultado clínico 'CPNM pacientes. Otros estudios de grandes muestras deben ser utilizados para validar nuestros resultados
Visto:. Xu J, Z Yin, Shen H, Gao W, Y Qian, Pei D, et al. (2013) Un polimorfismo genético en
pre-miR-27a
Confiere resultado clínico de células no pequeñas de cáncer de pulmón en una población china. PLoS ONE 8 (11): e79135. doi: 10.1371 /journal.pone.0079135
Editor: Xifeng Wu, MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos de América
Recibido: 6 Junio, 2013; Aceptado: 18 Septiembre 2013; Publicado: 6 Noviembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Xu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81172140, 81272532) y la prioridad Académica del Programa de Desarrollo de las instituciones de educación superior de Jiangsu (JX10231801). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo, debido a su alta incidencia, comportamiento maligno y la falta de eficacia en la estrategia de tratamiento [1]. En China, se ha producido un aumento significativo en la incidencia de cáncer de pulmón en zonas tanto urbanas como rurales en las últimas dos décadas, especialmente en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) [2], [3]. Aunque a base de platino quimioterapia de combinación es el tratamiento de primera línea para pacientes con NSCLC avanzado, las tasas de respuesta varían entre los pacientes, que van del 26% al 60% [4]. Los cinco años sobre la tasa de supervivencia (OS) es sólo el 15% en los EE.UU. y es aún menor en China [1]. Los métodos establecidos para la predicción de pronóstico incluyen el tumor, nodo, y sistema de estadificación metástasis (TNM), sin embargo, estudios recientes indican que el descubrimiento y la aplicación de los biomarcadores de pronóstico específicos pueden mejorar el tratamiento y el resultado de los pacientes con NSCLC [5]. A pesar de una considerable cantidad de investigación [6], [7], [8], son muy pocos los biomarcadores estables se han definido para la evaluación del riesgo o la predicación de los resultados clínicos y serán necesarias investigaciones posteriores.
Los microARN (miRNA) son una clase de pequeños ARN no codificantes endógenas que actúan como reguladores de genes como negativas mediante la escisión de ARNm diana directamente o mediante la inhibición de la traducción [9], [10]. La pérdida y ganancia de función de miRNAs específicos o miARN expresión aberrante se cree que son los principales acontecimientos del proceso tumoral en muchos tipos de cáncer [11], [12]. En CPNM, los perfiles de expresión de genes miARN miRNAs específicos y se han correlacionado con la supervivencia de los pacientes [13], [14]. Además, existe una creciente evidencia de que los polimorfismos de nucleótido único (SNPs) juegan un papel importante en la susceptibilidad al cáncer y el resultado. El alto grado de conservación filogenética en secuencias de genes miARN determina que las variaciones genéticas funcionales en miRNAs pueden afectar a diversos procesos biológicos. Por lo tanto, los SNPs en los genes miARN puede influir en las transcripciones primarias (pri-miRNAs), ARN precursor (pre-miRNAs), miRNAs maduros o miARN mediada por la regulación transcripcional [15].
Nos utilizaron bases de datos públicas para identificar desregulado miRNAs en NSCLC y SNPs en estos miRNAs secuencias, incluyendo primaria, precursora y madura miRNAs. Las búsquedas identificaron un único SNP, rs895819 en
pre-miR-27a
, para una mayor investigación. El polimorfismo rs895819 se encuentra en el bucle terminal del
pre-miR-27a
e implica un A & gt; G transición de nucleótidos. Hsa-miR-27a se ha demostrado que funcionan como un oncogén apuntando prohibitina [16] y por lo tanto es un objetivo para los medicamentos contra el cáncer [17], [18]. Metens-Talcott
et al
. [19] mostró que la transfección de antisentido miR-27a en células de cáncer de mama condujo a un aumento en la expresión del dedo putativo Sp-represor Zinc y dominio BTB que contiene 10 (ZBTB10), con una disminución concomitante en la expresión de la supervivencia Sp-dependiente y genes angiogénicos. Estos incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y survivina [19]. La sobreexpresión de VEGF y sobreviviente están asociados con la progresión o pobre supervivencia de NSCLC [20], [21]. Sun
et al
. [22] informó de rs895819 modifica la susceptibilidad al cáncer gástrico mediante la modulación de los niveles de expresión de miR-27a y su gen diana,
ZBTB10
. Shi
et al
. [23] sugiere que este polimorfismo podría predecir el riesgo de cáncer de células renales en una población china. El meta-análisis ha demostrado que el
pre-miR-27a
polimorfismo puede desempeñar un papel en la susceptibilidad al cáncer de mama y el desarrollo del cáncer en el Europeo [24].
