Extracto
Antecedentes
El valor pronóstico de HIF en el cáncer colorrectal fue evaluada en un gran número de estudios, pero las conclusiones no fueron concluyentes. Mientras tanto, las diferencias clínico-patológicas de HIF-1α y HIF-2α rara vez se compararon en estudios recientes.
Metodología
idénticas estrategias de búsqueda se utilizaron para buscar literaturas relevantes en el PubMed y Web of Science. Se analizaron las significaciones de pronóstico y diferencias clinicopatológicas de HIF en el CCR.
Principales conclusiones
Un total de 2984 pacientes que comprenden 23studies CRC cumplieron los criterios de inclusión. Los resultados indicaron que los HIF sobreexpresados se asociaron significativamente con el aumento del riesgo de mortalidad, incluyendo la supervivencia global (SG) (HR 2,06 IC del 95% 1,55 a 2,74) y la supervivencia libre de enfermedad (HR 2,84, IC del 95%: 1,87 a 4,31). El análisis de subgrupos reveló que tanto sobreexpresada HIF-1α y HIF-2α tenían correlaciones con un peor pronóstico. Los CRI agrupados fueron (IC del 95%: 1,55 a 2,6) y 2,01 (IC del 95%: 1.1 a 4.26) 2.07. El análisis de subgrupos de HIF-1α fue realizada por el lugar del estudio, el número de pacientes, el nivel de calidad y el valor de corte. Los resultados mostraron que la sobreexpresión de HIF-1α se asoció significativamente con un mal sistema operativo, sobre todo en los países asiáticos (HR 2,3, IC del 95%: 1,74 a 3,01), aunque no en los países europeos o de otro tipo. Además, la sobreexpresión de HIF-1α estaba estrechamente relacionada con estas características clínico-patológicas, incluyendo estadios de Dukes (OR 0,39; IC del 95%: 0,17-0,89), etapas de la UICC (OR 0.42 IC del 95%: 0,3-0,59), profundidad de la invasión (OR 0,71 IC del 95%: 0,51-0,99), el estado de ganglios linfáticos (OR 0,49; IC del 95%: 0,32-0,73) y metástasis (OR 0,29; IC del 95%: 0,11-0,81). Mientras que la sobreexpresión de HIF-2α solamente se asoció con el grado de diferenciación (OR 0,48; IC del 95%: 0,29-0,81).
Conclusiones
Este estudio demostró que tanto HIF-1α y HIF 2α sobreexpresión se asocia con un pronóstico desfavorable. sobreexpresión de HIF-1α parece estar asociado con un peor pronóstico en los países asiáticos. Además, HIF-1α y HIF-2α indican características clínico patológicas
Visto:. Chen Z, X Él, Xia W, Q Huang, Zhang Z, YE J, et al. (2013) Valor pronóstico y diferencias clinicopatológicas de HIF en el cáncer colorrectal: Evidencia de meta-análisis. PLoS ONE 8 (12): e80337. doi: 10.1371 /journal.pone.0080337
Editor: John Souglakos, Hospital General Universitario de Heraklion y Laboratorio de Biología de Células Tumorales, Escuela de Medicina de la Universidad de Creta, Grecia
Recibido: Mayo 29, 2013; Aceptado: 2 Octubre de 2013; Publicado: 6 de diciembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencia Natural de china (NO. 91019005 y 81272672), el Programa Provincial de Zhejiang para el cultivo de alto nivel talentos innovadores para la salud (HJ), la clave de Disciplina de la provincia de Zhejiang Oficina de Salud y chino Administración de Medicina tradicional ( HJ). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común en todo el mundo, y una de las principales causas de muertes relacionadas con el cáncer [1]. Una tendencia al aumento en la incidencia de este carcinoma se ha notado en los países asiáticos. A pesar de los últimos avances terapéuticos, la tasa de supervivencia a 5 años sigue siendo pesimista debido a su recurrencia y resistencia a los medicamentos [2]. La creciente evidencia sugiere que la hipoxia juega un papel fundamental en la progresión de la enfermedad y resistencia a la terapia en la mayoría de los tumores sólidos, incluyendo cáncer colorrectal [3], [4]. rápido consumo de oxígeno y la angiogénesis tumoral y aberrante resultado el flujo de sangre en un entorno de tumor hipóxico. Debido a la importancia fundamental de oxígeno para el metabolismo y la supervivencia, las células han desarrollado mecanismos de respuesta intrincados para responder a la hipoxia. Los reguladores más importantes que median las respuestas transcripcional primaria a estrés hipóxico son factores inducibles por hipoxia (HIF). Dado que la hipoxia promueve la progresión tumoral y la resistencia a la terapia, se espera que los HIF ser biomarcadores útiles asociados con la enfermedad avance y de mal pronóstico en el CCR. El aumento de expresión de HIF también se ha observado en una amplia gama de tipos de células de cáncer humano, y se ha asociado con un mal pronóstico en muchos casos [5], pero el valor pronóstico de HIF para pacientes con CRC no es concluyente.
