Extracto
Antecedentes
El cáncer de pulmón es una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo. cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) representa aproximadamente el 85% de todos los cánceres de pulmón. La inmunoterapia ha producido ningún beneficio consistente hasta la fecha para los pacientes. La evaluación de la eficacia objetiva y seguridad de la inmunoterapia para pacientes con CPNM avanzado procurando la educación del futuro desarrollo de fármacos inmunoterapéuticos.
Metodología y Principales conclusiones
Se realizó un meta-análisis de 12 ensayos controlados aleatorios incluyendo 3134 pacientes (1570 pacientes en el grupo de inmunoterapia y 1564 pacientes en el grupo de control) con histológicamente confirmado fase IIIA, IIIB o IV NSCLC. El análisis se ejecuta con criterios de valoración de eficacia con respecto a la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de progresión (SLP), la respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP), y la tasa efectiva total. OS no estratificada En general, la SLP, PR, y la tasa efectiva total se mejoraron significativamente en pacientes con CPNM avanzado en el grupo de inmunoterapia (
P = 0,0007
, 0,0004, 0,002, 0,003, respectivamente), mientras que la RC no se mejoró (
P
= 0,97). El análisis de subgrupos mostró que el anticuerpo monoclonal (mAb) inmunoterapia mejoró significativamente la PFS, PR, y la tasa efectiva total y mostró una tendencia a la mejora del sistema operativo de los pacientes con CPNM avanzado en comparación con el grupo control, con un tipo de evento adverso siendo significativamente dominante. En comparación con el grupo control, el subgrupo vacuna no mostró diferencias significativas con respecto a los eventos adversos graves, mientras que la inmunoterapia de citoquinas inducida significativamente tres tipos de eventos adversos graves.
Conclusiones
La inmunoterapia funciona eficientemente en avanzado pacientes con CPNM. De varias inmunoterapias, la terapia de mAb puede ser una inmunoterapia potencial para los pacientes con CPNM avanzado, y convertirse en un enfoque terapéutico complementario norma en el futuro si se han superado los problemas relativos a la toxicidad y alergenicidad de los mAb
Visto:. Wang J, Zou ZH, Xia NS, Él JX, Zhong NS, Tao AL (2012) Puntos fuertes y débiles de la inmunoterapia de Advanced no de células pequeñas de cáncer de pulmón: Un meta-análisis de 12 ensayos controlados aleatorios. PLoS ONE 7 (3): e32695. doi: 10.1371 /journal.pone.0032695
Editor: Chiyu Zhang, de la Universidad de Jiangsu, China
Recibido: 21 Septiembre, 2011; Aceptado 30 de enero de 2012; Publicado: 5 Marzo 2012
Derechos de Autor © 2012 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Programa clave de la Fundación de Guangdong Provincial de Ciencias Naturales (8251018201000002) y Programas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No.30640033, No.30771240). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
en 2008, el cáncer de pulmón es el cáncer más comúnmente diagnosticado, así como la principal causa de muerte por cáncer en los hombres en todo el mundo. Entre las mujeres, era el cuarto cáncer más comúnmente diagnosticado y la segunda causa principal de muerte por cáncer [1]. cáncer de pulmón de células pequeñas no (CPNM) representa aproximadamente el 85% de todos los cánceres de pulmón [2].
A pesar de los recientes avances en la cirugía, la radiación y la quimioterapia, el pronóstico de los pacientes con cáncer de pulmón sigue siendo pobre [3]. Alrededor del 50% de los pacientes se repiten después de la cirugía, y menos del 25% de los pacientes responden a la quimioterapia sistémica [4]. Para los pacientes con estadio III irresecable CPNM, la quimioterapia tiene beneficios limitados [5], [6]. Para los pacientes con CPNM avanzado, la quimioterapia induce problemas de seguridad importantes. Por ejemplo, en un estudio que incluyó 1371 pacientes, 58% de los pacientes que recibieron quimioterapia, el 35% tuvo acontecimientos adversos (AA) y más del 12% había AA graves [7].
