Tipo-A los receptores de aminoácidos butírico (Gabars) son los principales actores de la rápida transmisión sináptica inhibitoria en el cerebro humano. Estos receptores pertenecen a una superfamilia de canales iónicos activados por ligando pentaméricas conocidos como los receptores Cys-loop. Una disminución en GABAR señalización unidades de trastornos neurológicos hiperactivos como el insomnio, la ansiedad y la epilepsia. Aquí, se presenta la primera estructura de rayos X de un GABAR, el pentámero homo b3 humana, co-cristalizado con un novedoso agonista, benzamidina.
En primer lugar, se encontró que el bolsillo de unión del neurotransmisor de Gabars se encuentra entre los ECD. Como benzamidina es conocido como un inhibidor de la serina-proteasa muy potente, los derivados de los cuales están en ensayos clínicos para la prevención de la coagulación de la sangre. El anillo de benzamidina de bencilo se apila entre las cadenas laterales de Phe 200 y Tyr 62, donde como su grupo amidinio forma enlaces de hidrógeno con la cadena lateral Glu 155.
Sin embargo, agonistas thatGABARb3 dadas como acto histamina en vez como potenciadores de Gabars heteroméricos, la caracterización de los derivados de benzamidina como moduladores positivos puede ofrecer nuevas oportunidades en el desarrollo de fármacos. Por último, también hemos identificado al sitio de glicosilación en GABAR.
Este trabajo proporciona una base racional para la comprensión de cómo las múltiples mutaciones de enfermedades humanas afectar a los procesos de activación periódica GABAR montaje, glicosilación y agonista de unión, así como la transducción de señales y .
En respuesta a la hormona y el estrés, el elemento de respuesta cAMP proteína de unión (CREB) -regulated coactivador transcripcional 1 (crtc1) se monta. El C1 /M2 induce oncoproteína expresión anormal de CREB y de destino NOTCH genes. Aquí mostramos una actividad de ganancia de la función de la oncoproteína C1 /M2 que dirige sus interacciones con mielocitomatosis oncogén (MYC) y activar las proteínas dianas de transcripción myc, incluyendo el crecimiento celular y el metabolismo, la supervivencia y la tumorigénesis.
en primer lugar, se utilizó una pantalla funcional basado en células y se encontró que C1 /M2 coactivador activa vía MYC. Esto fue confirmado por la co-inmunoprecipitación.
A continuación, se explora el papel de crtc1 y M2 compleja en la vía de Notch. Los tumores humanos han combinado la activación de CREB y MYC vías. MYC oncoproteína se sobreexpresa en más de 50% de todos los cánceres. Construimos una serie de deleciones para tirar hacia abajo los compañeros de interacción. Esto demuestra que el dominio dentro MAML2 requiere para la interacción con Notch, y que está ausente en la proteína de fusión C1 /M2. También se identificaron los genes regulados por C1 /M2 con un sistema transgén Dox-inducible.
Este trabajo sugiere que la interacción proteína también puede ser evidente en otras fusiones oncoproteína. Y que los compuestos dirigidas a la C1 /interacción M2-MYC representan una estrategia atractiva para los agentes terapéuticos contra el cáncer en el desarrollo de tumores que alberga la translocación.