Extracto
Antecedentes
Con el fin de mejorar el resultado de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), un biomarcador que puede predecir es necesaria la eficacia de la quimioterapia. El objetivo de este estudio fue evaluar el papel de las mutaciones de EGFR y ERCC1 en la predicción de la eficacia de la quimioterapia basada en platino y el resultado de los pacientes con NSCLC.
Métodos
Se realizó un estudio retrospectivo para analizar las relaciones entre las mutaciones de EGFR o la expresión de ERCC1 y la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con CPCNP que recibieron quimioterapia basada en platino. estado de la mutación de EGFR se determinó usando la polimerasa de ácido nucleico método abrazadera de reacción en cadena de ácido nucleico bloqueado péptido, y la inmunohistoquímica se utilizó para examinar la expresión de ERCC1 en muestras tumorales obtenidas de los pacientes.
Resultados
Entre los pacientes con CPNM que recibieron quimioterapia basada en platino, la mediana de la SLP fue significativamente mejor en los que nunca habían fumado y los que tienen el exón 19 de su eliminación, y la mediana de supervivencia global (SG) fue significativamente mejor en los que nunca habían fumado, los con el exón 19 de su eliminación, y las mujeres. El análisis de regresión de Cox reveló que el exón 19 y después de haber borrado nunca ha fumado se asociaron significativamente con SLP y la SG. análisis de subgrupos reveló una correlación significativa entre la expresión de ERCC1 y la mutación de EGFR, y los pacientes ERCC1-negativas con el exón 19 deleción tenía una SSA más largos que los otros pacientes; ERCC1 pacientes positivos sin el exón 19 de su eliminación presentaron una SSA más cortos que los otros pacientes.
Conclusiones
Nuestros resultados indican que entre los pacientes con CPNM tratados con quimioterapia basada en platino, los que tienen el exón 19 tienen una deleción una mayor SSA y la SG. Nuestros hallazgos sugieren que la quimioterapia basada en platino es más eficaz contra ERCC1-negativos y positivos exón 19 CPNM
Visto:. Yamashita M, Azuma K, Yoshida T, Yamada K, Kawahara A, Hattori S, et al . (2013) Valor pronóstico de la mutación del EGFR y ERCC1 en pacientes con células no pequeñas quimioterapia basada en platino de pulmón contra el Cáncer. PLoS ONE 8 (8): e71356. doi: 10.1371 /journal.pone.0071356
Editor: Karl X. Chai, University of Central Florida, Estados Unidos de América
Recibido: 16 de abril, 2013; Aceptado: June 28, 2013; Publicado: 5 Agosto 2013
Derechos de Autor © 2013 Yamashita et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por la Fundación de Fukuoka sonido de la Salud, Japón (http://www.sukoken.or.jp/). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. No se recibió financiación externa adicional para este estudio
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer
pulmón es la principal causa de muerte por cáncer. en todo el mundo [1]. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se considera que es una diana molecular importante en la terapia del cáncer de pulmón. La activación de mutaciones somáticas del
EGFR
genes han sido identificados como un factor determinante de la respuesta clínica a los inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR (TKIs), tales como gefitinib y erlotinib en pacientes con NSCLC. La mayoría de estas mutaciones se producen en los exones 19 a 21, que codifican el dominio tirosina quinasa del receptor, el ser eliminaciones más comunes en el exón 19 (tales como delE746-A750) y el punto de mutación L858R en el exón 21. Estas mutaciones se encuentran más con frecuencia en pacientes de sexo femenino, en individuos que nunca han fumado, y en pacientes de origen asiático oriental [2] - [5]. ensayos clínicos prospectivos de tratamiento EGFR-TKI para pacientes con NSCLC con mutaciones activadoras de EGFR, tales como delE746-A750 (exón 19) y L858R (exón 21), han demostrado altas tasas de respuesta clínica de aproximadamente 80% [4] - [7]. En el estudio comparando IPASS gefitinib con carboplatino y paclitaxel como tratamiento de primera línea en pacientes asiáticos, los pacientes con CPNM con mutación de EGFR tuvieron una tasa de respuesta más alta que los pacientes sin mutaciones de EGFR cuando recibieron carboplatino y paclitaxel. La eficacia de la quimioterapia basada en platino fue mejor en los pacientes que fueron positivos para la mutación de EGFR que en aquellos que fueron negativos [8]. Estos resultados sugieren que los pacientes con CPNM con mutaciones de EGFR pueden tender a responder a los regímenes citotóxicos como la quimioterapia basada en platino. Algunos investigadores han informado de que los pacientes con mutaciones de EGFR responden a la quimioterapia convencional [9] - [13]. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a estos respuestas a la quimioterapia han permanecido poco claro.
