Extracto
metabolismo de un carbono (el metabolismo del folato) se considera importante en la carcinogénesis debido su participación en la síntesis de ADN y las reacciones de metilación biológicos. Se investigaron las asociaciones de polimorfismos de nucleótido único (SNP) en ruta metabólica del folato y el riesgo de tres cánceres gastrointestinales en un estudio de casos y controles de base poblacional en la ciudad de Taixing, China, con 218 casos de cáncer de esófago, los casos de cáncer 206 estomacales, 204 de hígado los casos de cáncer y 415 controles de población sana. Los participantes del estudio fueron entrevistados con un cuestionario estandarizado, y se recogieron muestras de sangre después de las entrevistas. Estamos genotipo SNP del
MTHFR
,
MTR
,
MTRR
,
DNMT1
, y
ALDH2
genes, usando PCR RFLP, SNPlex, o TaqMan ensayos. Para tener en cuenta para comparaciones múltiples y reducir las posibilidades de informes falsos, se empleó el análisis de la contracción semi-Bayes (SB). Después de la contracción y de ajustar por posibles factores de confusión, hemos encontrado asociaciones positivas entre la
MTHFR
rs1801133 y el cáncer de estómago (cualquier T en función de C /C, SB-odds ratio [sbor]: 1,79; límites posteriores del 95%: 1,18; 2,71) y cáncer de hígado (sbor: 1,51, 95% límites posteriores: 0,98, 2,32). Se observó una asociación inversa entre el
DNMT1
rs2228612 y el cáncer de esófago (cualquier G en comparación con A /A, sbor: 0.60, 95% límites posteriores: 0,39, 0,94). Además, se detectó heterogeneidad potencial a través de estado de consumo de alcohol para las RUP relativa
MTRR
rs1801394 al esófago (posterior homogeneidad
P
= 0,005) y el cáncer de estómago (homogeneidad posterior
P
= 0,004), y RUP relativas
MTR
rs1805087 con el cáncer de hígado (homogeneidad posterior
P = 0,021
). Entre los no bebedores de alcohol, el alelo variante (alelo G) de estos dos SNPs se asoció inversamente con el riesgo de estos cánceres; mientras que se observó una asociación positiva entre los bebedores de alcohol cada vez. Nuestros resultados sugieren que los polimorfismos genéticos relacionados con el metabolismo de un carbono pueden estar asociados con el cáncer de esófago, el estómago y el hígado. Heterogeneidad en el estado de consumo de alcohol de las asociaciones entre los
MTR
/
MTRR
polimorfismos y estos cánceres indica las posibles interacciones entre el consumo de alcohol y la ruta metabólica de un carbono
Visto:. Chang SC, Chang PY, Butler B, Goldstein POR, Mu L, Cai L, et al. (2014) polimorfismos de nucleótido único de un solo carbono del metabolismo y de los cánceres de esófago, de estómago, de hígado y en una población china. PLoS ONE 9 (10): e109235. doi: 10.1371 /journal.pone.0109235
Editor: Nathan A. Ellis, Universidad de Arizona, Estados Unidos de América
Recibido: 5 Febrero 2014; Aceptado: 9 de septiembre de 2014; Publicado: 22 Octubre 2014
Derechos de Autor © 2014 Chang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo está apoyado en parte por la Unión Internacional contra el cáncer (UICC) beca de Transferencia de Tecnología (ICRETT) otorgado al Dr. Li-Na Mu y por la Fundación para el autor de la Tesis de Doctorado Excelente Nacional de la República Popular china, N ° 200157, otorgado al Dr. . Lin Cai. El estudio también fue apoyado en parte por el NIH Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental, Instituto Nacional del Cáncer, Departamento de Salud y Servicios Humanos, concede ES06718, ES 011667, CA09142, así como el Programa de Investigación de Alper de genómica ambiental de la UCLA Jonsson Comprehensive Centro del Cáncer y la clínica Unidad de Investigación de Nutrición de la UCLA. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
gastrointestinal (GI) superior cánceres son las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Sobre la base de GLOBOCAN 2012 estimaciones, el estómago, el hígado y los cánceres de esófago son el quinto, sexto y octavo cáncer más comunes, respectivamente, con una incidencia global de aproximadamente 2.189.829 nuevos casos de cáncer (15,5% del total), y 1,868,700 muertes (22,8 % del total) [1]. La mayoría de estos casos de cáncer (1,694,874 casos, 77,4%) se producen en los países menos desarrollados. China por sí sola representa casi la mitad de todos los cánceres gastrointestinales incidente (1,023,072 casos, 46,7%) [1].
