Extracto
El cáncer de vejiga es el quinto cáncer más común en los Estados Unidos, y la identificación de marcadores genéticos que puedan predecir la susceptibilidad in población de alto riesgo es siempre necesaria. El objetivo de nuestro estudio es determinar si las variaciones genéticas en la vía del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) están asociados con el riesgo de cáncer de vejiga. Se identificaron 356 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en 37 genes clave de esta vía y se evaluó su asociación con el riesgo de cáncer en 801 casos y 801 controles. Cuarenta y un SNP se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer, y después de ajustar para comparaciones múltiples, 9 siendo significativas (
Q-valor
≤0.1). El análisis de haplotipos reveló además tres haplotipos dentro de
VEGFC
y dos haplotipos en
EGFR
se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer de vejiga en comparación con el haplotipo más común. La clasificación y el análisis de árbol de regresión reveló además la posibilidad de interacciones entre genes de alto orden, con
VEGFC: rs3775194
siendo la separación inicial, lo que sugiere que esta variante es responsable de la mayoría de la variación en el riesgo. Los individuos que portan el genotipo común para
VEGFC
: rs3775194 y
EGFR
: rs7799627 y el genotipo variante para
VEGFR
: rs4557213 tuvieron un aumento de 4,22 veces en el riesgo, una gran parte mayor magnitud del efecto que la que establece por el genotipo común para
VEGFR
: rs4557213. Nuestro estudio proporciona la primera evidencia epidemiológica que soporta una conexión entre las variantes de la vía TGF-beta y el riesgo de cáncer de vejiga
Visto:. Wei H, Kamat AM, Aldousari S, Y vosotros, Huang M, Dinney CP, et al. (2012) Las variaciones genéticas en el factor de crecimiento transformante beta Camino como predictores de riesgo de cáncer de vejiga. PLoS ONE 7 (12): e51758. doi: 10.1371 /journal.pone.0051758
Editor: Yan Gong, Facultad de Farmacia, Universidad de Florida, Estados Unidos de América
Recibido: May 9, 2012; Aceptado: 5 Noviembre 2012; Publicado: December 12, 2012
Derechos de Autor © 2012 Wei et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas de los Institutos nacionales de Salud (U01 CA 127615, R01 CA 74880, CA 91846 P50, y R01 CA 131335) (www.NIH.org). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de vejiga afecta comúnmente a las personas mayores y los hombres, con un estimado de 73,510 nuevos casos y 14.880 muertes en los Estados Unidos en 2012 [1]. Los principales factores de riesgo para el cáncer de vejiga son el sexo masculino, la edad avanzada, el tabaquismo y la exposición ocupacional a aminas aromáticas [2]. Se reconoce cada vez más que la susceptibilidad genética puede contribuir a la carcinogénesis del cáncer de vejiga [3]. Por lo tanto, la identificación de individuos susceptibles al cáncer con la ayuda de marcadores genéticos pueden reducir los costos del cuidado de la salud, aumentar el costo-beneficio de la detección y vigilancia, y mejorar el tratamiento y la supervivencia de pacientes con cáncer.
El factor de crecimiento transformante beta vía (TGF-β) se ha establecido que juega un papel importante en diferentes tipos de cáncer y implicado en la tumorigénesis de carcinoma transicional de vejiga. Muchos estudios han indicado que la señalización de TGF-β contribuye transición epitelial-mesenquimal, la angiogénesis, la migración y metástasis en muchos tipos de tumores malignos [4] [5], [6]. En las células normales, el TGF-β regula el crecimiento celular, la diferenciación, la producción de matriz y la apoptosis [7]. apoptosis inducida por TGF-β es frecuentemente mediado por la vía Smad-dependiente, pero también puede ocurrir a través de ambos mecanismos dependientes de p53 y p53 independiente [8], [9], e implica la activación de caspasas, la regulación positiva de factores proapoptóticos (por ejemplo, Bax) , y /o regulación a la baja de factores antiapoptóticos (es decir, Bcl-2 y Bcl-xL) [10] - [12]. Estos factores son partes integrales del sistema inmunológico humano. El receptor 1 variante rs11466445 TGF-β (TGFBR1 * 6A) se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama y de ovario, pero no colorrectal o cáncer de vejiga [13] - [16]. Sin embargo, otro estudio sobre los efectos de 7 variantes genéticas diferentes en dos miembros clave de la vía TGF-β (
TGFB1
y
TGFBR1
) y el resultado clínico de cáncer de vejiga músculo invasivo indicó que
TGFBR1:
rs868, ubicadas en la región 3 'no traducida, se asoció significativamente con la mortalidad específica de la enfermedad [17]. También se informa de que las variantes genéticas en
RUNX3
, un supresor de tumores de la vía TGF-β, puede modular el riesgo de cáncer de vejiga [18]
.
Desde la vía TGF-β juega un elemento esencial papel en los procesos celulares, la hipótesis de que los polimorfismos de genes de la vía TGF-β pueden modular el riesgo de cáncer de vejiga. Para probar esta hipótesis, se realizó un amplio estudio de casos y controles para evaluar los efectos de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en genes clave de esta vía. Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio para explorar la asociación entre un panel amplio de polimorfismos en genes de la vía del TGF-β y el cáncer de vejiga del riesgo y para identificar subgrupos que serían más propensos a tener un mayor riesgo de cáncer.