Por otro lado, ERCC1 es un componente de la vía de reparación por escisión de nucleótidos, que es esencial para la reparación de aductos de platino en el ADN y se asocia con resistencia a la quimioterapia basada en platino [13]. Algunos estudios clínicos han demostrado que la sobreexpresión de ERCC1 tiende a estar asociado con la resistencia a la quimioterapia basada en platino [14] - [15]. Anteriormente, también informó de que la expresión de ERCC1 estimado mediante técnicas de inmunohistoquímica fue un factor pronóstico independiente en términos de supervivencia libre de proression (SLP) y la supervivencia global (SG) en pacientes con CPNM recaída que habían recibido quimioterapia basada en platino [16]. En general, los pacientes con CPNM con un bajo nivel de ERCC1 tuvieron una mayor supervivencia después de la quimioterapia basada en platino que aquellos con un alto nivel de ERCC1. Gandara et al. han reportado una asociación significativa entre la mutación EGFR y un bajo nivel de ARNm de ERCC1 en muestras de tumores de NSCLC [17]. Estos hallazgos importantes nos llevó a investigar la correlación entre las mutaciones de EGFR y ERCC1 en pacientes con CPNM tratados con quimioterapia basada en platino. Se realizó un estudio retrospectivo para evaluar la utilidad de la mutación EGFR como predictor de la eficacia de la quimioterapia basada en platino y el resultado de los pacientes con NSCLC. Además, se utilizó la inmunohistoquímica para examinar la expresión de ERCC1 en muestras de tumores de pacientes de NSCLC que reciben quimioterapia basada en platino, y se analizaron las relaciones entre mutaciones ERCC1 y EGFR en tumores y el tiempo de supervivencia para determinar si o no la expresión de estas moléculas podría ser utilizado para predecir la SLP y la SG.
Materiales y Métodos
NSCLC pacientes y Tratamiento
Este estudio retrospectivo incluyó casos de histológicamente o citológicamente diagnosticados NSCLC, que fueron avanzado (estadio IIIB o IV) o recurrente en el diagnóstico inicial. Se seleccionaron 206 pacientes con CPNM tratados con erlotinib o gefitinib entre septiembre de 2002 y marzo de 2011 en el Hospital de la Universidad de Kurume. Entre estos pacientes, 103 recibieron quimioterapia basada en platino y EGFR-TKI. El tratamiento se continuó hasta que la aparición de eventos adversos inaceptables, progresión de la enfermedad o la muerte, o la retirada del estudio. La información clínica sobre cada caso se obtuvo de los registros médicos; los parámetros incluyen el género, la edad, el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estado funcional (PS), la histología del tumor, el estadio, el tabaquismo, y el número de ciclos de quimioterapia previas. Características de los pacientes observados son sexo, edad, PS, la histología del tumor, estadio de la enfermedad, recurrencia de la enfermedad postoperatoria, historia de tabaquismo, la quimioterapia previa, y el tipo de mutación de EGFR.
La respuesta del tumor fue examinado por tomografía computarizada y se evalúa de acuerdo con la Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST). La respuesta se confirmó al menos 4 semanas (para una respuesta completa o parcial) o 6 semanas (para la estabilización de la enfermedad) después de que fue documentado por primera vez. Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de la Universidad de Kurume.