Por lo tanto, se requiere con urgencia más seguro y los tratamientos más eficaces para el cáncer de pulmón para mejorar la calidad y la duración de la vida. La inmunoterapia parece una aproximación terapéutica atractiva para el cáncer de pulmón debido a su especificidad teórica y las posibilidades de control de la enfermedad a largo plazo [8]. En la actualidad, las principales estrategias de inmunoterapia para el NSCLC avanzado incluyen vacunas, citoquinas y anticuerpos monoclonales (mAb). inmunoterapia Vacuna solicita al sistema inmune para destruir las células cancerosas [9], la inmunoterapia con citocinas contrarresta el estado de la inmunodeficiencia causada por el tumor, y anticuerpos monoclonales antígenos tumorales específicos (mAbs) de destino e inducir respuesta inmune contra el cáncer [10]. Sin embargo, los ensayos de inmunoterapia para el cáncer de pulmón han dado ningún beneficio consistente hasta la fecha en los seres humanos porque las células tumorales pueden escapar del ataque inmune y el desarrollo de diferentes mecanismos de resistencia [9]. Combinación de la inmunoterapia con cirugía, quimioterapia, o radioterapia puede ser valiosa en pacientes con CPNM; sin embargo, todavía se está debatiendo el modelo de multimodalidad en el CPNM.
El metanálisis basado en datos de muestras de pacientes agrupados proporciona una vía para evaluar la eficacia y los efectos secundarios de la inmunoterapia para pacientes con CPNM avanzado. En este estudio, se utilizó un metanálisis para evaluar la eficacia y seguridad de las inmunoterapias (incluyendo quimio-inmunoterapia) en pacientes con CPNM avanzado.
Métodos
Literatura estrategia de búsqueda de
Este meta-análisis conforme con los criterios pertinentes de los PRISMA (los elementos de Información de Preferencia para las revisiones sistemáticas y meta-análisis) comunicado [11]. Se realizó una búsqueda en Highwire (PubMed incluido) para los estudios originales publicados entre enero de 1980 y abril de 2011 sobre la inmunoterapia para el NSCLC, usando las siguientes palabras clave: "inmunoterapia" O "del cáncer de pulmón no de células pequeñas" "inmunoterapia" Y O "NSCLC también se examinaron. "Los artículos de revisión de los resultados publicados. Al examinar cuidadosamente el cuerpo de cada publicación y los nombres de todos los autores, que hay que evitar la duplicación de datos. Cuando se identifican tales duplicaciones, la última versión se incluyó en este estudio. La estrategia de búsqueda utilizada se ilustra en la Figura 1.
Criterios de selección
La selección de criterios fueron los siguientes: (1) estudios fueron en el idioma Inglés y se limitaron a los ensayos en humanos; Se excluyeron (2) los datos relativos a los tumores sin documentación específica de origen pulmonar; Se excluyeron (3) estudios de casos, artículos de revisión y estudios con menos de tres pacientes; y (4) los estudios que adoptan los ensayos controlados aleatorios que comparan la inmunoterapia frente al tratamiento de control y los pacientes incluidos en el estadio IIIA, IIIB o IV fueron incluidos.
Extracción de los datos y la evaluación de la calidad
Tres revisores, JW , HLX y ALT, independiente, seleccionaron los ensayos y realizaron la extracción de datos. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión entre los revisores. Los resultados clínicos utilizados para evaluar la eficacia y seguridad de la inmunoterapia en NSCLC avanzado fueron la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de progresión (SLP), la respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP), y la tasa efectiva total (CR + PR ). OS se define como el período comprendido entre la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte. SLP se define como el período comprendido entre la fecha de la aleatorización hasta la fecha en que se observó progresión de la enfermedad (o muerte). Se evaluó la respuesta del cáncer objetivo como tasa efectiva total, CR y PR.
