Extracto
Los factores genéticos asociados con el riesgo de cánceres relacionados con el tabaco tienen hasta hace poco siendo difícil de alcanzar. Desde entonces se han identificado a la publicación de un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) en el cáncer de pulmón nuevos loci genéticos que parecen estar asociados con el riesgo de la enfermedad. En este estudio de replicación genotipo de 14 polimorfismos de nucleótido único (SNP) situados en los 5p12.3-p15.33, 6p21.3-p22.1, 6q23-q27 y loci 15q25.1 en el año 874 de pulmón, 450 de vejiga, cáncer de laringe 418 casos y controles sin cáncer, emparejados por año de nacimiento y el sexo de los casos. Nuestros resultados revelaron que los loci en el cromosoma 15q25.1 región (rs16969968 [A], rs8034191 [G]) y 5p15 (rs402710 [T]) se asocian con el riesgo de cáncer de pulmón en la población polaca (la condición de fumador OR ajustada = 1,45, 1,35 , 0,77; p≤0.0001, 0,0005, 0,002, IC 95% 1,23-1,72, 1,14-1,59, 0,66-0,91, respectivamente). Ninguna de las otras regiones analizadas en este documento estaban implicados en el riesgo de cáncer de pulmón, la vejiga o el cáncer de laringe. Este estudio apoya los resultados anteriores sobre el cáncer de pulmón, pero no muestra asociación de SNPs situados en 15q25.1 y 5p15 región con otros cánceres relacionados con el tabaco, como el cáncer de vejiga y laringe
Visto:. Jaworowska E, Trubicka J, MR Lener , Masojć B, Złowocka-Perłowska E, McKay JD, et al. (2011) cánceres relacionados con fumar y loci en los cromosomas 15q25, 5p15, 6p22.1 y 6p21.33 en la población polaca. PLoS ONE 6 (9): e25057. doi: 10.1371 /journal.pone.0025057
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 20 Junio, 2011; Aceptado: 23 Agosto 2011; Publicado: 22 Septiembre 2011
Derechos de Autor © 2011 Jaworowska et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el programa de la Comunidad Europea "Marie Curie acogida para la transferencia del conocimiento", nr MTKD-CT-2004 a 510114. B. M. recibe una "Beca para Jóvenes Científicos" de Ministerio polaco de Ciencia y Educación Superior. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer. Cada año se diagnostican más de 1 millón de nuevos casos y una proporción significativa mueren dentro de los dos años del diagnóstico [1]. El consumo de tabaco es el principal factor de riesgo para el cáncer de pulmón, pero hay un grupo distinto de pacientes que desarrollan la enfermedad sin antecedentes de consumo de tabaco. Además, hay informes que sugieren que una historia familiar positiva de cáncer de pulmón es un importante factor de riesgo para esta enfermedad [2].
A pesar de un gran número de estudios dirigidos a identificar los factores genéticos que modifican el riesgo de cáncer de pulmón, sin imagen clara ha surgido. En 2008 genoma estudios de asociación de todo (GWAS) revelaron una serie de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que ocurren en loci distintos, fuertemente asociado con diversos aspectos de riesgo de enfermedad. Un locus en 15q25.1 cromosoma se asoció con el riesgo de cáncer de pulmón [3] - [9], la nicotina y la dependencia del alcohol [10] - [14]. marcadores polimórficos de esta región en particular se encuentran en la región del gen del receptor nicotínico de la acetilcolina
CHRNA5
,
CHRNA3
y el dominio aminoglucósido fosfotransferasa gen que contiene 1
AGPHD1
. También hay evidencia de que otros loci están asociados con el riesgo de cáncer de pulmón: 5p15, que contiene el gen de TERT y el gen CLPTM1L [15] - [19]; 6p22.1, que abarca la región MHC [3], [15]; 6p21.33 que incluye una región en la que el gen MSH5 (rs3131379) reside [3], [15], [19]; y 6q23-25 locus que alberga el gen RGS17 [20] - [22]
Para replicar y ampliar la asociación identificada por la Glass en el cáncer de pulmón, elegimos una serie de marcadores de los loci 5p12.3-. 15.33, 6p21.33-22.1, 6q23-27 y 15q25.1, y examinaron su asociación con otras neoplasias relacionadas con el tabaquismo. Un total de 874 de pulmón, laringe 418, 450 pacientes con cáncer de vejiga fueron sexo y edad coincide con los controles y se ensayó durante 14 SNPs que se encuentran en las cuatro regiones de interés (Tabla 1).