Extracción de ADN y PNA-LNA PCR abrazadera Ensayo
En
EGFR
análisis de la mutación, el ácido nucleico péptica ácido nucleico bloqueado (PNA-LNA) reacción en cadena de la polimerasa se adoptó (PCR) método de sujeción, utilizando protocolos descritos anteriormente [18]. conjuntos de sonda PNA-LNA específicos para dos sitios de mutación, el exón 19 (delE746-A750) y el exón 21 (L858R), fueron desarrollados y estos cubiertos & gt; 90% de
EGFR
mutaciones reportadas previamente en Japón. En resumen, se purificó el ADN genómico de los tejidos embebidos en parafina utilizando un kit QIAamp DNA Micro (QIAGEN). Los cebadores de PCR utilizados fueron sintetizados por Invitrogen Inc. cebadores de fijación de PNA y sondas mutantes de LNA se adquirieron de FASMEC (Kanagawa, Japón) y IDT (Coralville, IA), respectivamente. ensayo de abrazadera de PNA-LNA PCR se realizó utilizando el Sistema de SDS-7500 (Applied Biosystems). secuencias de exón del dominio quinasa del EGFR fueron amplificados por PCR anidada utilizando un cebador específico.
evaluación inmunohistoquímica de embebido en parafina los tejidos tumorales
muestras de tumor adecuados estaban disponibles para 51 de estos pacientes y se sometieron a detección de ERCC1, como se informó anteriormente [16]. Las muestras de tejido fueron fijadas en 10% formalina tamponada neutra e incluidos en parafina. secciones de parafina se cortaron a un espesor de 4 m, se montaron en portaobjetos de vidrio recubiertos, y se marcaron con un anticuerpo contra ERCC1 (clon 8F1; Neomarkers, Fremont, CA). Después las secciones se habían desparafinaron en xileno y se deshidrataron en una serie de etanol, la actividad de peroxidasa endógena se bloqueó con H
2O
2 en metanol. Para la tinción de ERCC1, los antígenos se recuperaron mediante calentamiento en ácido cítrico (pH 6,0) durante 10 min. Las secciones se incubaron con solución de bloqueo (10% Block Ace; Yukijirushi, Tokio, Japón) y luego se hacen reaccionar con anticuerpo monoclonal anti-ERCC1. Después el exceso de anticuerpo se había lavado con PBS, las muestras se incubaron con peroxidasa de rábano picante (HRP) de cabra marcado con anti-ratón o anticuerpo anti-conejo (Nichirei, Tokio, Japón) durante 60 min. La reacción se visualizó usando ácido 3,3 'diaminobencidina (DAB) como sustrato (DAKO, Glostrup, Dinamarca), y los portaobjetos se contratiñeron con hematoxilina. Cada portaobjetos fue usando Target Retrieval Solution, pH 9,0 (DAKO, Glostrup, Dinamarca) durante 30 min, y se incubaron con el anticuerpo a 4 ° C durante la noche tratada térmicamente. ERCC1 expresión nuclear se clasificó en cuatro categorías: puntuación 0, no tinción en absoluto & lt; 10% de las células tumorales; marcar 1+, la expresión débil /apenas perceptible parcial nuclear en & gt; 10% de las células tumorales; puntuación 2 +, débil para tinción moderada de todo el núcleo en & gt; 10% de las células tumorales; y la puntuación de 3+, fuerte tinción de la totalidad del núcleo en & gt; 10% de las células tumorales. El grado de tinción inmunohistoquímico de ERCC1 se define de la siguiente manera: Los resultados de 1+, 2+, 3+ y fueron considerados como positivos, y una puntuación de 0 se consideró como negativo. Todos los estudios de inmunohistoquímica fueron evaluados por dos observadores IHC-experimentados que no tenían conocimiento de las condiciones de los pacientes (AK y MK).
Análisis estadístico
Se utilizó la prueba exacta de Fisher para evaluar la importancia de las relaciones entre el estado de mutación de EGFR y otras características de los pacientes. Para el tratamiento de EGFR-TKI, PFS se calculó a partir de la fecha de inicio de EGFR-TKI hasta la fecha de progresión de la enfermedad. Para los tratamientos de quimioterapia a base de platino, PFS se calculó a partir de la fecha de inicio de la quimioterapia basada en platino, hasta la fecha de progresión de la enfermedad. OS se define como el período comprendido entre la fecha de inicio de la quimioterapia basada en platino, hasta la fecha de la muerte. Los pacientes sin progresión de la enfermedad y que todavía estaban vivos fueron tratados como censurado en su último contacto para el análisis de la SLP y la SG, respectivamente. Las curvas de supervivencia para SLP y la SG fueron estimados por el método de Kaplan-Meier, y la diferencia entre las curvas para los pacientes con y sin mutaciones de EGFR se evaluó mediante la prueba de log-rank. El modelo de riesgos proporcionales de Cox se aplicó a examinar si la mutación de EGFR se asoció con PFS o OS, incluso después de ajustar por otros factores pronósticos. Todas las pruebas fueron de dos caras, y las diferencias en
P Hotel & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa. El análisis estadístico se realizó con JMP versión 10.0.0 y el software SAS versión 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).