Para el meta-análisis de la inmunoterapia para el NSCLC, la calidad general de cada estudio se evaluó de acuerdo con la escala de Jadad [12]. Un sistema de clasificación (a, b, y c) se utilizó para clasificar los cuatro criterios principales: (1) la calidad de la asignación al azar; (2) la calidad del ocultamiento de la asignación; (3) la calidad del cegamiento; y (4) la calidad de la descripción de los retiros y abandonos [13]. Los grados indican: (a) adecuados, con los procedimientos adecuados; (B) no está claro, descripción inadecuado de métodos; y (c) los procedimientos inadecuados, métodos o información [14]. Sobre la base de estos cuatro criterios, cada estudio citado se pueden clasificar de la siguiente manera: A. Estudios tienen un bajo riesgo de sesgo y se anotó como un grado para todos los elementos; B. Estudios tienen un riesgo moderado de sesgo con uno o más grados de b; y C. Los estudios tienen un alto riesgo de sesgo con uno o más grados de c.
Evaluación de la Seguridad
En los ensayos incluidos en este estudio, diferentes grados de toxicidad y efectos adversos graves ( los AAG) se observaron durante los períodos de seguimiento. Un evento que fue fatal,, requirieron hospitalización en peligro la vida o prolongada hospitalización existente, o causaron una discapacidad /incapacidad persistente o significativa se definió como un SAE [15]. EA se clasificaron utilizando los Criterios de Toxicidad Nacional Cancer Institute Común, versión 2.0, excepto EA reportados por Lissoni et al. [16], que se clasificaron utilizando los criterios de la OMS.
Los ensayos incluidos fueron clasificados en tres subgrupos (citoquinas, anticuerpos monoclonales y vacunas) en base a las tres categorías de medicamentos administrados inmunoterapéuticos para NSCLC avanzado. El análisis de subgrupos de los AAG se realizó mediante odds ratio [17] para evaluar la significación de las diferencias entre el grupo experimental y su brazo de control en cada subgrupo.
Análisis estadístico
El análisis estadístico se llevó utilizando Review Manager (versión 5.0) proporcionado por la Colaboración Cochrane. Los datos dicotómicos se presentan como cocientes de riesgo (HR) y los resultados continuos como diferencias de medias ponderadas, tanto con el intervalo de confianza del 95% (IC). HR y CI se calcularon de acuerdo con los riesgos proporcionales de Cox modelado [18]. Un HR & lt; 1 significa una menor tasa de eventos en el grupo de mantenimiento [19]. El efecto general fue probada usando
Z
puntajes, con la significación fijada en
P Hotel & lt; 0,05. Meta-análisis se realizó usando de efectos aleatorios o de efectos fijos métodos, dependiendo de la presencia o ausencia de heterogeneidad significativa [20]. La heterogeneidad estadística entre los ensayos se evaluó mediante la χ
2 y
I
2 pruebas, con la significación fijada en
P Hotel & lt; 0,10. Cuando se confirmó la heterogeneidad, se utilizó el método de efectos aleatorios. En ausencia de heterogeneidad estadísticamente significativa, se utilizó el método de efectos fijos para combinar los resultados. El análisis de sensibilidad se realizó con la exclusión de los ensayos alternativos por Neninger Vinageras et al. [21] o colillas y otros. [22], dos ensayos que no aplican la quimioterapia, tanto en el grupo experimental y el control de armas.
Resultados
Cantidad de evidencia
Un total de 287 estudios fueron identificados por la búsquedas. Mediante la exploración de los títulos y resúmenes, publicaciones redundantes, opiniones, resúmenes de reuniones, e informes de casos fueron excluidos. Después de referirse a textos completos, quitamos 275 estudios que no cumplieron con los criterios de selección (Figura 1). Como resultado, los 12 estudios [16], [21] - [31] que incluía se seleccionaron un total de 3134 pacientes para el metanálisis
Los detalles de los 12 ensayos se enumeran en la Tabla 1. A pesar. seis estudios no describieron OS [23] o SLP [16], [21], [22], [24], [26] y cuatro estudios no proporcionaron el número de pacientes en CR y /o tasas de PR [22] , [26], [29], [31], los 12 estudios fueron asignados al azar y de etiqueta abierta. Se mencionó la ocultación de la asignación claramente en el proceso de asignación al azar, y siempre que el número de pacientes que se retiraron de los ensayos. Por lo tanto, los 12 estudios proporcionaron información adecuada y por lo tanto se consideraron A. estudios en este metanálisis (Tabla 2).
