Extracto
Antecedentes
El cáncer de células madre (CSC) hipótesis ha ganado credibilidad en la comunidad de investigación sobre el cáncer. De acuerdo con esta hipótesis, una pequeña subpoblación de células dentro de los tejidos cancerosos características exposiciones de células troncales similar y es responsable del mantenimiento y la proliferación del cáncer.
Metodologías /Principales conclusiones
Se presenta un modelo simple compartimental pseudo-química matemática para el crecimiento del tumor, en base a la hipótesis de CSC, y derivado utilizando un enfoque de "reacción química". Hemos definido tres subpoblaciones de células: células madre cancerosas, las células progenitoras de tránsito, y las células diferenciadas. Cada evento relacionado con la división celular, la diferenciación, o la muerte después se modela como una reacción química. El resultado conjunto de ecuaciones diferenciales ordinarias se integró numéricamente para describir la evolución temporal de cada una subpoblación de células y el crecimiento de tumores en general. El espacio de parámetros se exploró para identificar combinaciones de valores de los parámetros que producen escenarios biológicamente viables y coherentes.
Conclusiones /Importancia
Algunas relaciones cinéticas aparentemente debe ser satisfecho para sostener el crecimiento de tumores sólidos y para mantener una fracción constante aproximado de células madre cancerosas en el tumor inferior a 0,01 (como se observa experimentalmente): (a) la tasa de renovación CSC simétrico y asimétrico debe estar en el mismo orden de magnitud; (B) la tasa intrínseca de renovación y diferenciación de las células progenitoras debe ser la mitad de un orden de magnitud mayor que las tasas intrínsecas correspondientes para las células madre del cáncer; (C) las tasas de apoptosis de la CSC, progenitor de amplificación de tránsito células (P), y células diferenciadas terminalmente (D) deben ser progresivamente más alta en aproximadamente un orden de magnitud. Resultados de la simulación fueron consistentes con los informes que han sugerido que el fomento de la diferenciación CSC podría ser una estrategia terapéutica eficaz para combatir el cáncer, además de la destrucción selectiva o la inhibición de la división simétrica de los CAC
Visto:. Molina-R Peña, Álvarez MM (2012) un modelo matemático simple basado en la hipótesis de cáncer de células madre Sugiere Kinetic comunes en crecimiento de tumores sólidos. PLoS ONE 7 (2): e26233. doi: 10.1371 /journal.pone.0026233
Editor: Pranela Rameshwar, Universidad de Medicina y Odontología de Nueva Jersey, Estados Unidos de América
Recibido: 6 Junio, 2011; Aceptado: September 22, 2011; Publicado: 17 Febrero, 2012
Derechos de Autor © 2012 Molina-Peña, Álvarez. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores Agradecemos el apoyo financiero proporcionado por el Tecnológico de Monterrey a través del CAT122 silla de la investigación, por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) en forma de una beca concedida a Rodolfo Molina. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
fundamental y aplica la investigación clínica en cáncer podría beneficiarse mucho de los modelos matemáticos que contribuyen a la comprensión básica de esta enfermedad, a la planificación de las estrategias terapéuticas más eficaces, o para la generación de pronóstico precisa del paciente. En este trabajo se presenta un modelo matemático en general, simple y flexible de manera mecánica basada en el cáncer de células hipótesis (CSC) de vástago, que es capaz de reproducir la dinámica observada durante el crecimiento exponencial de un tumor
.
Recientemente, el CSC hipótesis ha ganado credibilidad dentro de la comunidad de investigación del cáncer [1] - [5]. En su versión más simple, esta hipótesis postula que la mayoría de los tumores (si no todos) surgen por cambios genéticos consecutivos en una pequeña subpoblación de células que tienen características intrínsecas similares a las de las células madre normales (SCS) [6] - [9]. Un cuerpo de rápido crecimiento de la evidencia experimental sugiere que estas llamadas células madre del cáncer (CSC) son los impulsores de cáncer y son responsables del crecimiento tumoral sostenido. Aunque no hay consenso general todavía no se ha alcanzado en varios aspectos clave de la biología de las células madre cancerosas, hay acuerdo en algunos de sus rasgos distintivos: (a) la capacidad de auto-renovación, (b) potencial de diferenciación en los diferentes subtipos de células del original cáncer, y (c) el aumento de la tumorigénesis [9] - [14]
Numerosos investigadores han informado de la existencia de subpoblaciones de CSC en tumores sólidos [15] - [25].. CSC se han notificado a ser más resistentes a las terapias normales cancerosas que son células diferenciadas tumorales (células tumorales mayor) [18], [19], [22], [25], [26]. Por lo tanto, los CSC dirigidos correctamente y de forma selectiva podría ser una de las principales líneas de ataque en una nueva ola de estrategias terapéuticas contra el cáncer [5], [22], [27] - [29].