Resultados
Las relaciones entre las mutaciones del EGFR y Características de los pacientes
las características clínicas de los 103 pacientes se muestran en la Tabla 1. Todos los pacientes recibieron quimioterapia basada en platino y tenía un buen PS (0-1). mutaciones de EGFR fueron identificadas en 46 pacientes. Con respecto al tipo de
EGFR
mutación, 26 pacientes tenían deleciones en el exón 19, y 20 pacientes tenían la mutación de sentido erróneo L858R en el exón 21. Cincuenta y seis pacientes eran mujeres y 51 nunca habían fumado; la edad media de los pacientes en general fue de 63 (rango, 33 a 78 años). Ochenta y nueve pacientes tenían adenocarcinoma. compuestos de platino se utilizaron para la quimioterapia de primera línea en la mayoría (99/103) de los pacientes. En las otras manos, 4 pacientes recibieron gefitinib como quimioterapia de primera línea seguida por compuestos de platino como quimioterapia de segunda línea. Los regímenes de quimioterapia consistió en carboplatino-paclitaxel en 55 pacientes, carboplatino-gemcitabina en 12, carboplatino-pemetrexed en 4, carboplatino-vinorelbina en 1, cisplatino-vinorelbina en 18, cisplatino-docetaxel en 4, cisplatino-gemcitabina en 4, cisplatino vinorelbina-gemcitabina en 3, cisplatino pemetrexed en 1 y cisplatino-etopósido en 1. La mediana del número de ciclos de quimioterapia fue de tres (rango 1-4). En el grupo de mutación positiva del EGFR, 17 pacientes (36,9%) mantuvieron una respuesta parcial (RP), 25 (54,3%) mantenido enfermedad estable (SD), y 4 (8,8%) mantenido enfermedad progresiva (PD), mientras que en el grupo mutación de EGFR-negativos, 10 pacientes (17,5%) mantuvieron una PR, 28 (49,1%) mantenido SD, y 19 (32,2%) mantuvo la EP. el sexo femenino (p = 0,072), la respuesta del tumor (p = 0,005), y el tratamiento con gefitinib (P & gt; 0,001) fueron significativamente más frecuentes en el grupo de pacientes con mutaciones de EGFR, mientras que otras características no mostraron diferencias entre los grupos (Tabla 1) .
Análisis de supervivencia
La duración media de seguimiento fue de 565 (rango 31-3367) días. Entre 103 pacientes con CPNM que recibieron quimioterapia basada en platino, 101 sufrieron progresión de la enfermedad y 73 murieron. Para el tratamiento de EGFR-TKI, la mediana de la SLP fue significativamente mayor en mutación positiva del EGFR que en los casos sin mutación del EGFR (P & lt; 0,001, P & lt; 0,001) (Fig. 1A y 1B), mientras que no hubo diferencias significativas en la mediana de OS entre los dos grupos (
P = 0,126
, P = 0,122), respectivamente.