Continúa la investigación sobre la participación de los polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en la etiología de estos tres tipos de cáncer del tracto gastrointestinal superior tiene sido fructífera. De particular interés son los SNPs localizados dentro de los genes implicados en el metabolismo del folato [2] - [4]. El folato mantiene la estabilidad del ADN mediante la regulación de la biosíntesis de ADN, la reparación del ADN y la metilación del ADN [5]. Las neoplasias pueden desarrollarse cuando esta vía es disregulated por el agotamiento de micronutrientes o mediante la incorporación de polimorfismos [5]. Varias enzimas están implicadas en el metabolismo de un carbono, incluyendo la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), metionina sintasa (MTR), la metionina sintasa reductasa (MTRR), metiltransferasas de ADN (DNMTs), y aldehído deshidrogenasa mitocondrial 2 (ALDH2). MTHFR, MTR, y MTRR están involucrados en la síntesis de ADN, y la generación de S-adenosilmetionina (SAM), una metil-donante universal para reacciones de metilación. DNMTs catalizan la metilación del ADN y se replican los patrones de metilación. ALDH2 es responsable de metabolizar el acetaldehído generado durante el metabolismo del alcohol. El alcohol y el acetaldehído pueden inhibir la absorción de ácido fólico y poner en peligro la metilación del ADN [6].
El papel del folato y el metabolismo de un carbono en los cánceres del tracto gastrointestinal superior no se entiende completamente. Los estudios en animales proporcionan alguna evidencia de un efecto de niveles bajos de folato en el estrés oxidativo, la metilación del ADN, y hepatocarcinogénesis [7], [8]; mientras que la ingesta elevada de folato puede aumentar la metilación del ADN global y reducir el riesgo de cáncer gástrico [9], [10]. Los estudios epidemiológicos han sugerido que los polimorfismos genéticos de los genes en la vía metabólica de un carbono podrían modular el riesgo de cáncer de esófago y gástrico [4]. Sin embargo, los resultados publicados no son concluyentes y limitado en términos del número de genes /polimorfismos siendo investigados. Posible modificación de micronutrientes relacionadas y factores de riesgo conocidos rara vez ha sido explorado. Por lo tanto, teniendo en cuenta la importancia del metabolismo de un carbono en el desarrollo del cáncer gastrointestinal superior, se examinaron las asociaciones entre los ocho SNPs en los genes en la vía metabólica de un carbono y los cánceres de esófago, el estómago y el hígado en una población china. También se evaluó la heterogeneidad de las asociaciones a través de diferentes estratos de micronutrientes de plasma (incluyendo ácido fólico, vitamina B12 y homocisteína total) y los factores de riesgo conocidos para estos tipos de cáncer.
Materiales y Métodos
Declaración de Ética
Este estudio fue eximido por la junta de revisión institucional de la Universidad de California en los Ángeles (certificado exento 02-248).
Diseño y población del estudio
Una descripción detallada de la diseño del estudio ha sido publicado previamente [11], [12]. En resumen, este fue un estudio de casos y controles de base poblacional realizado en la ciudad de Taixing, provincia de Jiangsu, China. casos elegibles fueron pacientes con cáncer de esófago patológicamente o confirmado clínicamente diagnosticados recientemente (entre el 1 de junio y 30 de diciembre de 2000), el cáncer de estómago (entre el 1 de junio y 30 de diciembre de 2000), y cáncer de hígado (entre el 1 de enero y el 30 junio de 2000) comunicados al Registro de Tumores Taixing CDC. Otros criterios de inclusión incluyendo el ser 20 años de edad o más, en condición médica estable según lo determinado por un médico, residencia en Taixing durante 10 años o más, y la voluntad de participar. Un total de 218 casos de cáncer de esófago, 206 casos de cáncer de estómago, y 204 casos de cáncer de hígado participó, en representación de 67, 65 y 57%, respectivamente, de todos los pacientes recién diagnosticados de cáncer.