HIF son heterodímeros compuestos de un inducible una subunidad (HIF-1α, HIF-2α o HIF-3α), y una subunidad constitutiva HIF-1β (también conocido como receptor de aril hidrocarburos translocador nuclear o ARNT), que en conjunto forman el HIF 1, los complejos de HIF-2 y HIF-3 de la transcripción, respectivamente. De los tres miembros de la familia HIF, HIF-1 y HIF-2 son los más bien caracterizado. HIF-1α y HIF-2α se detectan generalmente para medir los niveles de oxígeno del tumor debido a que la subunidad HIF-1β es constitutiva. HIF-1α y HIF-2α tienen 48% de identidad de secuencia de aminoácidos y estructuras de proteínas similares, pero los genes diana distintas y mecanismos de regulación. HIF-1α induce preferentemente vía glucolítica, mientras que HIF-2α regula genes implicados en el crecimiento del tumor, el ciclo celular y pluripotencia de células madre manteniendo [6]. Por lo tanto, HIF1α y HIF2α pueden promover resultados muy divergentes, incluso opuestas, que se traduce en características clínico patológicas y pronóstico. modelos de xenoinjertos de tumores múltiples también apoyan la hipótesis de que HIF1α y HIF2α desempeñan diferentes funciones en la progresión tumoral mediante la regulación de ambos genes diana compartidos y únicos [7]. Sin embargo, las diferencias clínico-patológicas y pronósticas de HIF1α y HIF2α en CRC rara vez se compararon en estudios recientes.
Por lo tanto, realizamos un meta-análisis de los estudios elegibles para investigar la relación entre la expresión de HIF y el pronóstico de los pacientes con CCR. Mientras tanto, se realizó un análisis de subgrupos para evaluar el papel de HIF-1α y HIF-2α en características clínico y el pronóstico de la CRC.
Materiales y Métodos
Identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
Se realizaron búsquedas en la literatura de PubMed, Wanfang y web of Science bases de datos utilizando los términos: "HIF", "neoplasias colorrectales", "cáncer colorrectal", "cáncer de colon", "cáncer rectal", "Real", con todas las combinaciones posibles . Bibliografías, artículos de revisión y otros estudios pertinentes Se realizaron búsquedas manuales de los estudios elegibles adicionales
Los criterios de inclusión para la elegibilidad de un estudio en el meta-análisis fueron los siguientes:. (1) evaluar la expresión de HIF en los tejidos humanos CRC ; (2) la evaluación de las relaciones entre la expresión de HIF con las características o el pronóstico clínico-CRC; (3) artículos escritos en Inglés o chino; (4) proporcionado información suficiente para estimar la razón de riesgo (HR) sobre la supervivencia global (OS) o supervivencia libre de enfermedad (DFS), o para estimar la odds ratio (OR) acerca de las características clínico-patológicas. Además, las letras, los comentarios, resúmenes de conferencias, e informes de casos no estaban en el alcance de nuestro análisis debido a la escasez de datos. La superposición de los artículos también fueron excluidos de este meta-análisis, sólo el más reciente o el estudio más completo participó en el análisis.
Extracción de los datos
Dos investigadores (Xin Xia He y Wenjie ) revisaron cada estudio elegible de forma independiente y extrajeron los datos de todas las publicaciones que cumplan los criterios de inclusión. problemas controvertidos fueron arbitrados por el tercer investigador (Jinhong Xu). La siguiente información se recogió de cada estudio: el nombre del primer autor, año de publicación, país de origen, número de pacientes, el sexo de los pacientes, isoformas HIF, la fuente y la dilución de anticuerpo, valor de corte, las características del tumor, estado del adyuvante terapia y la supervivencia de los datos.