las diferencias en la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global entre los subgrupos se analizaron mediante la prueba de log-rank. A, B: Para el tratamiento de EGFR-TKI, la mediana de la SLP fue significativamente mayor en EGFR mutación positiva que en los pacientes sin mutación del EGFR (P & lt; 0,001, P & lt; 0,001) C: Entre los pacientes con CPCNP que recibieron quimioterapia basada en platino, la mediana de la SLP fue significativamente mejor para las personas con mutaciones de EGFR que para los que no. D: Entre los pacientes con CPCNP que recibieron quimioterapia basada en platino, la mediana de la SLP fue significativamente mejor para los que tienen el exón 19 o eliminación L858R
Entre los pacientes con CPCNP que recibieron quimioterapia basada en platino, la mediana. la SLP fue significativamente mejor para los que nunca habían fumado (P = 0,003) y para aquellos con el exón 19 o eliminación L858R (P = 0,040) (Fig. 1C y Fig. 1D). Sin embargo, la SLP no se asoció con otros factores, como la edad, el sexo, la histología, estadio y tratamiento EGFR-TKI (Tabla 2). También entre los pacientes con CPCNP que recibieron quimioterapia basada en platino, la mediana de supervivencia fue significativamente mejor para los pacientes de sexo femenino (p = 0,020), los pacientes que nunca habían fumado (P = 0,03), los pacientes con estadio IV o recurrencia de la enfermedad (p = 0,010) y los pacientes con el exón 19 de borrado (P = 0,028). Sin embargo, el sistema operativo no se asoció con otros factores, como la edad, la histología y tratamiento de EGFR-TKI (Tabla 2). Por último, el análisis de regresión de Cox, incluyendo factores muestran una relación significativa con la SLP o el sistema operativo mediante la prueba de log-rank, reveló que el EGFR mutación y la condición de fumador (nunca haber fumado) se asociaron significativamente con la SSA (P = 0,036 para la heterogeneidad entre el exón 19 eliminación, L858R y de tipo salvaje; P = 0,024 para el consumo de tabaco con una relación de riesgo (HR) intervalo de confianza del 95% y 0,427 (IC) 0,213-0,892). Por comparación por pares en relación con el tipo salvaje, los pacientes con deleción del exón 19 tenían SSA significativamente más largos que los que tienen el tipo salvaje (HR, 0,566; IC del 95%, 0,340 a 0,911;
P = 0,019
), mientras que los pacientes con L858R no tenía mucho más tiempo la SLP (HR, 1,073; IC del 95%, 0,621-1,780) (Tabla 3). Para el sistema operativo, se obtuvieron resultados similares: la mutación de EGFR se asoció significativamente con OS (P = 0,010 para la heterogeneidad) y el consumo de tabaco era cerca de la significación estadística (p = 0,082; HR, 0,523; IC del 95%, 0,256-1,086). Los pacientes con deleción del exón 19 tenían OS significativamente más larga que aquellos con el tipo silvestre (HR, 0,452; IC del 95%, desde 0,242 hasta 0,811;
P = 0,007
), mientras que aquellos con L858R no (HR, 1.176; IC del 95%, 0,628-2,100; p = 0,600) (Tabla 4).
Evaluación inmunohistoquímica de ERCC1 y correlación entre la supervivencia y ERCC1
tumoral adecuado especímenes estaban disponibles en 51 de estos pacientes, y se sometieron a detección de ERCC1. La expresión de ERCC1 se evaluó por inmunohistoquímica (Fig. 2A). se detectó expresión de la proteína ERCC1 en los núcleos de las células cancerosas. Tabla 5 muestra las relaciones entre la expresión de ERCC1 y otros factores clinicopatológicos. La expresión nuclear ERCC1 se clasificó en cuatro categorías. Veintitrés pacientes tenían marcó el 0, 12 tenían puntuación de 1+, 8 tenían puntuación de 2+, y 8 tenían puntuación de 3+ (mediana 1). Debido a que la puntuación media de la expresión de ERCC1 es la puntuación de 1+, decenas de 1+, 2+ y 3+ fueron considerados como positivos y puntuación de 0 negativo. expresión de ERCC1 fue positiva en 28 pacientes y negativa en 23. la expresión de ERCC1 se correlacionó significativamente con la mutación de EGFR (p = 0,030) (Fig. 2B), pero no con otros factores, incluyendo la edad (
P
= 1,000) , sexo (
P
= 1,000), la histología (
P
= 1,000), el tabaquismo (
P = 0,773
), o la respuesta a la quimioterapia (
P
= 0,374)