Meta-Análisis de inmunoterapia para el NSCLC avanzado
los resultados del análisis de sistema operativo se muestran en la Figura 2. No se detectó heterogeneidad significativa para la inmunoterapia no estratificada o total de los tres subgrupos definidos por categorías de inmunoterapia (Figura 2). Por tanto, un modelo de efectos fijos se utilizó para el análisis del sistema operativo. El análisis global mostró que la inmunoterapia se incrementó significativamente OS al final del seguimiento, en comparación con el grupo control (
Z
= 3,39,
P = 0,0007
). Sin embargo, los pacientes del subgrupo no aumentaron consistentemente un beneficio operativo de las diversas inmunoterapias. El grupo de la vacuna se comportó igual que la inmunoterapia no estratificada total y mejora significativamente la SG (CRI = 0,94; IC del 95% = 0,89-0,98;
Z = 2.59
,
P
= 0,009), mientras que el grupo de citoquinas (HR = 0,92; IC del 95% = 0,83-1,01;
Z =
1,75,
P
= 0,08) y el grupo mAB (HR = 0,96; IC del 95% = 0,93-1,00 ;
Z = 1,96
,
P
= 0,05) no produjo ninguna mejora significativa en la SG en comparación con sus correspondientes grupos de control
valores de P
. son la prueba de la modificación P-para-efecto para la heterogeneidad dentro oa través de los grupos de regímenes. Los tamaños de los marcadores de datos son proporcionales al número de muertes en los ensayos. IC: intervalo de confianza; HR, razón de riesgo.
Debido a que los ensayos de vacunas no presentaron datos de PFS, sólo los grupos de citoquinas MAB y se sometieron a análisis de subgrupos. Sin evidente heterogeneidad (χ
2 = 8,78, df = 6,
P
= 0,19;
I
2 = 32%; IC del 95% = 0-71%) se detectó para la inmunoterapia no estratificada totales (Figura 3). Se observó heterogeneidad en tanto el mAb y grupos de citocinas, lo que permite el uso de diferentes modelos para el global y los análisis de subgrupos de PFS. mAb retrasó claramente el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (HR = 1,09; IC del 95% = 01/04 a 01/15;
Z =
3,75,
P = 0,0002
), que era consistente con la inmunoterapia general (CRI = 1,08; IC del 95% = 01.03 a 01.12;
Z
= 3,51,
P = 0,0004
). Sin embargo, en comparación con el grupo control, los pacientes en el grupo de citoquinas no tenían una mejora significativa de la SLP (HR = 0,99; IC del 95% = 0,92-1,07;
Z
= 0,24,
P
= 0,81).
los valores P ¿Cuáles son las pruebas de modificación P-para-efecto para la heterogeneidad dentro oa través de los grupos de regímenes. Los tamaños de los marcadores de datos son proporcionales a la cantidad de eventos de PFS en los ensayos. IC: intervalo de confianza; HR, razón de riesgo.
Debido a la heterogeneidad, se utilizaron modelos de efectos fijos para analizar las tasas efectivas y las tasas totales de relaciones públicas de la inmunoterapia no estratificada total del grupo y todos los subgrupos (Figuras 4 y 5). El análisis global demostró que la inmunoterapia mejoró sustancialmente tanto la tasa efectiva total (HR = 1,19; IC del 95% = 1,06-1,34;
Z = 3.01
,
P
= 0,003) y la tasa de PR ( HR CI = 1,23, 95% = 1,08 a 1,40,
Z = 3,07
,
P
= 0,002) en comparación con los grupos de control. terapia de mAb mejoró significativamente la tasa efectiva total (HR = 1,27; IC del 95% = 1,11 a 1,46,
Z
= 3,42,
P = 0,0006
) y la tasa de PR (HR = 1,27, 95 CI = 1,10-1,46%,
Z
= 3,32,
P
= 0,001), mientras que de citoquinas y la inmunoterapia vacuna tanto generan ninguna mejora estadísticamente significativa.