A pesar de que el crecimiento del tumor ha sido un tema de modelización matemática intensiva en las últimas dos décadas, el concepto de la existencia de una población CSC dentro de los tumores ha sido recientemente incluido como un elemento para describir el crecimiento del tumor [30] - [45]. Entre estos ejemplos, se han utilizado diferentes métodos de modelización, que van desde estocástico [35], [42], [45] para el modelado determinista [37], [41]. modelado de CSC-cáncer se ha centrado con frecuencia en la exploración de estrategias terapéuticas [36], [37], [41], [43]. Por ejemplo, Dingli y Michor [36] utilizaron un modelo matemático para demostrar la importancia de la orientación selectiva de las células madre cancerosas para mejorar la eficacia de terapias contra el cáncer. Del mismo modo, Ganguly y Puri [39] formularon un modelo para evaluar la eficacia del fármaco quimioterapéutico en la detención de crecimiento del tumor, en base a la hipótesis de las células madre de cáncer. Sus resultados sugieren que la mejor respuesta a la quimioterapia se produce cuando un dianas farmacológicas células madre anormales. CSC modelos matemáticos basados también se han usado para predecir el efecto de los agentes terapéuticos específicos (y terapias combinatorias). Varias contribuciones han explorado diferentes aspectos del tratamiento con imatinib [37], [41], [43]. La modelación matemática también se ha utilizado para ganar la comprensión de las cuestiones fundamentales que subyacen en la biología CSC [31], [32], [40], [42], [44], [45]. La biología de las células madre cancerosas no ha sido completamente aclarada y muchas preguntas siguen sin resolverse aún [16], [45]. En particular, algunas de estas incertidumbres están relacionados con la dinámica de crecimiento del tumor. A modo de ejemplo, se sabe poco sobre el equilibrio entre los múltiples y complejos eventos celulares que se producen durante las primeras etapas de la progresión tumoral. Uno de los objetivos centrales de este trabajo es identificar si pueden existir algunos puntos en común (o rasgos universales) con respecto a la cinética del crecimiento tumoral temprano. Experimentalmente estudiar el equilibrio entre los diferentes eventos celulares implicados en el proceso de crecimiento del tumor no es una cuestión trivial. Mecánicamente modelado matemático basado podría ser de gran utilidad para la simulación de la dinámica de la iniciación y progresión del cáncer, la respuesta a diferentes terapias, y la evolución de la resistencia a fármacos [30], así como para obtener una comprensión más fundamental en la dinámica subyacente de crecimiento del tumor .
en el presente manuscrito, presentamos un modelo matemático simple que está diseñado para estudiar el papel de las células madre cancerosas en el crecimiento del tumor, con el objetivo de comprender las relaciones entre las cinéticas diferentes procesos que conducen a un crecimiento exponencial en los tumores sólidos y la evaluación de posibles estrategias terapéuticas para el tratamiento del cáncer. Hemos tratado de capturar las características clave del comportamiento biológico conocido de células madre cancerosas en un modelo de pseudo-química, donde la división celular y la muerte de los tres subtipos de células consideradas se representan como "reacciones químicas." Las tasas intrínsecas a la que estas reacciones (eventos celulares ) se producen son los parámetros del modelo (
k
j
) y son análogas a la velocidad de reacción constantes cinéticas. Sobre la base de una exploración del espacio de parámetros de estas constantes cinéticas, derivamos conclusiones relacionadas con sus magnitudes relativas. Se discuten algunas inferencias respecto a la biología fundamental del crecimiento tumoral y la eficacia de algunas de las estrategias terapéuticas contra el cáncer
Métodos
Un modelo de pseudo-química para el crecimiento tumoral:. conceptos biológicos subyacentes