Hasta la fecha no se han reportado estudios sobre la relación entre
pre-miR-27a
polimorfismos y la supervivencia en pacientes con cáncer. Con base en el conocimiento actual de las funciones biológicas de hsa-miR-27a y el papel de los polimorfismos en la predicción del riesgo de cáncer, la hipótesis de que rs895819 podría estar asociado con el resultado clínico en pacientes con CPNM. Por lo tanto, se evaluaron las asociaciones entre rs895819 y la supervivencia global NSCLC (OS), así como la respuesta a la quimioterapia basada en platino.
Materiales y Métodos
Declaración de Ética
Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de la Universidad de Medicina de Nanjing. Todos los participantes eran voluntarios, y siempre que el consentimiento informado antes de participar en esta investigación.
Sujetos de estudio
Todos los sujetos fueron reclutados de la Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing (Jiangsu, China) entre enero de 2004 y septiembre de 2012. todos ellos eran recién diagnosticada, confirmada por histopatología y sin una historia previa de cáncer o quimioterapia o radioterapia previa. En total, 612 pacientes con CPNM fueron reclutados, todos los cuales no estaban relacionados étnica población china Han (CHB). Un cuestionario estructurado sobre la demografía y la exposición ambiental, incluyendo la edad, el sexo y el consumo de tabaco, se llevó a cabo por entrevistadores entrenados a través de entrevistas cara a cara con los pacientes. Además, se recogió sangre venosa 5 ml de cada paciente para la extracción de ADN genómico. Los sujetos con una frecuencia baja (& lt; 1 de cigarrillos por día) y duración (& lt; 1 año) de fumar se definieron como los no fumadores; todos los demás fueron clasificados como fumadores.
La respuesta a la quimioterapia basada en platino (cisplatino o carboplatino) en pacientes con CPNM avanzado se evaluó siguiendo los primeros dos o tres ciclos y definen de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) criterios de 1,1 [25]. Los pacientes se dividieron en los siguientes dos grupos en función de sus respuestas: aquellos con respuesta completa (RC) y la respuesta parcial (RP) fueron clasificados como respondedores; aquellos con enfermedad estable (SD) y enfermedad progresiva (PD) fueron clasificados como no respondedores. El seguimiento se lleva a cabo cada tres meses desde el momento de la inscripción hasta la muerte o el último seguimiento programado. El tiempo de seguimiento máximo fue 102,0 meses (la última de seguimiento en febrero de 2013) y el tiempo de seguimiento medio fue de 18.0 meses. Se seleccionaron los pacientes con completos seguimientos y muestra de ADN adecuada. Los pacientes que completaron todos los seguimientos y proporcionan una adecuada muestra de ADN fueron seleccionados. De los 612 pacientes originales, 576 fueron reclutados y genotipo en nuestro estudio.
Genotipado
Cada muestra de sangre se recogió en un tubo de anticoagulante EDTA y se almacena a -80 ° C hasta la extracción de ADN. El ADN genómico se extrajo siguiendo los protocolos estándar, con digestión con proteinasa K y extracción con fenol /cloroformo. La genotipificación se realizó mediante ensayos de discriminación alélica TaqMan utilizando un sistema ABI 7900 (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.). El primer y sondas son las siguientes: adelante, GGCGGAACTTAGCCACTGT, revés, CAGGGCTTAGCTGCTTGTG; FAM-ACTTGGTGTGGACC-MGB y HEX-ACTTGGCGTGGAC-MGB. Los ensayos TaqMan se realizaron en un volumen final de reacción de 5 l que contenía 0,25 imprimación l, 0,125 sonda l, 2 l de reactivo mezcla de PCR y 25 ng de ADN. La reacción de PCR consistió en una etapa inicial a 95 ° C durante 10 min seguido de 55 ciclos de desnaturalización a 95 ° C durante 15 s y recocido a 60 ° C durante 60 ss. software discriminación alélica SDS (ABI) se utilizó para analizar los resultados de genotipado de PCR. Dos controles (agua) en blanco se incluyeron en cada ensayo de 384 pocillos. Al menos se seleccionaron al azar 10% de las muestras para el análisis de repetición, produciendo 100% de concordancia. Otros 60 muestras se seleccionaron al azar para la secuenciación directa para confirmar los resultados TaqMan. Una vez más, los resultados mostraron 100% de concordancia.