evaluación metodológica
Newcastle-Ottawa escala de evaluación de la calidad (NOS) se utilizó para evaluar la calidad de cada estudio [8]. La puntuación evaluó ocho elementos de la metodología, categorizados en tres dimensiones, incluyendo la selección, la comparabilidad, y el resultado. Un máximo de 1 puntuación se otorga por cada elemento con la excepción de la partida relacionada con la comparabilidad que permitió la asignación de dos anotaciones. Un total de 0 y 9 puntuaciones fueron designados, respectivamente, como más baja y la más alta calidad, y los estudios con puntuaciones de 6 o más se clasificaron como los de alta calidad en la escala. Las puntuaciones proporcionadas por dos investigadores fueron comparados y se alcanzó un valor de consenso para cada elemento.
Métodos estadísticos
En el análisis agrupado de los efectos de la expresión de HIF en los resultados de supervivencia, los CRI y su 95 se utilizaron CI%. Si estas variables estadísticas fueron descritos en la bibliografía, se combinaron directamente; de lo contrario, se calcularon a partir de datos numéricos disponibles en los artículos de acuerdo con los métodos descritos por Parmar [9]. En pocas palabras, si los ensayos ofrecen los datos como valores de p de la prueba de log-rank, número de eventos totales. Se extrajeron el número de expresión aberrante HIF y el número de la expresión de HIF conservado para permitir la estimación de la AR y su IC del 95%. Si sólo se publicaron los gráficos de Kaplan-Meier, las curvas de Kaplan-Meier fueron leídos por Engauge Digitalizador version4.1 (http://digitizer.sourceforge.net/). datos del tiempo transcurrido hasta el evento de las curvas de Kaplan-Meier se extrajo y de recursos humanos y su IC del 95% se calcularon mediante SPSS16.0. Se combinaron las odds ratio (OR) y sus IC del 95% para evaluar la asociación entre la expresión de HIF y los factores clínico-patológicos, tales como el grado de diferenciación, estadios de Dukes, profundidad de la invasión, el estado de ganglios linfáticos y metástasis. Un HR observada & gt; 1 implica una peor supervivencia para el grupo con la expresión de HIF sobreexpresada /negativo. Una u observados & lt; 1 implica parámetros desfavorables para el grupo con la expresión de HIF sobreexpresada /negativo. El impacto de la expresión /HIF negativo sobre la supervivencia o sobreexpresado clinicopathological factores se consideró estadísticamente significativa si el IC del 95% no se superponga con 1. La heterogeneidad entre los estudios en los se evaluó mediante Chi-Q de base cuadrada prueba estadística [10]. Y el I
2 estadística para cuantificar la proporción de la variación total, lo cual es debido a la heterogeneidad entre los estudios en lugar del error de muestreo y se mide de 0% a 100% [11]. Los valores más altos indican un mayor grado de heterogeneidad. Cuando se encontraron los estudios para ser homogéneos (con
P Hotel & gt; 0,10 para la prueba Q), las RUP agrupados y estimación de horas de cada estudio se calcularon mediante el modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) [12]. De lo contrario, se optó por el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [13]. Se evaluó la posibilidad de sesgo de publicación mediante la evaluación visual de un gráfico en embudo de asimetría y mediante la realización de la prueba de Egger cuantitativamente. El sesgo de publicación se indica cuando el valor p de la prueba de Egger & lt; 0,05. El meta-análisis se realizó utilizando el software STATA versión 12.0 (Stata Corporation, la estación de Collage, Texas, EE.UU.). Todos los valores de p son para una prueba de dos laterales y consideraron estadísticamente significativas cuando p. & Lt; 0,05
Resultados
Descripción de los estudios
Como se muestra en la Figura 1, 227 publicados los registros se identificaron a partir de una búsqueda de las bases de datos anteriores usando la estrategia de búsqueda como se describió anteriormente. Después de la exclusión de los estudios que estaban fuera del alcance de esta revisión sistemática, se incluyeron un total de 23 estudios elegibles en el meta-análisis final [4], [5], [14] - [32]. De estos 23 publicaciones, 20 estudios evaluaron las relaciones entre HIF-1 de expresión con las características o el pronóstico clínico-CRC, mientras que 6 estudios evaluaron la asociación de HIF-2 y la expresión de CRC características patológicas o pronóstico. Las características clínicas de estos 23 estudios incluidos se resumen en la Tabla 1. Estos estudios fueron publicados desde 2003 hasta 2013, y el total de 2984 pacientes con CRC se inscribieron. Los tamaños de muestra variaron de 30 a 731 pacientes (media 130). 14 de estos estudios incluyeron menos de 100 pacientes y 9 estudios incluyeron más de 100 pacientes. 6 de estos estudios evaluaron pacientes de China, 5 de Japón, 3 de Inglaterra, otros de Estados Unidos, Corea, Finlandia, Alemania, Austrialia, Holanda y Grecia. 19 de estos estudios tiene 6 o más puntajes en la evaluación metodológica, lo que significaba que tenían altas cualidades.