P
valores son la prueba de la modificación P-para-efecto para la heterogeneidad dentro oa través de los grupos de regímenes. Los tamaños de los marcadores de datos son proporcionales al número total de eventos de tipo efectivo en los ensayos. IC: intervalo de confianza; HR, razón de riesgo.
Los valores P ¿Cuáles son las pruebas de modificación P-para-efecto para la heterogeneidad dentro oa través de los grupos de regímenes. Los tamaños de los marcadores de datos son proporcionales al número de eventos del tipo de PR en los ensayos. IC: intervalo de confianza; HR, razón de riesgo.
modelos de efectos fijos se aplican también para el análisis de la RC en el grupo de inmunoterapia en general y tres subgrupos. Los resultados mostraron que ni el total de la inmunoterapia no estratificada (HR = 1,00; IC del 95% = 0,77-1,31;
Z = 0,03
,
P
= 0,97), ni los subgrupos de inmunoterapia tuvieron un impacto significativo en tasa de RC en comparación con sus brazos de control correspondientes (Figura 6).
los valores P ¿Cuáles son las pruebas de modificación P-para-efecto para la heterogeneidad dentro oa través de los grupos de regímenes. Los tamaños de los marcadores de datos son proporcionales a la cantidad de eventos de tasa de RC en los ensayos. IC: intervalo de confianza; HR, razón de riesgo.
Debido a que no todos los parámetros de eficacia fueron reportados por todos los ensayos revisados, la sensibilidad se realizaron análisis por separado en cada parámetro tras la exclusión de los ensayos alternativos por Neninger Vinageras et al. [20] o colillas y otros. [21], que no se aplicaba la quimioterapia. Para los parámetros de eficacia analizadas, los resultados eran todos iguales a los encontrados en el análisis global de los ensayos agrupados (Tabla 3).
Seguridad
análisis de seguridad se basan en acontecimientos adversos encontrados por los exámenes clínicos y de laboratorio en los 12 ensayos. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (grados ≥3) y la eficacia de la inmunoterapia estadio IIIA, IIIB pacientes, o IV NSCLC se resumen en las Tablas 4, 5, 6 y 7. Entre los 12 ensayos revisados, cuatro ensayos de citoquinas y vacunas [20] , [21], [24], [30] no proporcionaron datos detallados o presentados resultados un tanto contradictorios en materia de seguridad. Neninger Vinageras et al. [21] y Wu et al. [30] no observaron acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento (grado ≥3), mientras que los extremos et al. [22] y Lissoni et al. [16] informó de acontecimientos adversos graves con una frecuencia significativamente menor en los grupos de inmunoterapia frente a los grupos de control. Debido a diversos acontecimientos adversos se produjeron en los otros ocho ensayos (Tabla 4), se llevó a cabo un análisis global de la seguridad. En comparación con los grupos de control, cuatro tipos de acontecimientos adversos graves fueron más frecuentes en los grupos de inmunoterapia: diarrea, hipomagnesemia, leucopenia y trombocitopenia. Otros seis tipos de eventos adversos se produjeron por igual en los grupos de inmunoterapia y de control (Tablas 5, 6 y 7). Los resultados indicaron que la inmunoterapia o la combinación de inmunoterapia con otra terapia podría dar lugar a diferentes grados de acontecimientos adversos o reacciones tóxicas en pacientes con NSCLC avanzado, y hubo menos episodios de acontecimientos adversos en los grupos de inmunoterapia que en los grupos sin inmunoterapia. La diarrea, hipomagnesemia, y leucopenia fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron inmunoterapia citoquina que en el grupo control, mientras que la trombocitopenia fueron más frecuentes en el subgrupo mAb. Los pacientes que reciben terapia de vacuna experimentaron acontecimientos adversos graves con una frecuencia similar a la del grupo de control. Con respecto a los AA menos graves episodios de fiebre no infecciosa fueron significativamente más frecuentes en los pacientes que recibieron inmunoterapia que en los que recibieron quimioterapia en dos ensayos (
P Hotel & lt; 0,05,
P = 0,02
, respectivamente) [16], [31].