Los controles fueron seleccionados al azar entre los residentes sanos de la ciudad de Taixing con una relación de 02:03 frecuencia coincidente con el grupo de casos se combina en las categorías de edad de 5 años (20-24 a 80-84), el sexo, y residencia (pueblo en la población rural o en un bloque residencial urbana en el centro de Taixing Ciudad). Hay 23 municipios (zonas rurales) y una ciudad central (zona urbana) en la ciudad de Taixing. Cada municipio rural consta de 10-12 aldeas, y el área urbana central se compone de 10-12 bloques de viviendas. Otros criterios de inclusión fueron los mismos que los de los casos. Se acercó a un total de 464 posibles controles, y 415 (89,4%) su consentimiento para participar.
epidemiológica recogida de datos
Todos los casos y los controles reclutados completaron un cuestionario estándar administrado por entrevistadores entrenados. Las entrevistas se llevaron a cabo ya sea en los hogares de los participantes, en los hospitales (para los casos), o en el consultorio del médico del condado (para controles). Los casos de cáncer fueron entrevistados por lo general dentro de los 6 meses del diagnóstico. El cuestionario recoge información detallada sobre los factores demográficos, altura y peso actual, historia de la dieta, el consumo de tabaco historia, historia consumo de alcohol, los hábitos de beber té, historia ocupacional, historia familiar de cáncer, y las actividades físicas.
ensayos de laboratorio
Cada participante del estudio proporcionan una muestra de sangre periférica 5 ml después de sus entrevistas. Se aisló el ADN a partir de coágulos de sangre, utilizando el método de fenol-cloroformo. Los anticuerpos de la hepatitis B antígeno de superficie del virus (HBsAg), anticuerpos IgG para el virus de la hepatitis C (VHC), e IgG para cagA-
Helicobacter pylori gratis (H.
pylori
) se midieron mediante ligado a enzimas ensayo inmunoabsorbente (ELISA) usando kits de la Compañía Reactivo del hospital de Shanghai de Enfermedades Infecciosas (Shanghai, china), el Huamei Biological Company Shanghai (Shanghai, china), y la Compañía de reactivos de la Industria de la Biotecnología Parque Shanghai (Pudong, Shanghai, China), respectivamente. aflatoxina B1 niveles en plasma (AFB1) -albumin aductos se determinaron mediante ensayo ELISA, como se describe anteriormente [13], utilizando la aflatoxina libre (Supelco) para los estándares de aflatoxina. Una comparación entre los niveles de aflatoxina libre y unida reveló una relación log-lineal, lo que nos permite estimar los valores absolutos de las muestras. folato en plasma y los niveles de vitamina B12 se midieron usando un radioensayo competitivo con folato yodo 125 marcado con y cobalto 57 marcado con vitamina B12 como trazadores (kit radiobinding folato Quantaphase II B12 /, Bio-Rad, CA). homocisteína total (tHcy) los niveles en plasma fueron medidos usando un sistema de inmunoensayo quimioluminiscente disponibles comercialmente (IMMULITE 1000 Analizador automatizado, DPC, Los Ángeles, CA).
Hemos seleccionado ocho SNPs de
MTHFR
,
MTR
,
MTRR
,
DNMT1
, y
ALDH2
genes, en base a los siguientes criterios: 1) SNPs que son funcionales o potencialmente funcional (SNPs ubicados en la codificación, 3 ', y 5' no traducidas regiones); 2) SNPs informó anteriormente a estar asociado con cánceres del tracto GI superior; y 3) los SNP con una frecuencia del alelo menor de al menos 5% en el Centro Nacional para la base de datos de Información Biotecnológica SNP. La genotipificación se realizó a través de TaqMan (
MTR
rs1805087,
MTRR
rs1532268 /rs1801394, y
ALDH2
rs886205) o la SNPlex (
DNMT1
rs2228612 y
ALDH2
rs2238151) de ensayo, como se describió previamente (Applied Biosystems por Life Technologies, Foster City, CA) [14], o el análisis de PCR-RFLP (
MTHFR
rs1801133 y
ALDH2
rs671) modificado a partir de los métodos publicados anteriormente [15], [16]. tarifas de llamadas genotipado eran más del 97% para los métodos y TaqMan PCR-RFLP, y más del 80% para el ensayo SNPlex. La reproducibilidad fue del 98% para el ensayo SNPlex (duplicados de las muestras al azar 3%) [17], y el 100% para el ensayo TaqMan (duplicados de las muestras al azar 10%).