Análisis estadístico
Hardy-Weinberg se evaluó mediante una χ
2 prueba de bondad de ajuste. OS se calculó como el tiempo entre el primer tratamiento y de la muerte o de la última fecha de seguimiento. Asociación entre la tasa de genotipo y la supervivencia se estimó mediante el método de Kaplan-Meier y log-rank test. También se calculó el tiempo medio de supervivencia (MST). Cox modelos de riesgos proporcionales se realizaron para estimar las razones de riesgo (HR) y su 95% intervalos confidenciales (IC) para OS. También se llevó a cabo Cox modelo de regresión por pasos para determinar los factores predictivos para el CPCNP pronóstico. El
P valor
para la prueba de heterogeneidad se basa en la χ
prueba Q basado en 2. La odds ratio (OR) y sus IC del 95% se calcularon como una medida de la diferencia en la tasa de respuesta mediante análisis de regresión logística (respondedores frente a no respondedores). Todos los análisis estadísticos se realizaron con el paquete estadístico SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE.UU.), y
P
. & Lt; 0.05 sobre la base de una prueba de dos lados se consideró estadísticamente significativa
resultados
características de la Población de estudio
las características demográficas y clínicas de los 576 pacientes incluidos en este estudio, y su asociación con el sistema operativo se dan en la Tabla S1. La edad media al diagnóstico fue de 60 años (rango, 29-86 años), e incluyó a 380 varones (66,0%) y 267 fumadores (46,4%). Entre estos pacientes, 381 (66,2%) eran adenocarcinomas, 166 (28,8%) fueron carcinomas de células escamosas, y los otros 29 pacientes (5,0%), eran células grandes, carcinomas indiferenciados o de células mixtas. Durante el período de seguimiento, 206 pacientes murieron a causa de NSCLC. El nivel de tabaquismo, estadio clínico y la intervención quirúrgica se asociaron significativamente con el tiempo de supervivencia (todo-log rank
P Hotel & lt; 0,001, Figura 1); Sin embargo, la quimioterapia y la terapia dirigida no lo eran. Es de destacar que los pacientes con diabetes tenían un 42% disminuyó significativamente el riesgo de muerte, en comparación con aquellos sin diabetes (54.9
vs
42,0 meses; HR = 0,58; IC del 95%:. 0,35-0,97).