Impacto de la expresión de HIF en la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad de cáncer colorrectal
el meta-análisis se realizó sobre 15 estudios que evaluaron la asociación de la expresión HIF con OS. El CR agrupado (IC del 95%: 1,55 a 2,74; I
2 69,1%) 2,06 (Figura 2A). Nueve estudios que evaluaron la correlación de la expresión de HIF con DFS eran todo sobre HIF-1α. El CR agrupado (IC del 95%: 1,87 a 4,31; I
2 41%) 2,84 (Figura 2B). Se sugirió que HIF sobreexpresa se asoció significativamente con el aumento del riesgo de mortalidad. Además, se realizó un análisis sensible. Hemos eliminado un estudio a la vez y evaluamos el resto, se agruparon HR de los HIF sobreexpresión en OS varió de 1,98 (IC del 95%: 1,5 a 2,61) a (IC del 95%: 1,74 a 2,98) 2,28 (Tabla 2), y HR combinado de HIF sobreexpresión sobre SLE varió de 2,34 (IC del 95%: 1,68 a 3,26) a (IC del 95%: 2,08 a 4,99) 3,22 (Tabla 3). También se realizó un análisis de subgrupos sobre la asociación de la expresión HIF con OS por isoformas HIF, los resultados mostraron que tanto HIF-1α y HIF-2α se asociaron con un peor pronóstico. El CR agrupado fue de 2,01 (IC del 95%: 1,55 a 2,6, I
2 33,1%) y 2,07 (IC del 95%: 1.1 a 4.26, I
2 86,1%), respectivamente (Figura 2A). Se realizó un análisis de subgrupos sobre asociación de diferente localización subcelular de la expresión de HIF con OS, y los resultados mostraron que la correlación no se ha cambiado, no importa donde HIF encuentra en (núcleo o el citoplasma). El CR agrupado fue 2,456 (IC del 95%: 1,694 a 3,561, I
2 49,2%) y 2.049 (95% CI: 1,519 a 2,764, I
2 0%)., Respectivamente (Figura 3)
A. HR con sus correspondientes IC del 95% de la expresión HIF con OS. B. horas con correspondiente IC del 95% de la expresión HIF con DFS. HR & gt; 1 implicaron una peor supervivencia para el grupo con el aumento de HIF /expresión negativa y sobreexpresa HIF fue significativamente con el peor pronóstico de los pacientes con CCR
Por otra parte, subgrupos adicionales. el análisis de HIF-1α fue realizada por el lugar del estudio, el número de pacientes, la dilución de anticuerpos, el valor de corte. El análisis de subgrupos indicó una relación significativa entre la sobreexpresión de HIF-1α y OS fue exhibida en los países asiáticos (HR 2,3, IC del 95%: 1,74 a 3,01, I
2 0%). Otros factores que comprenden número de pacientes, la dilución del anticuerpo y el valor de corte no alteraron el sistema operativo significativa de sobreexpresa HIF-1α (Tabla 4).
Correlación de la expresión de HIF con parámetros clínico
el meta-análisis también se evaluó la correlación entre la expresión de HIF-1α y las características clinicopatológicas de CRC. Como se muestra en la Tabla 5, la sobreexpresión de HIF-1α se asoció significativamente con etapas de Dukes (OR 0,39; IC del 95%: 0,17 a 0,89), las etapas de la UICC (OR 0.42 IC 95%: 0,3 a 0,59), profundidad de la invasión (OR IC: 0,71; 95%: 0,51-0,99), el estado de ganglios linfáticos (OR 0,49; IC del 95%: 0,32 a 0,73) y metástasis (OR 0,29; IC del 95%: 0,11-0,81). Por otra parte, no hubo una asociación significativa entre la expresión de HIF-1α con el grado de diferenciación. El OR combinado fue (IC del 95%: 0,67 a 1,39) 0,97. (Figura 4).