El análisis estadístico
Utilizamos prueba de chi-cuadrado de Pearson para el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) para las distribuciones de frecuencias de genotipo de los ocho SNPs en sólo los controles. Las pruebas para HWE entre los controles es un método de control de calidad previo comúnmente utilizado en estudios de asociación genética para identificar los errores de genotipado sistemáticas en individuos no emparentados. Analizamos cada asociación SNP-cáncer bajo co-dominante, log-lineal, dominante, y los modelos genéticos recesivos, mediante modelos de regresión logística incondicional para calcular la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC). Los modelos incluyen categorías emparejados por edad, sexo, residencia (urbano /rural), la educación (analfabetismo escolar /primaria /más altas que la escuela media), el índice de masa corporal (BMI, continua), paquetes-año fumadores (continuos), la frecuencia de consumo de alcohol ( Nunca /ocasionalmente /frecuencia /día),
H. pylori gratis (cáncer de estómago; /positivo negativo), el estado de HBsAg (cáncer de hígado; negativo /positivo) AFB1-albúmina niveles de aductos y plasma en quintiles (cáncer de hígado; quintil estimado: & lt; 222,7, 222,7 a 344,2, 344.2- 442,6, 442,6 a 588,5, y & gt; 588,5 fmol /mg). Para el ajuste de efectos de confusión residuales de edad, también incluimos la desviación de la edad de cada persona de la edad media en cada categoría de edad [18]. Advertimos que un número de variables de ajuste puede verse afectado por variaciones genéticas, ya que estas variables se producen después. En el mejor de nuestras estimaciones son para efectos de genotipo directos, y de otra manera pueden ser demasiado ajustado o confundidos por factores no controlados que afectan tanto a las variables de ajuste y los resultados [19]. Por lo tanto, hemos comprobado las estimaciones de los efectos del genotipo directa respecto a las estimaciones ajustadas sólo por edad y sexo.
Hemos llevado a cabo más análisis estratificados para comprobar la heterogeneidad entre los estratos de micronutrientes o factores de riesgo modificables, incluyendo micronutrientes plasma (ácido fólico, vitamina B12, y tHcy), tabaquismo, consumo de alcohol, H.
pylori
infección (cáncer de estómago), el estado de HBsAg (cáncer de hígado), y los niveles de plasma de AFB1 (cáncer de hígado). Utilizamos mediana de los niveles estimados en los controles dicotomizar los niveles plasmáticos de ácido fólico (12,76 nmol /l), vitamina B12 (228,88 pmol /l), tHcy (9,5 mol /l), y AFB1 (388,95 fmol /mg). Se utilizó el modelo genético dominante, lo que supone que el efecto del alelo variante es dominante si la relación de las RUP que comparan los homocigotos alelo variante para heterocigotos fue menor que los heterocigotos en comparación con los homocigotos de los alelos comunes; de lo contrario se utilizó el modelo genético recesivo. Se evaluó la heterogeneidad entre los estratos mediante pruebas de coeficiente de riesgo mediante la comparación de modelos con y sin términos de productos.
Para reducir los riesgos de artefactos múltiples comparaciones y sesgo de escasez de datos, se utilizó una Bayes semi-contracción (SB) ( penalizado-verosimilitud) método para estimar los coeficientes de genotipo [20]; las estimaciones de la razón de probabilidades que presentamos son los antilogaritmos de estos coeficientes. estimación de contracción se ha recomendado ampliamente como una alternativa superior a Bonferroni en la literatura estadística para la eliminación de artefactos-múltiples pruebas en estudios comparativos [21] - [24]. En la estimación de la contracción, en lugar de cambiar el nivel alfa, hacemos una regresión ( 'encogen') las estimaciones hacia cero en un grado proporcional a sus varianzas estimadas e inversamente proporcional a las variaciones anteriores v. La varianza antes juega un papel análogo a la α ajustado -level, en que los valores más pequeños corresponden a más estrictas rechazo /criterios de detección, con α = 0 y v = 0 siendo los límites inferiores de ajuste en el que el rechazo de la hipótesis nula se hace imposible. En el otro extremo, ningún ajuste se produce cuando se utiliza el valor original de α o un enorme valor (efectivamente infinita) para v.