Log-rank
P
valores fueron (A) & lt; 0,001, (B) 0,034, (C) & lt; 0,001, (D) & lt; 0,001, (e) & lt; 0,001 y (F ). & lt; 0,001, respectivamente
SNP Selección
La base de datos IGDB.NSCLC (http://igdb.nsclc.ibms.sinica.edu.tw) [26] fue se utiliza para identificar miRNAs desregulados en el CPNM. Se encontró un total de 28 miRNAs hasta reguladas en regiones amplificadas y 28 miRNAs-regulado en regiones suprimidas. Patrocles base de datos (www.patrocles.org) [27] identificaron 5 miRNAs con 5 SNPs putativos dentro de la miRNAs secuencias maduras de estos 56 miRNAs (Tabla 1) pre-miRNAs o. Estos rs2043556 incluidos dentro de la
pre-miR-605
secuencia y rs895819 en el
pre-miR-27a
secuencia, que ambos tenían una menor frecuencia de alelos (MAF) & gt; 5% en CHB . El rs2043556 fue excluido debido al alto contenido de GC puede conducir a un fallo en el ensayo de la sonda TaqMan. Por lo tanto, sólo un SNP, rs895819 A & gt; G, se seleccionaron finalmente
Asociación entre la
pre-miR-27a
polimorfismo y la supervivencia en NSCLC
El. frecuencias genotípicas de los rs895819 estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg (
P = 0,538
). El log-rank test mostró una asociación significativa entre rs895819 y la supervivencia en pacientes con CPNM en el codominante y modelos dominantes (tanto
P Hotel & lt; 0,001; Figura 1). Los pacientes que presenten al menos un alelo variante tuvieron una SG más cortos en comparación con aquellos con el genotipo AA (22.0
vs
46,0 meses,
P
. & Lt; 0,001). Univariado de Cox análisis de regresión mostró que este SNP es un marcador pronóstico importante de NSCLC (modelo dominante: HR = 1,74 IC del 95%: 1,32 a 2,28). La asociación sigue siendo significativa después del ajuste por edad, sexo, tabaquismo, diabetes mellitus, la histología, estadio clínico, la operación quirúrgica y el estado de tratamiento (modelo dominante: HR = 1,71, IC del 95%: 1.12 a 2.26; Tabla 2).
con el fin de identificar los factores pronósticos independientes para la supervivencia NSCLC, se realizó multivariante por pasos análisis de regresión de Cox utilizando determinadas características demográficas, características clínicas y la
pre-miR-27a
polimorfismo. El modelo predictivo final incluyó los SNP rs895819 (
P Hotel & lt; 0,001), junto con el consumo de tabaco (
P
= 0,018), diabetes mellitus (
P = 0,042
) y la cirugía (
P Hotel & lt; 0,001). (Tabla 3) guía empresas
Estratificación y Análisis de Interacción
La asociación entre el
pre-miR-27a
polimorfismo y la supervivencia CPNM se evaluó adicionalmente mediante análisis estratificado de la edad, el sexo, el tabaquismo, la diabetes mellitus, la histología, estadio clínico, intervención quirúrgica, quimioterapia y terapia dirigida. Como se muestra en la Tabla 4, se observó un aumento del riesgo de muerte en los siguientes temas: sujetos de mayor edad (HR ajustada = 2,71 IC del 95%: 1,84 a 4,00); varones (HR ajustada = 2,05, IC del 95%: 1,46 a 2,87); los fumadores (HR ajustada = 2,08, IC del 95%: 1,40 a 3,08); aquellos sin diabetes (HR ajustada = 1,53 IC del 95%: 1.15 a 2.5); aquellos con los adenocarcinomas (HR ajustada = 1,73, IC del 95%: 1,19 a 2,49); aquellos que no se sometieron a la cirugía (HR ajustada = 1,67 IC del 95%: 1,18 a 2,36); recibido quimioterapia (HR ajustada = 1,66; IC del 95%: 1.23 a 2.25); y que no han recibido-terapia dirigida (HR ajustada = 1,71 IC del 95%: 1,26 a 2,32). prueba de heterogeneidad entre cada par de capas mostró que la heterogeneidad fue significativa para el consumo de tabaco (
P = 0,019
). Sin embargo, el análisis de la interacción gen-fumar reveló una interacción significativa entre el polimorfismo rs895819 y tabaquismo (datos no mostrados).
Asociación entre la
pre-miR-27a
polimorfismo y Respuesta a quimioterapia basada en platino
se evaluó la asociación entre rs895819 y la respuesta al tratamiento. Sólo los 296 pacientes con CPCNP inoperable en estadio avanzado (IIIb-IV), que habían recibido quimioterapia basada en platino como tratamiento de primera línea, y tenía una evaluación completa de la respuesta a la quimioterapia, se incluyeron para evitar posibles efectos de confusión de la cirugía, estadio clínico y el tipo de tratamiento. La información detallada de tratamiento se proporciona en la Tabla S2. El modelo de regresión logística multivariante mostró que los pacientes con un alelo G del rs895819 habían disminuido significativamente la tasa de respuesta a la quimioterapia basada en platino en comparación con aquellos con el genotipo AA (AG GG vs AA /: OR ajustada = 0,54; IC del 95% = 0.32- CI 0,91) y, en consecuencia, un mayor riesgo de muerte (HR ajustada = 1,59, 95%: 01/09 a 02/31). Detectamos los resultados similares utilizando un modelo aditivo (OR ajustada = 0,54; IC del 95%: 0,35 a 0,83 =; ajustado HR = 1,59 IC del 95%: 0,97 a 1,63; Tabla 5).