Resultados
de los 14 SNPs genotipo, uno (rs17374971) fue excluido del análisis adicional en todos los grupos, debido a una desviación estadísticamente significativa del equilibrio de Hardy-Weinberg.
dos SNPs en el cromosoma 15q25 (rs16969968 y rs8034191 ) fueron fuertemente asociado con el cáncer de pulmón (p & lt; 0,0001, p = 0,0002, respectivamente, Tabla 2) y estaban en fuerte desequilibrio de ligamiento (D '= 0,958, r
2 = 0,91). Debido a la alta LD entre rs16969968 y rs8034191, rs16969968 sólo se tratarán más. El odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) por ser heterocigóticos para rs16969968 cuando se ajusta por el consumo de tabaco (IC del 95%: 1.31 a 2.14) 1.68 y cuando homocigotos fue de 1,89 (IC del 95%: 1,32 a 2,70 ); cuando se incorpora en el registro de modelo aditivo efectos genéticos de la O (IC del 95%: 1,23 a 1,72) 1,45. Aunque se observó la asociación más fuerte de rs16969968 y rs8034191 con la escamosas subtipo carcinoma de células de cáncer de pulmón (OR ajustada = 1,4 y 1,3; p = 0,002 y 0,017, respectivamente), una asociación estadísticamente significativa con el subtipo carcinoma de células pequeñas (OR ajustada = 1,5 , 1,4; se observaron p = 0,017, 0,025) y una tendencia hacia una asociación con el subtipo de adenocarcinoma (Tabla S1). No se encontró asociación entre rs16969968 y rs8034191 con la edad de diagnóstico del cáncer de pulmón, se pudo identificar el sexo o la condición de fumador (datos no mostrados). Ninguno de estos SNP se asoció con el riesgo de cáncer de vejiga o laringe (Tabla S2 y S3). En un análisis combinado de todos los grupos de control, la frecuencia de rs16969968 y rs8034191 fue similar en los fumadores cada vez comparado con el grupo que nunca habían fumado (ajustado por edad y sexo OR = 0,96, 0,97; p = 0,74, p = 0,8, respectivamente).
la asociación con el cáncer de pulmón también se observó para el SNP rs402710 localizado en el cromosoma 5p15.33. Este SNP, estaba en desequilibrio de ligamiento con rs2736098 (D '= 0,89; r
2 = 0,129), pero no con rs2736100 (D' = 0,181; r
2 = 0,014). La OR ajustada para llevar alelo raro (T) de rs402710 fue de 0,77 (IC del 95%: 0,66-0,91; p = 0,002). Ambos heterocigotos (TC) y los homocigotos raras (TT) fueron menos frecuentes en el grupo de cáncer de pulmón en comparación con los controles emparejados (OR ajustada = 0,75, 0,61; p = 0,021, 0,007, respectivamente) (Tabla 2). Además, se observó una asociación de rs402710 con el pulmón carcinoma de células escamosas y adenocarcioma subtipos (OR ajustada = 0,69, 0,75; p = 0,001, 0,033, respectivamente) (Tabla S1). Al igual que en las observaciones relacionadas con los SNPs en el cromosoma 15q25.1, se detectó una diferencia estadísticamente significativa cuando los casos de cáncer de pulmón fueron estratificados por sexo, edad del diagnóstico y el hábito de fumar (datos no mostrados). En un análisis combinado de todos los grupos de control, rs402710 no se asoció con el consumo de tabaco (OR ajustado por sexo y edad de diagnóstico = 1,03; p = 0,66).
Inicialmente otra asociación de cáncer de pulmón y rs3131379 (OR no ajustada = No se observó 1,47, p = 0,003), pero después del ajuste por el consumo de tabaco se convirtió estadísticamente insignificante (Tabla S2 y S3). No hay asociaciones de cáncer de pulmón a los 10 SNPs genotipo restantes fueron observados en este estudio (Tabla S2 y S3).