Discusión
Los 12 ensayos incluidos en este meta-análisis ha adoptado tres tipos de inmunoterapia (vacunas, citoquinas, mAbs) para los pacientes con CPNM avanzado. Por lo tanto el número de ensayos controlados aleatorios publicados para cada tipo de inmunoterapia podría afectar los resultados de este estudio. La calidad de los datos notificados influyó en el poder de nuestro meta-análisis, y una mayor fiabilidad estadística se lograría si se inscribieron ensayos adicionales y más completos que incluyen todos los parámetros de eficacia. Sin embargo, los análisis de sensibilidad sobre los distintos parámetros de eficacia con exclusiones alternativas de una de las pruebas admitidas las conclusiones extraídas de los análisis estratificados en general. Otros factores, como las diferencias raciales de los pacientes, los agentes curativos administrados simultáneamente con la inmunoterapia, diferentes estrategias de inmunoterapia, diferentes longitudes de seguimiento, y diferentes proporciones perdieron durante el seguimiento puede conferir limitaciones en este meta-análisis. En los estudios generales, no existía un sesgo de publicación significativo [32]. Para evitar sesgos en la identificación y selección de los estudios, ya que muchos ensayos controlados aleatorios como sea posible fueron incluidos para mejorar la fiabilidad estadística. Nuestra estrategia de búsqueda bibliográfica garantiza que se reducían las posibilidades de los ensayos publicados importantes que se pasa por alto. De acuerdo con nuestra meta-análisis, todos los pacientes con NSCLC avanzado cumplen las especificaciones de control de calidad y la elegibilidad de protocolo [16], [21] - [31]. Los análisis de subgrupos se realizaron de acuerdo con los criterios propuestos recientemente [33], [34], y su validez se mejoró con una multa a la discriminación de los subgrupos de 12 ensayos de inmunoterapia. Por último, Kaplan-Meier estimación de los coeficientes de riesgo demostró que no existía una inconsistencia estadística entre los resultados de cada uno de los estudios originales y los de la general o análisis de subgrupos de la eficacia de la inmunoterapia, lo que sugiere que los resultados de este meta-análisis son válidos.
Aproximadamente dos tercios de los pacientes con cáncer de pulmón han avanzado localmente o enfermedades diseminada, y la cirugía no está aprobado en el momento del diagnóstico [3]. Por lo tanto, se necesita una terapia alternativa eficaz. Los resultados del meta-análisis global mostró que la inmunoterapia mejoró significativamente la SLP, la tasa efectiva total, y la tasa de PR (
P = 0,0004
, 0,003, 0,002, respectivamente) en pesar de la menor influencia sobre la tasa de CR (
P
= 0,97), lo que sugiere que la inmunoterapia puede proporcionar ventajas para los pacientes con NSCLC avanzado. Sin embargo, los enfoques de inmunoterapia en el tratamiento del NSCLC siempre se aplican en función de las modalidades de tratamiento estándar o en combinación con varios agentes inmunoterapéuticos más que como monoterapia [16], [21] - [31]. Los análisis de subgrupos mostró que el grupo tratado únicamente con mAb beneficiado significativamente de la inmunoterapia con respecto a la SSP, la tasa efectiva total, y la tasa de PR (
P = 0,0002
, 0,0006, 0,001, respectivamente), con una tendencia a la mejoría en la SG (
P
= 0,05). El grupo de la vacuna tratada para alcanzar una mejoría significativa sólo en OS (
P
= 0,009), y el grupo de citoquinas-tratados no mejoró significativamente OS, la tasa efectiva total, tasa de PR (
P = 0,08
, 0,81, 0,71, respectivamente). Además, los tres subgrupos no mejoraron las tasas de RC (Tabla 6).