A:. La expresión de ERCC1 se evaluó por inmunohistoquímica. se detectó expresión de la proteína ERCC1 en los núcleos de las células cancerosas (x400). B: Kaplan-Meier de supervivencia de acuerdo con ERCC1 puntuación de expresión. C:. ERCC1 pacientes negativos con el exón 19 de su eliminación tenido ya la SSP que los otros, y los pacientes ERCC1-positivo sin el exón 19 de su eliminación tenido PFS más cortos que los otros
La mediana de la SLP fue significativamente mejor en los pacientes que nunca habían fumado (P = 0,027) y en pacientes que eran ERCC1-negativos (p = 0,039), mientras que no estaba relacionado con otros factores, como la edad, el sexo, la histología, y la mutación de EGFR (Tabla 6). La mediana de SG fue significativamente mejor en los pacientes con adenocarcinoma (P = 0,014) y los pacientes que nunca habían fumado (P = 0,040), mientras que no estaba relacionado con otros factores como la edad, la mutación de EGFR, y ERCC1 (Tabla 6). La figura 2C muestra gráficos de Kaplan-Meier construidos usando una combinación de la expresión de ERCC1 y el estado de EGFR. Los pacientes con deleción del exón 19 y la baja expresión de ERCC1 mostró ya la SSP, mientras que los que no tienen el exón 19 de su eliminación y que muestra una alta expresión de ERCC1 tenían PFS más cortos. Se examinaron los efectos de estado de la mutación y ERCC1 simultáneamente usando la regresión de Cox de ajustar por factores que se había demostrado que se asociaron significativamente con la SLP o el sistema operativo mediante la prueba de log-rank. El análisis de regresión de Cox reveló que la mutación de EGFR y el hábito de fumar (ya que nunca fumó) se asociaron significativamente con la SSA (P = 0,045 para la heterogeneidad entre el exón 19 de su eliminación, L858R y de tipo salvaje; P = 0,013 para fumar). Pares comparación con relación al tipo salvaje mostró que los pacientes con deleción del exón 19 tenían SSA significativamente más largos que los que tienen el tipo salvaje (HR, 0,484; IC del 95%, 0,227 a 0,984;
P = 0,045
), mientras que los pacientes con L858R no tenía mucho más tiempo la SLP (HR, 1,050; IC del 95%, 0,486-2,163; p = 0,897) (Tabla 7). Como se sugiere en la figura 2C, la regresión de Cox reveló que los pacientes ERCC1-negativas con el exón 19 de su eliminación tenido ya la SSP, mientras que los pacientes ERCC1-positivos sin el exón 19 de eliminación tenían PFS más cortos que los otros. Por otra parte, ni la expresión de ERCC1 ni estado de la mutación se asoció significativamente con el sistema operativo. El análisis de regresión de Cox, incluyendo factores muestran una relación significativa con el sistema operativo mediante la prueba de log-rank, reveló que haber nunca habían fumado y que tiene adenocarcinoma se asociaron significativamente con OS (P = 0,021 para la condición de fumador, P = 0,047 para la histología). Sin embargo, no hay asociaciones significativas fueron evidentes para ERCC1 y EGFR estado de la mutación (Tabla 8).
Discusión
ensayos clínicos prospectivos de tratamiento EGFR-TKI para NSCLC pacientes con mutaciones activadoras de EGFR, tales como delE746-A750 (exón 19) y L858R (exón 21), han demostrado altas tasas de respuesta clínica de aproximadamente 80%. Los ensayos clínicos aleatorios que comparan la eficacia de los compuestos basados en platino como quimioterapia de primera línea EGFR-TKI o para pacientes con CPCNP que albergan mutaciones de EGFR [4] - [7] han demostrado que los pacientes con CPNM con mutaciones de EGFR muestran una respuesta dramática al EGFR ITC y una SSA más largos que los que no tienen
EGFR