En nuestro estudio, se asignó una varianza previo de 0,50, y una mediana antes OR = 1 (sin asociación) que se traduce en una probabilidad del 95% antes de caer dentro del intervalo de 0,25, 4. Esta tira de las asociaciones observadas hacia la hipótesis nula en la medida que resultaría si se había producido un experimento nula anterior observación 4 /v = 8 Total de casos y se había fusionado con los datos actuales [20], [25]. Cuando diferentes efectos SNP específicas por estrato se les permitió, como en análisis estratificados, la varianza antes se redujo a 0,25, que corresponde a una variación de 0,50 para el coeficiente del producto estrato-SNP (interacción). Para cada estimación posterior SB, proporcionamos aún más los (unilateral) SB P-valores direccionales, que equivalen a la parte posterior de probabilidad de que la estimación puntual está en el lado equivocado de la nula bajo el modelo ajustado y los priores de contracción [26], [27].
para resumir las asociaciones de los 8 SNPs para cada uno de los tres tipos de cáncer del tracto gastrointestinal superior, se construyó una puntuación de riesgo poligénico (PRS) [28]. El PRS se calcula como la suma ponderada del genotipo de riesgo (menores de uno u otro modelo dominante o recesiva como en los análisis estratificados) que cuenta, donde el peso para cada SNP se determinó por el semi-Bayes tronco o de su asociación con cada cáncer en el plenamente ajustado modelo. PRS solamente se estimó entre aquellos con genotipo completo de datos sobre todos los 8 SNPs, que incluyen 126 casos de cáncer de esófago, 125 casos de cáncer de estómago, 142 casos de cáncer de hígado, y 287 controles. El rango (máximo menos mínimo) del PRS para cada cáncer se divide en tres categorías equidistantes; estos intervalos fueron 0,11-2,05 para el cáncer de esófago, 0-1,91 para el cáncer de estómago, y de 0 a 1.40 para el cáncer de hígado. Los análisis de datos se realizaron con SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC).
Resultados
En comparación con los controles de la población, los casos de cáncer tienden a ser fumadores, tenían un IMC más bajo y menor educación niveles (Tabla 1). los casos de cáncer de esófago y estómago eran mayores que los controles, mientras que los casos de cáncer de hígado son los más jóvenes. pacientes con cáncer hepático tenían la proporción más alta de varón a mujer de 3,53, y eran más propensos a consumir alcohol; pacientes con cáncer esofágico bebían con más frecuencia que los otros casos de cáncer y controles en este estudio. Para los factores de riesgo específicos de cada sitio del cáncer, no observamos diferentes frecuencia de
H. pylori
la infección entre los pacientes con cáncer de estómago y controles. En comparación con los controles, los pacientes de cáncer de hígado mostró un mayor porcentaje de HBsAg positivo (65 vs. 25%), anti-HCV positivo (9 vs. 3%), y tenía mayores AFB1-albúmina niveles de aductos de plasma (30 vs. 20% en el 5
º quintil) guía empresas
la Tabla 2 presenta las estimaciones de la razón de probabilidades (SB sbor) para cada SNP asociación-cáncer de los ocho SNPs.; Tabla S1, S2, S3, S4, S5, S6 muestra asociaciones estratificados y en la Figura 1 se resumen los resultados seleccionados. distribuciones genotípicas entre los controles parecían compatibles con el equilibrio de Hardy-Weinberg, con la posible excepción de
DNMT1
rs2228612, que tenía
P = 0,010
, por debajo del nivel alfa de 0,05 tradicional, pero más grande que la Bonferroni- nivel alfa ajustado de 0,05 /8 = 0,006 (prueba los ocho SNPs). Sin embargo, observamos que el juego puede sesgar controla lejos de equilibrio si los factores de apareamiento se asocian tanto con el SNP y el cáncer.
asociaciones semi-Bayes estrato específicos seleccionados entre los SNPs en
MTHFR
,
MTR
,
MTRR
,
DNMT1
,
ALDH2
, y la susceptibilidad al cáncer del tracto gastrointestinal superior, por los niveles plasmáticos de micronutrientes (ácido fólico, vitamina B12, y homocisteína) y los factores ambientales (fumar, beber alcohol, H.
pylori CagA
estado, el estado de HBsAg, y el plasma niveles de aductos de AFB1-albúmina). Semi-Bayes (OR ajustadas sbor) y los intervalos posteriores 95% eran menores de modelos genéticos dominantes, a excepción de la relativa sbor
ALDH2
rs671to cáncer de esófago, donde se utilizó el modelo genético recesivo.
P * denota
P
-valor para la prueba de homogeneidad.