El análisis de 13 marcadores polimórficos entre los casos de laringe y vejiga revelaron que ninguno de ellos se asociaron con estos tipos de cáncer (Tabla S2 y S3).
cálculos de potencia retrospectivos se realizaron con menores frecuencias de alelos (MAF) que oscila entre 0.06-0.48 para asegurar que el estudio fue el suficiente poder estadístico para identificar cualquier asociación. Este estudio tuvo una potencia del 80% a un nivel alfa = 0,05 para detectar odds ratios de mínimos en el rango de 1,3-1,5 para el cáncer de pulmón, 1,5-1,8 para el cáncer de vejiga y cáncer de laringe. El límite de detección aumentó a 1,4-1,7 (cáncer de pulmón) y 1,7-2,1 (vejiga y cáncer de laringe) con corrección de Bonferroni (nivel alfa = 0,0038).
Discusión
Este estudio demostró que la replicación SNPs en el cromosoma 15q25.1 el (rs16969968 y rs8034191) y 5p15 (rs402710) se asocian con el cáncer de pulmón en la población polaca replicando de este modo los resultados anteriores [3] - [9], [15] - [19]. No lo hizo, sin embargo, confirmar cualquier asociación entre los SNPs localizados en 15q25.1 y 5p15 región con la vejiga y el cáncer de laringe.
El locus en el cromosoma 15q25.1 contiene tres genes que codifican los receptores nicotínicos de la acetilcolina (nAChR) subunidades (CHRNA3, CHRNA5, CHRNB4) cuya participación en la adicción al tabaco se sugirió a partir de estudios realizados sobre poblaciones más grandes de cáncer de pulmón [5], [10] - [12]. La región de asociación contiene la no sinónimo CHRNA5 SNP, rs16969968, que introduce una sustitución de ácido aspártico (D) por asparagina (N) en la posición de aminoácido 398 (D398N) de la proteína CHRNA5 (α5 nAChR subunidad). El α5 nAChR subunidad está situado en el bucle citoplásmico entre los dominios transmembrana y no está implicado en la unión al receptor. La región de la proteína CHRNA5 donde la sustitución de ácido aspártico en la posición 398 se produce es muy conservadas entre las especies de vertebrados, lo que sugiere que los cambios en esta posición son muy probable que sea de importancia funcional.
in vitro
estudios indican que la asparagina en la posición el 398 de la subunidad α5 nAChR disminuye la función del receptor colinérgico [13]. Los receptores nicotínicos que contienen α5 se encuentran en las neuronas dopaminérgicas y GABAérgicas en el cuerpo estriado y el área tegmental ventral, una región del cerebro implicada en la vía de recompensa [13], [23]. Los individuos que albergan la variante de CHRNA5 (que disminuye la actividad del receptor colinérgico) pueden tener un mayor riesgo de dependencia de la nicotina ya que se requieren niveles más altos de nicotina para lograr la activación similar de la vía dopaminérgica [13]. Una vez expuesto al consumo de tabaco, heterocigotos y homocigotos raros de rs16969968 tienen, respectivamente, una de 1,3 veces y casi 2 veces más riesgo de desarrollar dependencia a la nicotina [24]. Observaciones independientes confirmaron la asociación de SNPs en esta región, con el riesgo de neoplasias relacionadas con el tabaco como el de pulmón, vejiga y cánceres del tracto aeordigestive superiores (UADT) [3] - [9], [25] - [27]. En apoyo de estos resultados que otros estudios han demostrado que este locus está implicada en el riesgo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la enfermedad arterial periférica, los cuales se han asociado con el consumo de [5], [28]. Tomados en conjunto estos observaciones plantean la cuestión de si la región 15q25.1 se asocia con un efecto directo sobre las enfermedades relacionadas con fumar o pueden explicarse únicamente por una influencia genética sobre la adicción a fumar. Estudios adicionales llevados a cabo en diferentes poblaciones apoyaron la asociación del locus 15q25.1 con cáncer de pulmón en los no fumadores que proporcionan evidencia de un papel directo de este locus en el desarrollo de la enfermedad [3], [6]. En apoyo de esto, se ha demostrado que las células pulmonares neuroendocrinos, células epiteliales alveolares, células neuroendocrinas pulmonares y líneas celulares de cáncer de pulmón, expresan receptores de la nicotina, que se unen sustancias de potencial carcinogénico que incluyen