mutaciones. Coincidiendo con estos resultados, nuestro estudio mostró que la mediana de la SLP fue significativamente mayor en mutación positiva del EGFR que en los pacientes sin mutación del EGFR. En el estudio IPASS, los pacientes con CPNM con mutación de EGFR mostraron una tasa de respuesta más alta que los pacientes sin la mutación EGFR cuando recibieron carboplatino y paclitaxel. Sin embargo, la SSP no difirió entre los pacientes con CPNM con y sin mutaciones de EGFR que recibieron agentes citotóxicos [8]. Estos resultados sugieren que los pacientes de NSCLC con mutaciones de EGFR pueden tener una tendencia a responder a agentes citotóxicos tales como compuestos a base de platino. De acuerdo con estos resultados, también encontró que los pacientes con CPNM con mutaciones de EGFR tuvieron una tasa de respuesta más alta que los pacientes sin mutaciones de EGFR (36,9% vs 17,5%). Lin y Kalikaki et al. han informado de que los pacientes con CPNM con mutaciones de EGFR muestran una mejor respuesta a la quimioterapia, mientras que otros investigadores han informado de que la presencia de mutaciones de EGFR no se correlaciona con la capacidad de respuesta de la quimioterapia [9] - [13]. A continuación, examinó la asociación entre la mutación de EGFR y la supervivencia, y encontramos que la mediana de la SLP y la SG fueron significativamente mayor en los pacientes con deleción del exón 19 que recibieron quimioterapia basada en platino. Además, el análisis de regresión de Cox reveló que la mutación de EGFR se asoció significativamente con la SLP y la SG. Ha habido un cierto desacuerdo entre los investigadores con respecto a la asociación entre el estado de la mutación EGFR y la supervivencia después de la quimioterapia convencional. Hotta et al. demostró que la mutación de EGFR afectada la SSP, mientras que otros investigadores no encontraron una correlación tan [9] - [13]. Dos estudios previos han indicado que los pacientes de NSCLC que albergan deleciones exón 19 parecen ser los más sensibles a EGFR-TKI [19] - [20]. Nuestros resultados favorecen la interpretación de que la quimioterapia es más eficaz para los pacientes que tienen la mutación de EGFR que para aquellos que son negativos. Se necesitan más investigaciones para confirmar si o no la mutación de EGFR puede ser predictivo de la respuesta a los agentes citotóxicos.
Con el fin de mejorar el pronóstico de los pacientes con CPNM, un biomarcador que puede predecir es necesaria la eficacia de la quimioterapia. ERCC1 es un componente de la vía de reparación por escisión de nucleótidos, que es esencial para la reparación de aductos de platino-ADN. Estudios previos han demostrado que la sobreexpresión de ERCC1 tiende a correlacionarse con la resistencia a la quimioterapia basada en platino [14] - [15]. pacientes con CPNM con baja expresión de ERCC1 muestran una mayor supervivencia después de la quimioterapia basada en platino que las que muestra una alta expresión de ERCC1. Gandara et al. investigado la asociación entre la mutación y ERFR niveles de ARNm de ERCC1 en 1207 muestras de tumores de NSCLC, e informaron que los tumores que albergan mutaciones activadoras del EGFR eran más propensos a expresar bajos niveles de ARNm de ERCC1 [17]. Re et al. También informaron de que las muestras que albergan mutaciones de EGFR eran propensos a tener baja expresión de ERCC1 [21], y Lee et al., mediante inmunohistoquímica, encontraron una correlación significativa entre la mutación EGFR y los bajos niveles de ERCC1 en las células tumorales [22]. De acuerdo con estos resultados, se encontró una correlación significativa entre la expresión de ERCC1 y la mutación de EGFR (p = 0,030). Aunque la correlación entre la mutación de EGFR y ERCC1 ha sido claro, se puede postular que una capacidad deteriorada para la reparación del ADN y la síntesis se puede correlacionar con el aumento de las mutaciones de inestabilidad del genoma y tumorales [23] - [24]. daño oxidativo del ADN y la reparación contribuyen al desarrollo de diversas patologías humanas, incluyendo tumores malignos [25]. En estudios anteriores, hemos demostrado que la activación de mutaciones del EGFR en CPNM están estrechamente asociadas con una disminución de la capacidad para reparar el daño del ADN inducido por 8-hidroxi-2 'desoxiguanosina (8-OHdG). Un posible mecanismo por el cual 8-OHdG afecta a las mutaciones de EGFR en NSCLC podría ser hecho de que el proceso de reparación por escisión de base para la eliminación de ADN oxidado, lo que resulta en el aumento de las mutaciones de EGFR y la promoción de la carcinogénesis de pulmón [25]. Queda por estudiar más a fondo la forma en ERCC1 podría afectar a las mutaciones del gen EGFR en cáncer de pulmón.