Los tumores son una mezcla heterogénea de células, algunas de las cuales presentan características SC-como [14], [16], [17], [34], [46] - [48]. Probablemente es más exacto decir que un tumor posee un espectro continuo de tipos de células, que van desde las CSC de células más diferenciadas. En la mayoría de los estudios de modelos anteriores, la complejidad del tejido tumoral se ha abordado mediante la definición de varias subpoblaciones de células (típicamente de dos a cuatro), dando lugar a modelos de compartimentos [31], [32], [37], [40]. Con el fin de reducir la complejidad del modelo resultante, sólo se consideran los tres subtipos de células: células madre cancerosas, las células de amplificación de tránsito progenitoras (P), y células diferenciadas terminalmente (D) (Fig. 1). Este supuesto es consistente con varios informes experimentales que simplifican la heterogeneidad célula que se encuentra en el cáncer, en los que son identificados tres principales subtipos de células [23], [48] con algunas variantes en nomenclatura; es decir, holoclones, meroclones y paraclones [49] - [51]
Las diferentes poblaciones de células (A) se encuentran en los tumores sólidos.. Por simplicidad, el modelo considera sólo tres compartimentos de células o fases de diferenciación (células madre CSC = cáncer, p = células progenitoras, células D = terminalmente diferenciadas, y M = células muertas). Todas las posibles etapas diferentes de la diferenciación de las células progenitoras (P1, P2, etc., se han agrupado en el subtipo de células P. CSC, subtipos de células P y D se someten a la muerte celular a través de reacciones R6, R7 y R8, respectivamente. (B ) eventos celulares división considerados en el modelo: simétrica auto-renovación de las células madre del cáncer (R1); renovación asimétrica de las células madre del cáncer (R2); la diferenciación simétrica de las células madre del cáncer en las células progenitoras (R3); la proliferación simétrica de células progenitoras ( R4); y la diferenciación de las células progenitoras simétrica en células completamente diferenciadas (R5) guía empresas
En nuestro modelo, los eventos relacionados con CSC auto-renovación, a la maduración de células madre cancerosas en células P, a una mayor diferenciación a. células D, y a la muerte de todos los subtipos de células, se representan como "reacciones químicas" y están mediados por las constantes de velocidad específicos. Estas reacciones se producen en un sistema que no tiene limitaciones de nutrientes durante la fase de crecimiento del tumor exponencial. Esta hipótesis presume que la angiogénesis se produce a una velocidad que asegura la accesibilidad de los nutrientes a sostener el crecimiento constante.
Enmarcado de esta manera, la evolución en el tiempo de todas las subpoblaciones celulares pueden ser representados por un conjunto de ecuaciones diferenciales ordinarias que tienen una solución analítica. En los siguientes párrafos, se introduce cada uno de los eventos celulares consideradas para la construcción del modelo, y su representación en forma de "reacciones químicas."
La expansión de las SC se puede lograr a través de la división simétrica [52] , [53], en el que uno CSC origina dos CSC: (
R
1) Alternativamente, un CSC puede someterse a la división asimétrica (por el cual una CSC da lugar a otro CSC y una célula más diferenciada progenitor (P)). Esta célula P posee propiedades intermedias entre las células madre cancerosas y las células diferenciadas (D) [2], [51], [54] - [56]: (
R página 2) Ambas divisiones celulares simétricas y asimétricas de células madre cancerosas han sido experimentalmente documentado mediante tinción nuclear de octubre-4 (un marcador de células madre) [57]. La regulación de la relación entre la división simétrica y asimétrica, posiblemente, podría ser crucial para el desarrollo y progresión del cáncer [44], [52].
Los CCC también puede diferenciarse en células de P por la división simétrica [44], [58 ]: (
R página 3) P células pueden ya sea auto-renovación, con una disminución de la capacidad en comparación con células madre cancerosas, o que pueden diferenciarse a células D [21], [31], [59], [60] : (
R página 4) (
R página 5) D células no tienen la capacidad de proliferar [20], [51], [62], por lo que su constante cinética correspondiente debe ser muy pequeña (que aquí se considera insignificante). Además, todos los subtipos celulares pueden someterse a la muerte celular: (
R página 6) (
R página 7) (
R página 8) Para establecer el modelo, se siguió una clásica estrategia utilizada en la ingeniería de la reacción química para describir un sistema de reacciones químicas. Para cada evento celular, una "velocidad de reacción" puede ser establecido sucesivamente: r
1 =
k
1