N
'-nitrosonornicotine y nitrosaminas. Por lo tanto carcinógenos pueden promover la transformación neoplásica mediante la estimulación de crecimiento del tumor y la angiogénesis [29], [30]. Por otra parte, los resultados de un estudio llevado a cabo recientemente sobre la actividad CHRNA5 modulación en células bronquiales y en líneas celulares de cáncer de pulmón sugirieron una posible influencia de CHRNA5 sobre la adhesión celular, así como la motilidad celular y la regulación de la p63, una proteína homóloga a la p53 supresor de tumores [31]. Los estudios realizados en grandes poblaciones de origen étnico mixto mostraron que este locus está implicada en todos los subtipos histológicos de cáncer de pulmón, en el presente estudio también replicamos esta asociación en la población polaca, aunque nuestro análisis de alelos de riesgo entre los casos del subtipo adenocarcinoma mostró sólo una débil tendencia hacia una asociación (Tabla S1) [3] - [9]. No hemos podido demostrar ninguna asociación entre los SNPs en la región 15q25 y el consumo de tabaco entre los controles, mientras que otros estudios más amplios que analizan únicamente la dependencia de la nicotina y relativos a diferentes medidas de la exposición al tabaco, demostraron claramente esta asociación [10] - [13]. Nuestros resultados se basan en un número menor de no haber fumado nunca pacientes con cáncer de pulmón y por lo tanto no tenían ningún poder para detectar esta asociación. Nuestros resultados fueron, sin embargo, de acuerdo con un estudio a gran escala de replicación llevado a cabo dentro del Consorcio Internacional del cáncer de pulmón usando 11 645 pacientes de casos de cáncer de pulmón y 14 954 sujetos de control, donde no hay asociación de rs16969968, rs8034191 con cáncer de pulmón entre los fumadores nunca se observó [9 ]. Además de esto, un meta-análisis recientemente publicado de 5 estudios previos sobre no haber fumado nunca pacientes con cáncer de pulmón no encontró ninguna asociación entre 15q25 y el riesgo de cáncer de pulmón [32]. Esto pone en tela de juicio la noción pleiotrópicos de la región 15q25 y sugiere un efecto más indirecto sobre el riesgo de cáncer de pulmón.
La asociación de cáncer de vejiga con el locus 15q25 se demostró en un estudio de casos y controles de pacientes de Los Ángeles County, EE.UU. y Shanghai, china. En este estudio rs8034191 se asoció con 1,26 veces más riesgo de cáncer de vejiga entre los blancos no hispanos, aunque los autores no pudieron replicar la asociación en la población china debido a que la frecuencia del alelo raro era demasiado baja [25]. Por el contrario, nuestros datos y que a partir de un estudio de 790 casos de cáncer de haber fumado alguna vez renales de origen caucásico vejiga y se indica ninguna asociación entre el cáncer de la vejiga y de la región 15q25 [33].
La región en el cromosoma contiene 5p15.33 dos genes,
CLPTM1L CD - labio leporino y el paladar transmembrana 1 como gen y
de TERT CD - telomerasa humana gen de la transcriptasa inversa. La enzima de TERT es un componente proteico de la telomerasa, una polimerasa de ribonucleoproteína que regenera los telómeros termina por la adición de secuencias de repetición de nucleótidos. El componente ARN de la telomerasa sirve como una plantilla para la repetición del telómero. La telomerasa desempeña un papel crucial en la obtención de la estabilidad cromosómica y evitando que las células normales se convierten en malignos. La región de codificación de de TERT está altamente conservada entre las especies [34]. Las mutaciones en la secuencia de codificación de este gen son poco frecuentes y han sido asociados con disqueratosis congénita, fibrosis pulmonar idiopática y un mayor riesgo de algunos tipos de cáncer [35], [36].