Hemos investigado la asociación entre la SLP o el sistema operativo y la mutación EGFR y ERCC1, y encontramos que la mediana de la SLP fue significativamente mayor en los pacientes ERCC1 que eran negativos (p = 0,039). Dado que los estudios anteriores han demostrado, los pacientes con CPNM que son negativos para ERCC1 muestran ya PFS [16]. Aunque nuestro análisis de regresión de Cox reveló ningún efecto significativo de la condición de ERCC1 en PFS o OS, este fue un estudio retrospectivo y el número de pacientes fue demasiado pequeño para demostrar asociaciones significativas. análisis de subgrupos demostró que los pacientes ERCC1-negativas con el exón 19 de su eliminación tenido ya la SSP que los otros, mientras que los pacientes ERCC1-positivos sin el exón 19 de su eliminación tuvo PFS más cortos que los otros. Curiosamente, Gandara et al. encontraron que los cánceres con el exón 19 supresiones tenían una tendencia a expresar niveles más bajos de ERCC1 que los cánceres con el tipo salvaje o L858R [17]. Estos hallazgos sugieren que la mediana de la SLP y la SG son significativamente mejores en los pacientes que albergan el exón 19 de eliminación que reciben quimioterapia basada en platino. Dos estudios previos han indicado que los pacientes de NSCLC que albergan deleciones exón 19 parecen ser los más sensibles a EGFR-TKI [19] - [20]. Además, los ensayos clínicos prospectivos realizados en pacientes con CPNM, como óptima y EURTAC, han demostrado que exon19 pacientes tienen una razón de riesgo más favorable que aquellos con mutaciones exon21. Por otro lado, los ensayos clínicos de tratamiento EGFR-TKI para pacientes con CPNM con
EGFR
mutaciones, tales como NEJ002 y WJTOG3405, no han demostrado diferencias en la respuesta entre los pacientes que albergan exon19 y exon21 mutaciones. Teniendo en cuenta esta situación, todavía no se ha resuelto si las supresiones de EGFR son exon19 representan un factor pronóstico en general positiva, con independencia de la quimioterapia empleada. Estamos a favor de la interpretación de que la quimioterapia basada en platino es más eficaz contra ERCC1-negativos y positivos exón 19 NSCLC.
Mientras que la mayoría de los pacientes con CPNM con
EGFR mutaciones
beneficiarse del tratamiento con EGFR-TKI, su eficacia clínica de la EGFR-TKI difiere entre estos pacientes, y casi todas las personas eventualmente desarrollan resistencia a estos fármacos. La resistencia adquirida a los fármacos EGFR es uno de los principales obstáculos para el perfeccionamiento de los resultados clínicos en este campo. La inmunotinción para ERCC1 puede ser útil para estratificar a los pacientes con CPNM para quimioterapias personalizados. Debido a la detección inmunohistoquímica de la proteína ERCC1 es simple y factible en un entorno clínico, nuestros hallazgos podrían ser ampliamente aplicable en este contexto. Nuestro estudio sugiere que potencialmente prometedor opciones de tratamiento para los pacientes con CPNM que sufren una recaída después del tratamiento EGFR-TKI.
Hubo limitaciones en el presente estudio. En primer lugar, el número de pacientes incluidos fue relativamente pequeño. En segundo lugar, la naturaleza retrospectiva del estudio no permitía una medida estandarizada de la SSP. En tercer lugar, hemos adoptado el ácido nucleico peptídico (PNA) -locked método de sujeción de PCR de ácidos nucleicos (LNA) para identificar las mutaciones de EGFR. Este método es capaz de detectar 11 mutaciones diferentes en presencia de un 100 a 1000 veces de tipo salvaje EGFR de fondo [16]. Estas 11 mutaciones representan el 95% de todas las mutaciones de EGFR encontradas en pacientes japoneses, lo que sugiere que el 5% restante no puede ser detectado por el método de sujeción PNA-LNA PCR [21]. Por lo tanto, es posible que algunos pacientes en los que las mutaciones no fueron detectados en realidad puede haber albergado mutaciones.
En conclusión, hemos encontrado que el exón 19 deleción se asocia con una mayor SSA en pacientes con CPNM tratados con quimioterapia basada en platino. Nuestros hallazgos sugieren que la quimioterapia basada en platino es más eficaz contra ERCC1-negativo y el exón 19 CPNM-positivo. Nuevos estudios se requieren para clarificar la utilidad clínica del análisis inmunohistoquímico de ERCC1 para la determinación del régimen terapéutico contra el cáncer óptimo uso de drogas dirigidos al EGFR.