Hemos informado anteriormente de asociaciones positivas del alelo T de
MTHFR
rs1801133 con cáncer de estómago y el hígado [11], [12]. En el presente análisis, estas asociaciones se mantuvieron evidente después del ajuste de confusión y la contracción SB (cualquier sbor T en función C /C, totalmente ajustado: 1,79, 95% límites posteriores: 1,18, 2,71 para el cáncer de estómago; sbor: 1,51, 95% límites posteriores: 0,98, 2,32 para el cáncer de hígado). En el análisis estratificado SB, la asociación entre el
MTHFR
rs1801133 y el cáncer de estómago parecía más fuerte entre las personas que tenían bajos niveles de folato en plasma, el plasma más alta de vitamina B12 o los niveles de homocisteína, y entre los fumadores (Figura 1). No hubo asociación clara de
MTHFR
rs1801133 con cáncer de esófago (Tabla 2 y los cuadros S1, S2, S3, S4, S5).
Si bien no hubo una asociación global clara entre los SNPs en
MTR
y
MTRR Opiniones y cualquier tipo de cáncer en efecto principal análisis (Tabla 2), la heterogeneidad de la asociación se sugirió en estratificada análisis sobre el consumo de alcohol, incluidas las asociaciones de
MTR
rs1805087 con cáncer de hígado (homogeneidad
P = 0,021
), y
MTRR
rs1801394 con tanto esofágico (homogeneidad
P
= 0,005) y el cáncer de estómago (homogeneidad
P
= 0,004). Mientras que los portadores del alelo G de
MTR
rs1805087 se asoció inversamente con el cáncer de hígado entre los no bebedores (sbor: 0,57, 95% límites posteriores: 0,31, 1,04), que se asocian positivamente con el cáncer de hígado entre los bebedores (sbor: 1,48, 95% límites posteriores: 0,85, 2,57) (Figura 1). Del mismo modo, los portadores del alelo G de
MTRR
rs1801394 se asoció inversamente con el esófago y cáncer de estómago entre los no bebedores (sbor: 0,59, 95% límites posteriores: 0,37, 0,94 para el cáncer de esófago; sbor: 0,49, 95% posteriores límites: 0,30, 0,79 para el cáncer de estómago), pero positivamente asociados con el cáncer entre los bebedores (sbor: 1,56, límites posteriores del 95%: 0,95, 2,56 para el cáncer de esófago; sbor: 1,39, límites posteriores del 95%: 0,83, 2,32 para el cáncer de estómago) ( . Figura 1)
en
DNMT1
polimorfismo, rs2228612 se asoció inversamente con el cáncer de esófago en el modelo genético dominante (cualquier G en comparación con a /a, sbor: 0.60, 95% límites posteriores: 0,39 , 0,94) (Tabla 2). Entre tres
ALDH2
SNPs, rs671 estaba asociado con el cáncer de esófago en el modelo genético recesivo (A /A frente a cualquier G, sbor: 1,76, 95% límites posteriores: 0,96, 3,24). En los análisis ajustados estratificados,
ALDH2
rs671 aparecido asociados con el cáncer de esófago entre los individuos con niveles de folato en plasma inferior (A /A frente a cualquier G, sbor: 2.12, 95% límites posteriores: 1,01, 4,44) (Figura 1) . Los
ALDH2
rs2238151 aparecían inversamente asociados con el cáncer de hígado cuando se comparan los portadores del alelo T para aquellos con el genotipo C /C (edad y sexo ajustados sbor: 0,47, 95% límites posteriores: 0,24, 0,92). Si bien no hemos encontrado asociaciones entre la
ALDH2
rs886205 y el cáncer de susceptibilidad en efecto principal analiza, sbor específica por estrato sugirió que
ALDH2
rs886205 se asoció positivamente con el cáncer de estómago entre los participantes con mayor plasma de vitamina B12 niveles (sbor: 1,87, 95% límites posteriores: 1,09, 3,20) (Figura 1)
Excepto para el análisis de los modelos de SNP individuales, también hicimos el análisis de SNPs conjunta mediante la inclusión de todos los SNPs 8 en un modelo. (Tabla 3). Los resultados del análisis de SNPs conjunta sugirieron asociaciones similares a las de los modelos de un solo SNP, pero los intervalos posteriores 95% fueron mayores.