El segundo gen en 5p15.33 es
CLPTM1L
, que está implicado en la susceptibilidad a la fisura palatina. Este gen se expresa en diversos tejidos, incluyendo el tejido de pulmón y sobreexpresa en líneas resistentes al cisplatino de ovario de células de cáncer, en donde su papel en la inducción de la apoptosis en las células cisplatino-sensibles se ha demostrado [37]. Algunos autores sugieren que, sobre la base de estas observaciones
CLPTM1L
podría estar asociado con la inducción de la apoptosis en las células del pulmón después de la exposición a agentes genotóxicos, tales como los carcinógenos del tabaco [16].
En este estudio hemos investigado dos SNPs (rs2736100, rs2736098) que están situados en la región de t y en la región de CLPTM1L (rs402710). Actualmente, no hay evidencia para sugerir que cualquiera de los SNPs tienen un papel funcional o es un alelo causante de la enfermedad. La región 5p15.33 ha sido claramente asociado con el cáncer de pulmón [15] - [19]. En este estudio se ha replicado la asociación de rs402710 con el riesgo de cáncer de pulmón en la población polaca, pero no se pudo demostrar una asociación de otros dos SNPs, uno de los cuales (rs2736100) se sugirió a ser un factor de riesgo independiente para el cáncer de pulmón [16] . La estratificación de nuestros datos por subtipo histopatológico reveló que se observó la asociación más fuerte entre los pacientes de carcinoma de células escamosas y una asociación más débil para el subtipo adenocarcinoma, que está en contraste con los resultados obtenidos de un GWAS, donde se observó la relación inversa [17], [ ,,,0],18]. La región 5p15.33 se asoció con cáncer de vejiga en un estudio realizado por deCODE Genetics en una población europea que consta de 4.147 casos de cáncer de 10 países o regiones [38]. En este amplio estudio rs401681 y rs2736098 se asociaron con un mayor riesgo de cáncer de vejiga (OR = 1,12, 1,16, p = 5,7 × 10
-5, 1.3 × 10
-4, 5,7 × 10
- 5, respectivamente). Un estudio llevado a cabo en los blancos no hispanos del condado de Los Ángeles, EE.UU. y una población china mostró una asociación estadísticamente significativa del cáncer de vejiga con rs2736100 en ambos grupos étnicos [25]. En nuestra base de datos no es posible mostrar la asociación de los tres SNP en la región 5p15.33, probablemente debido a las diferencias de población, que también se observó en el estudio de deCODE Genetics, donde la asociación rs2736098 cuando se estratificó según el país o región, alcanzado ap value≤0.05 sólo en cuatro de los países y regiones que contribuyen [38].
Un análisis retrospectivo de energía realizado en nuestro estudio sugiere que una de las posibles razones por las que no podíamos replicado los hallazgos previamente para el cáncer de vejiga y laringe grupos podrían ser debido al tamaño pequeño de la muestra de estos grupos en nuestro estudio. Este problema podría resolverse aumentando el caso de control de la relación 1:01-1:03. En este estudio hemos podido emparejar los casos y los controles con proporciones más altas debido a no ser capaz de reclutar a más controles que se adhirieron a nuestros criterios de coincidencia.
En resumen este estudio ha confirmado además la GWAS constatar que las regiones 15q25 0.1 y 5p15.33 contribuir al riesgo de cáncer de pulmón, pero no logró mostrar una asociación de estos loci con la vejiga y el cáncer de laringe en la población polaca.