Discusión
En el presente estudio, se encontró que la variante alelo G del rs895819 dentro de
pre-miR-27a
se asoció con un riesgo significativamente mayor de muertes para el NSCLC. El efecto fue aún más fuerte en sujetos de mayor edad, los hombres, las personas con adenocarcinomas, sin diabetes, y en aquellos que no se sometieron a la operación quirúrgica y han recibido quimioterapia. Por otra parte, una significativa disminución de la tasa de respuesta a la quimioterapia basada en platino se observó en pacientes con CPNM avanzado con genotipos AG /GG. Este es el primer estudio publicado sobre la asociación entre el
pre-miR-27a
rs895819 polimorfismo y el resultado clínico en pacientes con NSCLC.
A pesar de miRNAs representan sólo una pequeña parte del genoma, regulan casi un tercio de los genes humanos [28]. Un creciente número de estudios han indicado que los miRNAs están involucrados en procesos biológicos críticos, incluyendo el desarrollo, la diferenciación, la apoptosis y la proliferación, y por lo tanto puede desempeñar un papel importante en la carcinogénesis como oncogenes supresores tumorales o [29], [30]. Se han notificado polimorfismos genéticos en miRNAs que se asocia con muchos tumores, incluyendo el cáncer gástrico [31], cáncer de mama [32] y el cáncer de colon [33]. Hu
et al
. [14] encontró que un homocigoto variante de rs11614913 en
pre-miR-196a2
se asoció con una pobre supervivencia en pacientes con NSCLC. Hong
et al
. [34] sugiere que la
pre-miR-149
rs2292832 T & gt; C polimorfismos se asociaron significativamente con la supervivencia libre de enfermedad y la SG en el CPNM. Por otra parte, también se ha informado de variaciones genéticas dentro de los genes miARN-maquinaria o sitios de unión de los genes miARN en la región 3 'no traducida de los genes diana que se asocia con la susceptibilidad al cáncer o pronóstico [35], [36], [37].
se ha sugerido que una variación genética que causa el cambio estructural en una región crítica de los genes miARN puede afectar el proceso y la maduración de los genes miARN [38], [39]. El
pre-miR-196a2
rs11614913 alelo C se asoció con un aumento significativo de la expresión de miR-196a madura y por lo tanto podría afectar a la unión de miR-196a2 a su objetivo ARNm
LSP1
[14] , [40]. El SNP rs11671784 se ha informado a afectar la maduración de miR-27a, lo que resulta en la reducción de expresión de miR-27a madura y un mayor nivel de su destino
HOXA10
[41]. Los SNP rs895819 también se ha indentified en regiones pre-miARN de hsa-miR-27a, con un MAF & gt; 5% en CHB. ensayos funcionales preliminares de Sun
et al
. [22] reveló que el alelo G rs895819 confirió un nivel más alto de miR-27a, que acompañó redujo significativamente
ZBTB10
ARNm. Se utilizó el programa RNAfold para predecir las estructuras secundarias más estables de
pre-miR-27a
con dos alelos diferentes. Sin embargo, se predijo ni un efecto conformacional ni un efecto de energía libre (datos no mostrados). Por el contrario, sobre la base del modelo de Zeng y Cullen, las mutaciones en el tallo de pre-miRNAs tuvieron un marcado efecto en el procesamiento de miRNAs [39]. A pesar de que el SNP dentro de miR-27a se encuentra en el bucle terminal, el mutante dentro del bucle terminal puede alterar ligeramente la pri-miARN procesamiento y DGCR8 vinculante basado en el ARN de cadena simple dsRNA Junction anclaje del modelo [42]. Dicho mecanismo ha sido demostrada para hnRNP A1 [43].