El análisis de la ERP sugeridos más o menos el doble de probabilidades de cáncer de esófago e hígado entre individuos en la categoría más alta PRS en comparación con los de la categoría más baja (sbor: 2,06; 95% los límites posteriores: 1,13, 3,77 para el cáncer de esófago y sbor: límites posteriores 2.09, 95%: 1,05, 4,17 para el cáncer de hígado), con algo menos la coherencia entre las distintas categorías de cáncer de estómago. En el análisis PRS continua, los resultados sugieren una duplicación de las probabilidades para estos tres tipos de cáncer del tracto gastrointestinal superior con una unidad (en el diario O) aumento de la SPR (Tabla 4). Advertimos sin embargo, que analiza la ERP no tienen en cuenta para la construcción de partitura partir de los datos, y por lo tanto puede sobreestimar que subestimar los efectos y la variabilidad en las estimaciones resultantes.
Discusión
Hemos examinado las asociaciones entre ocho SNPs en los genes implicados en la vía metabólica de un carbono y la susceptibilidad de esófago, el estómago y los cánceres de hígado en una población china. Después de la aplicación de métodos de contracción SB y controlar los factores de confusión potenciales, se observó que ninguno de los genotipos de T
MTHFR
rs1801133 se asoció positivamente tanto con el estómago y cáncer de hígado. También se encontró una asociación inversa entre la variante alelo G de
DNMT1
rs2228612 y el cáncer de esófago. Además, nuestro estudio sugiere variaciones potenciales o según los estratos de consumo de alcohol, incluidas las asociaciones de
MTRR
rs1801394 con cáncer de esófago y estómago, y
MTR
rs1805087 con cáncer de hígado. Las probabilidades para los cánceres del tracto gastrointestinal superior se duplicaron aproximadamente para los participantes chinos con una unidad (en log O) aumento de la SPR.
En el metabolismo de un carbono, MTHFR irreversiblemente cataliza la conversión de 5,10-metilentetrahidrofolato (5, 10-methyleneTHF) a 5-metiltetrahidrofolato (5-methylTHF). El 5,10-methyleneTHF es esencial en la síntesis de purina y timidilato, y 5-methylTHF es un co-sustrato para remetilación de la homocisteína a metionina, que se convierte después en SAM para las reacciones de metilación [5]. La
MTHFR C677T
(rs1801133) polimorfismo, lo que resulta en una alanina a valina sustitución, conduce a la actividad de la enzima MTHFR reducida [29], disminución de 5-methylTHF y una acumulación de 5,10-methyleneTHF en las células rojas de la sangre [30].
actividad baja MTHFR se asocia con aumento del riesgo de cáncer debido a la baja de la sangre 5-methylTHF y alteración de la metilación del ADN. A la inversa, se podría reducir el riesgo de cáncer mediante el aumento de la disponibilidad de 5,10-methyleneTHF para la síntesis de ADN normal y la prevención de la incorporación errónea de uracilo y la rotura cromosómica [5]. A pesar de la evidencia en apoyo de estas hipótesis es débil e inconsistente [5], un
in vitro
estudio sugirió que el efecto de
MTHFR
rs1801133 sobre la estabilidad del ADN y metilación es específica del sitio y puede depender de la disponibilidad de ácido fólico [31]. Cuando el suministro de folato es adecuada o alta, el alelo T de
MTHFR
se asocia con un aumento de la metilación del ADN genómico en células de cáncer de colon, pero disminuyó la metilación del ADN en células de cáncer de mama. Cuando el suministro de folato se limita, esta variante se asocia con disminución y sin cambios de metilación del ADN en las células de cáncer de colon y de mama, respectivamente [31]. la incorporación errónea de uracilo se reduce en las células de cáncer de colon que expresa la
MTHFR
alelo T, y el aumento en las células de cáncer de mama que expresan la misma variante [31]. Esta diferencia específica del sitio puede explicar en parte la diferencia en el riesgo de cáncer asociado con el
MTHFR polimorfismo rs1801133
[4]. En los estudios epidemiológicos, el alelo T parece disminuir el riesgo de cáncer colorrectal y de mama [32], [33], pero aumenta el riesgo de cánceres de esófago, estómago, hígado, vejiga, cuello del útero, y de pulmón [2] - [4], [34] - [36]
En el presente análisis mediante SB contracción, que confirmó los hallazgos previos de asociaciones positivas entre el alelo T del
MTHFR
rs1801133 y cánceres de. el estómago y el hígado en esta población Taixing [11], [12], lo que implica que la alteración de la metilación del ADN resultante de esta variante juega un papel importante en el estómago y el hígado carcinogénesis. Metaanálisis recientes informaron asociaciones similares (T /T en función C /C, O: CI 1,40, 95%: 1,19 a 1,66 para el cáncer de estómago; OR: 1,21; IC del 95%: 0,95 a 1,56 para el cáncer de hígado) [3], [4]. Además, Zacho et al. [4] reportaron una mayor asociación entre
MTHFR
rs1801133 y el cáncer de estómago entre las poblaciones de estudio sin fortificación con ácido fólico (OR: 1,60 IC del 95%: 1,36 a 1,88), en comparación con aquellos con la fortificación (OR: 1.15 , IC del 95%: 0,81 a 1,63), que es similar a nuestro hallazgo de una asociación más fuerte entre los individuos con niveles de folato en plasma más bajos. Para el cáncer de esófago, nuestros datos sugieren un aumento del riesgo entre los
MTHFR
portadores del alelo T rs1801133 (cualquier T vs. C /C, sbor: 1,25, límites posteriores del 95%: 0,85, 1,84), lo cual es consistente con los hallazgos de un meta-análisis de 19 estudios (C /T en función C /C, O: 1,47; IC del 95%: 1,32 a 1,63; T /T en función C /C, O: 1,69; IC del 95%: 1,49 a 1,91) [ ,,,0],2].