Vacunas e inmunoterapias citoquinas son nuevas modalidades para el tratamiento del NSCLC avanzado [21], [26], [31], [35] - [38], y las respuestas inmunes específicas se han documentado en muchos estudios de NSCLC avanzado [9], [37]. Nuestra meta-análisis mostró, sin embargo, que no eficacia clínica significativa se consiguió por los dos tipos de inmunoterapia cuando se aplicaron a pacientes con NSCLC avanzado. Además, la inmunoterapia de citoquinas inducida significativamente varios tipos de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento. Tomados en conjunto, mAb inmunoterapia se consideró que la terapia más potencial para pacientes con NSCLC avanzado en comparación con otras estrategias de inmunoterapia.
La importancia de la EA y la toxicidad debe enfatizar. Aunque mAb inmunoterapia podría mejorar la eficacia, toxicidad o más acontecimientos adversos se produjeron en los grupos de inmunoterapia mAb que en los grupos de control, lo que puede descontar la eficacia de la inmunoterapia y reducir la tasa de CR. Para mejorar aún más la eficacia de la inmunoterapia, los investigadores deben desarrollar regímenes de inmunoterapia para reducir o eliminar la toxicidad y reacciones adversas, lo que puede mejorar aún más la calidad de vida de los pacientes con CPNM avanzado. De hecho, aparte de las diferencias individuales, la dosis del fármaco, y protocolos de administración, la estructura molecular de la proteína de drogas [39] es el factor más importante relacionado con la eficacia y seguridad de la inmunoterapia.
En las últimas dos décadas, 32 medicamentos mAb han sido aprobados por la Administración de Alimentos y fármacos de Estados Unidos, pero dos de los tres fármacos que podrían estar involucrados en los ensayos preclínicos han sido retirados del mercado debido a sus graves efectos adversos en pacientes humanos [40]. Los anticuerpos monoclonales pueden ser rápidamente desarrollado y demostrado ser eficaz para los pacientes con CPNM avanzado. Sin embargo, mAbs EA y la anafilaxia asociada con inmunoterapia podrían producirse oportuna [23], [25], [27], [29], o no aparecer con el proceso de tratamiento [41]. Para reducir al mínimo los AA o anafilaxis, los que se requieran otras investigaciones sobre dos aspectos. En primer lugar, porque incluso mAb que contiene menos del 10% de fragmentos derivados de ratón (es decir, ≥90% humanizado) pueden dar lugar a reacciones adversas [42], totalmente anticuerpos monoclonales humanizados se deben desarrollar para eliminar epítopos de ratón. En segundo lugar, la alergenicidad de los mAbs debe ser más atenuada y /o eliminados. La resolución de estas dos cuestiones permitiría el desarrollo de agentes más eficaces y más seguros para el tratamiento de inmunoterapia de NSCLC avanzado.
En conclusión, la terapia contra el cáncer debe realizarse sobre la base de una evaluación individual del riesgo de recurrencia y muerte causada por la terapia, es decir, el equilibrio entre la toxicidad y la eficacia, e incluso los cambios en la calidad de vida [43]. La eficacia y seguridad de las nuevas terapias se deben evaluar apropiadamente para los médicos para decidir cómo seleccionar la estrategia de tratamiento óptima. Se encontró que la inmunoterapia usando mAbs, en lugar de citoquinas y las vacunas, podrían mejorado significativamente la SLP, la tasa efectiva total y la tasa de PR, lo que sugiere que el mAb inmunoterapia puede llegar a ser un enfoque terapéutico complementario estándar para los pacientes con CPNM avanzado en el futuro. En pesar de esto, más eficaz y más seguro (es decir, provocar un menor número de eventos adversos y menos alergenicidad) agentes inmunoterapéuticos se desarrollará asimismo.
Reconocimientos
Estamos muy agradecidos a los Dres Xue-Ting Liu y Ji -fu Wei por su lectura crítica del manuscrito.