Extracto
Durante la progresión tumoral, receptor de EphA2 puede tener funciones oncogénicas pro-ligando-independiente debido a la activación de Akt y la reducción de un compromiso ephrin-ligando. Los efectos pueden revertirse mediante la estimulación del ligando, lo que desencadena el tumor intrínseca vías de EphA2 incluyendo la inhibición de PI3 /Akt y las vías de Ras /ERK señalización de supresión. Estas observaciones abogan por el desarrollo de pequeñas moléculas agonistas de EphA2 como potenciales agentes de intervención del tumor. A través de cribado virtual y ensayos basados en células, se presenta aquí la identificación y caracterización de doxazosina como una novela pequeña molécula agonista de EphA2 y EphA4, pero no para otros receptores Eph probadas. estudios de RMN revelaron amplios contactos de doxazosina con EphA2 /A4, recapitulando las interacciones hidrofóbicas y electrostáticas tanto encontradas recientemente en el /complejo ephrin-A1 EphA2. utiliza clínicamente como un antagonista α1-adrenérgicos (Cardura®) para el tratamiento de la hipertensión y la hiperplasia benigna de la próstata, la doxazosina activado EphA2 independiente de α1-adrenérgicos. Similar a ephrin-A1, doxazosina inhibe las actividades de Akt y ERK quinasa de una manera dependiente de EphA2. El tratamiento con doxazosina desencadena la internalización del receptor EphA2, y suprimió la migración haptotáctica y quimiotáctica de cáncer de próstata, cáncer de mama y las células de glioma. Además, en un modelo de xenoinjerto ortotópico, doxazosina reduce la metástasis distal de las células de cáncer de próstata humanas y la supervivencia prolongada en ratones receptores. A nuestro entender, la doxazosina es la primera pequeña molécula agonista de un receptor tirosina quinasa que es capaz de inhibir los comportamientos malignos
in vitro
y
in vivo
Visto:. Petty A, E Mishkin, Qin H, Guo H, H Miao, Tochtrop GP, et al. (2012) una pequeña molécula agonista de EphA2 tirosina quinasa del receptor inhibe la migración de células tumorales in vitro y el cáncer de próstata metástasis in vivo. PLoS ONE 7 (8): e42120. doi: 10.1371 /journal.pone.0042120
Editor: Ming Tat Ling, Universidad de Tecnología de Queensland, Australia