MTR y MTRR son otros dos importantes enzimas implicadas en el metabolismo de un carbono. MTR cataliza la metilación de homocisteína a metionina.
MTR
A2756G (rs1805087), un SNP común que lleva a la sustitución de ácido aspártico con glicina, se ha estudiado ampliamente. Sin embargo, aparente asociaciones se han observado con el cáncer en los siguientes sitios: pulmón, próstata, cabeza y cuello, vejiga, esófago, estómago, mama o de colon y recto [37] - [46]. MTRR regenera un MTR funcional a través de la metilación reductora. Dos polimorfismos comunes,
MTRR
A66G (rs1801394, convierte isoleucina a metionina) y C524T (rs1532268, cambia de serina a leucina), se han indicado para regenerar MTR menos eficiente [47]. los portadores del alelo G de
MTRR
rs1801394 se han asociado con un mayor riesgo para el carcinoma hepatocelular (HCC) [48]. Por el contrario, las asociaciones son incompatibles con otros tumores malignos, incluyendo el carcinoma esofágico de células escamosas (CECA), el cáncer de estómago y cáncer colorrectal [37], [44], [49] - [53]. La mayoría de los estudios que han investigado
MTRR
rs1532268 reportaron asociaciones con colorrectal, gástrico, de mama y cáncer de pulmón [44], [51], [53] - [56]. Hay que tener en cuenta sin embargo que las aparentes inconsistencias e informes de ninguna asociación pueden reflejar sólo se espera variación en
P-valores
( "significación estadística") en lugar de los conflictos reales.
Nuestro estudio observó variación razón de posibilidades de las asociaciones entre éstos
MTR
/
MTRR
polimorfismos y cánceres del tracto gastrointestinal superior en todo el consumo de alcohol, incluso después de la contracción conservadora SB. El consumo de alcohol parece haber modificado los odds-ratios relativos
MTR
rs1805087 con el cáncer de hígado, y
MTRR
rs1801394 al cáncer de esófago y estómago. portadores del alelo G de estos dos SNPs se asociaron positivamente con el cáncer entre los bebedores, e inversamente asociados con el cáncer entre los no bebedores. . Matsuo et al, observó una variación similar o [57]: G /G portadores del genotipo de
MTR
rs1805087 mostraron mayor riesgo de cáncer colorrectal entre los bebedores de alcohol y un menor riesgo entre los no bebedores. Aunque el efecto funcional de
no se ha establecido MTR /MTRR
polimorfismos, nuestros resultados son biológicamente plausible ya que el alcohol puede alterar el metabolismo de un carbono mediante la inhibición de la absorción de folato, la supresión de la síntesis de SAM, y el menoscabo de la metilación del ADN [6]. El alcohol también puede causar la inhibición de la actividad de la metionina sintasa [6]. Por lo tanto, es posible que el alelo variante de estos dos
MTR /MTRR
polimorfismos es protector de los cánceres gastrointestinales superiores bajo el entorno sin alcohol exposiciones. Sin embargo, se convierte en perjudicial cuando el metabolismo de un carbono se ve interrumpida por el alcohol y sus metabolitos.
ALDH2 está implicada en el metabolismo del alcohol mediante la oxidación de acetaldehído, un grupo 2B carcinógeno humano, a ácido acético.