Hemos encontrado que el alelo G de rs895819 dentro de
pre-miR-27a
se asoció con una disminución significativa tasa de respuesta al platino y quimioterapia basada en un aumento significativo del riesgo de muerte para el NSCLC. Hsa-miR-27a se ha encontrado que se sobreexpresa en varios tipos de tumores, incluyendo cáncer de mama [44] y el cáncer de ovario [45]. Se ha demostrado que funcionan como un oncogén por la orientación prohibitina [16] y es un objetivo para los medicamentos contra el cáncer [17], [18]. reguladas por la fuerza de miR-27a también puede revertir la resistencia a múltiples fármacos del carcinoma esofágico de células escamosas [46]. Aunque la expresión de miR-27a se ha informado de que se redujo significativamente en ambas muestras de tejido y de suero de pacientes de NSCLC [26], [47], un nivel relativamente mayor de expresión de miR-27a se observó con el alelo rs895819 G en comparación con el Un alelo [22]. Estas pruebas pueden apoyar en parte, nuestros hallazgos. Más en profundidad se requieren estudios funcionales para dilucidar el mecanismo de miR-27a y esta variante en el CPNM.
También se observó un aumento de la SG en pacientes con CPNM tanto y diabetes mellitus en comparación con aquellos sin diabetes (54,9 frente a 42,0 meses;
P = 0,034
). El análisis de regresión por pasos de Cox mostró que este era un factor pronóstico independiente para el NSCLC, lo cual es consistente con varios estudios de cohortes en los caucásicos [48], [49]. antidiabéticos orales, especialmente la metformina, se administran habitualmente como tratamiento de primera línea para los pacientes con diabetes. Ambos experimentos básicos y en animales han indicado que una reducción metformina mediada en resistencia a la insulina puede estar relacionado con una reducción del riesgo de desarrollo de tumores [50], [51], [52]. La metformina se administra solo o en combinación con quimioterapia también se ha informado para bloquear el crecimiento del tumor
in vitro
y
in vivo
experimentos [53], [54], [55]. Los resultados de Tan
et al
. [56] demostraron que la metformina puede mejorar los resultados de la quimioterapia y la supervivencia en pacientes con CPNM con diabetes. Estos estudios apoyan nuestros resultados.
En la interpretación de nuestros resultados, varias limitaciones deben estar preocupados. En primer lugar, todos los sujetos fueron reclutados de una sola institución, que puede introducir un sesgo de selección. No obstante, la distribución de los genotipos fue en equilibrio de Hardy-Weinberg. En segundo lugar, nuestro tamaño de la muestra era relativamente pequeña. Sin embargo, hemos logrado el 89% de la potencia del estudio (prueba bilateral, α = 0,05) para detectar un HR de 1,71 para el genotipo G rs895819 en el modelo dominante. En tercer lugar, debido a la falta de tejido de cáncer de pulmón que corresponde a la muestra de sangre analizadas, no fuimos capaces de detectar la expresión de miR-27a y sus objetivos, y explorar la asociación entre ellos y rs895819 SNP. A pesar de estas limitaciones, este es el primer estudio para investigar la asociación entre el
pre-miR-27a
rs895819 polimorfismo y la evolución clínica de CPCNP y valiosa información proporcionada que podría servir de guía para futuros estudios y la práctica clínica.
Conclusiones
En conclusión, nuestros resultados proporcionan una primera visión de la contribución de los
pre-miR-27a
rs895819 polimorfismo de la evolución clínica de CPCNP. Los resultados ponen de relieve, además, que los polimorfismos en secuencias de genes miARN pueden desempeñar un papel importante en el cáncer de pulmón. Aunque la asociación parecía ser estadísticamente significativa en el presente estudio, los resultados deben ser validados por estudios grandes y bien diseñados.
Apoyo a la Información sobre Table S1. .
Rasgos característicos y clínicos de los pacientes
doi: 10.1371 /journal.pone.0079135.s001 gratis (DOC) sobre Table S2.
características de tratamiento de los 296 pacientes
doi: 10.1371. /journal.pone.0079135.s002 gratis (DOC)