A. RUP con sus correspondientes IC del 95% de la expresión de HIF-1α con etapas de Dukes. O & lt; 1 sugirieron que los parámetros desfavorables para el grupo con la expresión aumento de HIF-1α /negativo. Sobreexpresa HIF-1α se asoció con la etapa de CCR avanzado de Dukes. B. RUP con sus correspondientes IC del 95% de la sobreexpresión de HIF-1α con el estadio de la UICC. O & lt; 1 sugirieron que los parámetros desfavorables para el grupo con una mayor expresión de la sobreexpresión de HIF-1α /negativo y HIF-1α se asoció con una etapa avanzada de la CRC. C. RUP con sus correspondientes IC del 95% de la sobreexpresión de HIF-1α con la profundidad de la invasión. D. RUP con sus correspondientes IC del 95% de la sobreexpresión de HIF-1α con metástasis de ganglios linfáticos.
Además, se evaluó la correlación entre la sobreexpresión de HIF-2α con características clinicopatológicas de CRC. El resultado mostró que la sobreexpresión de HIF-2α se asoció significativamente con el grado de diferenciación (OR 0,48; IC del 95%: 0,29 hasta 0,81). No se encontró asociación significativa entre la expresión de HIF-2α con etapas de Dukes, la profundidad de la invasión y de ganglios linfáticos de estado. El OR combinado fue de 0,91 (IC del 95%: 0,20 a 4,17), (IC del 95%: 0,04 a 3,80) 0,38 y 0,95 (IC del 95%: 0,428 a 2,16)., Respectivamente (Tabla 5)
el sesgo de publicación
prueba de Egger indicó que no había evidencia de sesgo de publicación significativo después de evaluar el gráfico en embudo (Figura S1-S3) para los estudios incluidos en el meta-análisis.
Discusión
la hipoxia ha sido reconocida como una característica común de los tumores sólidos y un factor pronóstico negativo para la respuesta al tratamiento y la supervivencia de pacientes con cáncer. En 1993, Höckel informado que los pacientes con cáncer de cuello uterino con tumores hipóxicos (mediana de pedido
2 & lt; 10 mmHg) tuvieron una supervivencia global y libre de recurrencia significativamente más bajos [33]. Desde entonces, la hipoxia se ha encontrado para indicar un fenotipo de la enfermedad muy agresiva asociada con mal pronóstico en muchos tipos de cáncer, incluyendo el cerebro, mama, próstata, páncreas, cuello del útero, la vejiga y de ovario [34] - [37]. HIF son los mejores marcadores caracterizados mediación de la respuesta transcripcional a estrés hipóxico y se espera que sea indicadores de mal pronóstico. La hipoxia y por lo tanto la activación de HIF es considerado como un importante estímulo de CRC angiogénesis. HIF se une a la EDH en la región promotora de VEGF, que conduce a arriba regulación de la transcripción de VEGF y la formación de nuevos vasos sanguíneos [38]. Sorprendentemente, tanto HIF-1 y HIF-2 puede funcionar como supresores de tumores en ciertos tipos de cáncer [39]. También se llevaron a cabo muchos estudios para evaluar el valor pronóstico de HIF para pacientes con CRC, pero las conclusiones también fueron concluyentes. Por otro lado, HIF-1 y HIF-2 tienen distintos genes diana, pero pocos estudios compararon las diferencias clínico-patológicas y pronósticas entre HIF-1 y HIF-2.