Materiales y Métodos
Entre los años 2000 y 2007 un total de 1742 pacientes con cáncer de forma consecutiva recogidos de hospitales clínicos en Szczecin, Polonia se incluyeron en este estudio. El estudio comprendió 874 casos de cáncer de pulmón, 450 pacientes diagnosticados con cáncer de vejiga y 418 pacientes con cáncer de laringe. Todos los casos fueron histológicamente o citológicamente confirmado. Los pacientes fueron invitados a participar en este estudio cuando asistieron a una consulta de oncología en sus respectivos hospitales regionales o el Centro Internacional de Cáncer Hereditario (IHCC) en Szczecin. tasa de participación del paciente superó el 80%. Los datos sobre el consumo de tabaco estaba disponible desde el 91% de todos los pacientes con cáncer, recogida en el momento de la inscripción. Para aquellos pacientes en los que el consumo de tabaco no se aplica en el momento de la inscripción fue adquirida ya sea en las visitas de seguimiento o mediante comunicación personal (teléfono, carta). El nivel de tabaquismo se clasifican en dos categorías:. nunca y nunca fumadores
La población de control consistió en 1061 pacientes adultos sanos que habían visitado a sus médicos situados en la ciudad de Szczecin o condados circundantes. Las tasas de participación de la población de control superaron el 71%. Los casos y controles fueron confrontados al azar por año de nacimiento (+/- 3 años) y sexo, lo que resulta en 874, 450, 418 pares con los pulmones, la vejiga y el cáncer de laringe casos, respectivamente. Los datos sobre el consumo de tabaco estaba disponible desde el 83% de todos los controles. Las características de los casos y los grupos de control se presentan en la Tabla 3.
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Medicina de Pomerania de Szczecin. Todos los individuos incluidos en este estudio sólo se inscribieron después de proporcionar el consentimiento informado por escrito para participar
.
El ADN para el análisis fue extraído a partir de linfocitos de sangre periférica de individuos que usaron la no enzimática, método de salado de salida rápida sin modificaciones tal como se describe anteriormente [39]. El análisis de genotipificación de SNP 14 se llevó a cabo utilizando el ensayo 5'exonuclease (TaqMan, Applied Biosystems, Foster City, CA, U.S.A.) en la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer. muestras de ADN de los casos de cáncer y de control se asignaron al azar los números de ensayo durante el proceso de determinación del genotipo con el fin de evitar cualquier sesgo de genotipificación; personal de laboratorio fueron cegados al estado del caso /control. 7% del número total de sujetos en este estudio (derivado de ambos casos y controles) fueron seleccionados al azar para ser re-genotipo para cada SNP para el control de la reproducibilidad de los ensayos de genotipificación. concordancia duplicado interno era & gt; 99,9% y el éxito de genotipado tasa era & gt; 91%. Fuera de 14 SNPs analizados, las distribuciones de genotipo 13 SNPs que no se desviaron de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) en cualquier grupo de controles emparejados. Un SNP (rs17374971) que tenía desviación significativa de HWE se excluyó del análisis adicional en todos los grupos. Cada uno de los SNPs se analizó de forma individual por cada alelo (bajo el modelo log-aditivo) y por genotipo mediante el cálculo de odds ratio (OR), intervalo de confianza del 95% (IC del 95%), los valores de p mediante un modelo de regresión logística. O ajuste se lleva a cabo mediante la incorporación de la condición de fumador como un parámetro adicional en el modelo de regresión logística. Los pacientes con datos faltantes en el consumo de tabaco fueron excluidos del cálculo de una OR ajustada. Los alelos para todos los SNPs fueron asignados de acuerdo con la base de datos de polimorfismo de nucleótido único (dbSNP, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP) [40]. Todos los cálculos se realizaron con el alelo principal de cada SNP como la referencia (Tabla 1). corrección de Bonferroni se utilizó para ajustar para múltiples pruebas de tal manera que todos los resultados que obtuvieron un value≤0,0038 p se consideraron significativos. LD (D 'y r
2) se calculó utilizando Haploview [41]. Un análisis retrospectivo de energía se realizó utilizando la energía para el software genético Asociación Versión 2.0 con el nivel alfa de 0,05 y 0,0038 en virtud de co-dominante modelo con dos grados de libertad [42].
Apoyo a la Información sobre Table S1 . Las estimaciones de riesgo
por alelo por histopatología para rs16969968, rs803419 y rs402710 en el grupo de cáncer de pulmón
doi: 10.1371. /journal.pone.0025057.s001 gratis (XLS)
Tabla S2.
estimaciones de riesgo por alelo para 13 SNPs en los pulmones, la vejiga y el grupo de cáncer de laringe
doi: 10.1371. /journal.pone.0025057.s002 gratis (XLS) sobre Table S3. Las estimaciones de riesgo
por genotipo para 13 SNPs en pulmón, grupo de cáncer de vejiga y laringe
doi: 10.1371. /journal.pone.0025057.s003 gratis (XLS)