Este meta-análisis tuvo como objetivo examinar la asociación entre la expresión de HIF y el pronóstico de los pacientes con CRC, y evaluar el papel de HIF-1α y HIF-2α en características clínico. Nuestro análisis combinó los resultados de 23 estudios con 2984 pacientes con CRC, lo que indica que HIF sobreexpresada se asoció significativamente con el aumento del riesgo de mortalidad, incluyendo OS (2.06 IC 95% 1,55 a 2,74; Z = 4,95; p = 0,000) y DFS (2,84, , IC 95% 1,87 a 4,31; Z = 4,92; p = 0,000). Además, los resultados del análisis de sensibilidad mostraron que la asociación no se cambió después de la eliminación de cualquier estudio. El análisis de subgrupos reveló que ambos HIF-1a y HIF-2α sobreexpresados se asociaron con un peor pronóstico en el CCR. Sobre la base de las distintas isoformas HIF, el análisis de subgrupos se realizó mediante el estudio de ubicación, número de pacientes, la dilución de anticuerpos, el valor de corte. sobreexpresión de HIF-1α se asoció significativamente con un mal sistema operativo en los países asiáticos (HR 2,3, IC del 95%: 1,74 a 3,01, Z = 5,76, p = 0,000), aunque no en los países europeos o de otro tipo. Se indicó que la sobreexpresión de HIF-1α parecía estar asociada con el progreso de la enfermedad y pronóstico desfavorable en pacientes con CRC asiáticos. Otros factores no alteraron el sistema operativo significativa de sobreexpresa HIF-1α. Además, se observaron correlaciones significativas entre la sobreexpresión de HIF-1α con las características clínico-patológicas que incluyen etapas de Dukes, etapas de la UICC, profundidad de la invasión, el estado de ganglios linfáticos y metástasis. Nuestros resultados coincidieron con el estudio anterior que la expresión de HIF-1α tuvo una correlación inversa significativa en T1 y T2 CRC. Por otra parte, la sobreexpresión de HIF-2α se asoció significativamente con el grado de diferenciación. Por lo tanto, HIF-1 y HIF-2 indican características clínico patológicas.
En este meta-análisis, sin haber solucionado heterogeneidad altamente significativa entre los 23 estudios. Aunque se utilizaron modelos de efectos aleatorios para analizar los datos, que no identificó la fuente de heterogeneidad. Por lo tanto, se realizó un análisis estratificado según el estudio de localización, el número de pacientes, el valor de corte. Cuando se realizó el análisis en el sistema operativo sin tener en cuenta otros factores, se detectó heterogeneidad (I
2 69,1% p = 0.000). Mientras que cuando los estudios incluidos fueron clasificados en tres grupos de acuerdo con el criterio de evaluación (porcentaje, la tinción y el porcentaje más manchas), no se detectó la heterogeneidad (I
2 0% P = 0,621, I
2 0% P = 0,624, I
2 0% P = 0,727). Por lo tanto, la heterogeneidad en este estudio podría explicarse por las normas de evaluación. Mientras tanto, hubo algunas limitaciones en este meta-análisis. En primer lugar, el estudio incluido en nuestra meta-análisis se limitó únicamente a artículos publicados en Inglés o chino, que probablemente proporcionaron sesgo adicional. En segundo lugar, los CRI calculados a partir de datos o extraídos de las curvas de supervivencia podrían ser menos fiable que el análisis directo de la varianza. En tercer lugar, el tamaño de la muestra en los estudios europeos no era lo suficientemente grande para que la diferencia de HIF-1expression sobre la supervivencia no fue significativa.
En resumen, hemos demostrado que tanto la sobreexpresión de HIF-1α y HIF-2α se asociaron significativamente con un peor pronóstico en el CCR. El análisis de subgrupos indicó que la sobreexpresión de HIF-1α se asoció con la enfermedad de progreso y pronóstico desfavorable en pacientes con CRC asiáticos. Se observaron correlaciones significativas entre la sobreexpresión de HIF-1α con etapas de Dukes, etapas de la UICC, profundidad de la invasión, el estado de ganglios linfáticos y metástasis, pero no había ninguna asociación significativa entre la sobreexpresión de HIF-1α con el grado de diferenciación. Mientras que sobreexpresa HIF-2α se halla asociada con la diferenciación. Se requieren grandes estudios prospectivos, bien diseñados para investigar el significado pronóstico preciso y diferencias clínico-patológicas de la expresión de HIF.
Apoyo a la Información
Figura S1. parcela de sesgo de publicación
de Egger no mostró sesgo de publicación para los estudios con respecto a sobreexpresa HIF-1α y la supervivencia global (SG) en el meta-análisis: la relación entre el tamaño del efecto de los estudios individuales (HR, eje vertical) y la precisión de la estimación estudio (error estándar, eje horizontal)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0080337.s001 gratis (TIF)
figura S2. parcela de sesgo de publicación
de Egger no mostró sesgo de publicación para los estudios con respecto a sobreexpresa HIF-1α y la supervivencia libre de enfermedad (DFS) en el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0080337.s002 gratis (TIF )
Figura S3. parcela de sesgo de publicación
de Egger no mostró sesgo de publicación para los estudios con respecto a sobreexpresa HIF-2α y la supervivencia global (SG) en el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0080337.s003 gratis (TIF)
Lista de verificación S1.
PRISMA Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0080337.s004 gratis (DOC)