Materiales y Métodos
Ética Declaración
consentimiento informado por escrito se obtuvieron de todos los pacientes antes de la inscripción en este estudio. El estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional en el MD Anderson Cancer Center de Baylor College of Medicine, y la Clínica Kelsey-Seybold.
Población de estudio y recopilación de datos
Este estudio de casos y controles se inició paciente el reclutamiento en 1999 y se encuentra actualmente en curso. pacientes con cáncer de vejiga fueron reclutados de la Universidad de MD Anderson Cancer Center de Texas y el Colegio Baylor de Medicina. Los casos fueron pacientes con diagnóstico reciente, histológicamente confirmado de cáncer de vejiga. Ninguno de los pacientes había sometido a quimioterapia o radioterapia antes de la inscripción en el estudio. No hubo restricciones de edad, sexo o estado de la enfermedad al momento del reclutamiento. Los sujetos de control eran individuos sanos sin antecedentes de cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma). Ellos fueron reclutados de la clínica Kelsey-Seybold, el más grande grupo de especialidades múltiples privada en el área metropolitana de Houston. Los casos y controles fueron agrupados en función de la edad (± 5 años), sexo y origen étnico. Todos los participantes en el estudio siempre y firmaron el consentimiento informado y completaron a 45 minutos en entrevista en persona por entrevistadores entrenados del personal del MD Anderson. Después de cada entrevista, una muestra de 40 ml de sangre periférica se extrajo en tubos heparinizados y codificados para su posterior aislamiento y el análisis de ADN. Las personas que habían fumado menos de 100 cigarrillos en su vida se definieron como no fumadores, las personas que habían fumado más de 100 cigarrillos, pero habían dejado de fumar más de 1 año antes del diagnóstico o la entrevista se define como ex fumadores y personas que fueron fumadores actuales o había dejado de menos de 1 año antes se definieron como fumadores actuales. En este estudio, los fumadores actuales y anteriores se definieron como fumadores cada vez. Dado que más del 90% de nuestros casos fueron reclutados carcinoma de células transicionales puro, sólo se incluyeron esta histología en el estudio. Dado que más del 90% de nuestra población de estudio fue la percepción subjetiva de los caucásicos no hispanos en base a la fecha de cuestionario, que limita el análisis a los caucásicos para limitar el efecto de confusión de la estratificación de la población al tiempo que conserva la mayor parte de la potencia estadística.
Selección y SNP genotipificación
Un panel de 356 SNPs en 37 genes (Tabla S1) se seleccionan sobre la base de los siguientes criterios. En pocas palabras, se utilizó el software Ingenuity Pathway Analysis System (http://www.ingenuity.com) y el Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI) PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) para identificar una lista de TGF-ß genes relacionados con la vía. Para cada gen, se seleccionaron SNPs de marcado por el algoritmo de software binning LDSelect (http://droog.gs.washington.edu/ldSelect.pl, versión 1.0) (r
2 & lt; 0,8, MAF & gt; 0,05) dentro de 10 kb aguas arriba del sitio de inicio transcripcional o 10 kb aguas abajo del sitio de parada de la transcripción. Los datos de frecuencia y LD SNP se basaron en la base de datos Proyecto Internacional HapMap, liberar 22, genoma humano acumulación 36. También incluido SNP potencialmente funcionales alelo con menor frecuencia (MAF) mayor de 0,01 en la codificación (sinónimos y no sinónimos SNPs) y regiones reguladoras (promotor, sitio de empalme, región 5 'no traducida y la región 3' no traducida). La genotipificación se realizó mediante iSelect SNP gama personalizada de Illumina (Illumina, San Diego, CA). Los genotipos fueron analizados y exportar utilizando el software Illumina BeadStudio. Cualquier SNPs con una tasa de & lt; 95% de llamadas se excluyó del análisis adicional
Análisis estadístico
laboratorio y los datos epidemiológicos se fusionaron y la mayoría de los análisis se realizaron utilizando STATA 10.0 (Stata Corporation, College Station. , TX) y HelixTree (Golden Helix, Bozeman, MT) de software. Las distribuciones de las características de los casos y los controles fueron evaluados por el χ
2 de prueba (para las variables categóricas) o la prueba t de Student (para variables continuas). Para cada SNP, hemos probado de Hardy-Weinberg medio de la bondad del ajuste χ
2 de prueba para comparar la observada con la frecuencia esperada de los genotipos en los sujetos control. Los efectos de los genotipos de SNP sobre el riesgo de cáncer de vejiga se estimaron como odds ratios y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) mediante regresión logística no condicional multivariado bajo los modelos dominantes, recesivas, y aditivos de la herencia en cuenta la edad, el género, y la condición de fumador , donde corresponda. El mejor modelo ajustado fue el uno con el
valor de p
más pequeño entre los tres modelos. Un
Q
-valor se calculó para dar cuenta de las comparaciones múltiples. El
Q-valor
midió la proporción de (tasa de falsos descubrimiento) falso positivo que se incurre cuando un SNP muestra significativa. remuestreo bootstrap se realizó 100 veces para validar internamente los resultados [19]. El análisis de los efectos combinados de los genotipos desfavorables implica una suma de todos los genotipos de riesgo de los SNPs que muestra la significación estadística en el análisis principal (
P Hotel & lt; 0,05) con la misma contribución de cada variante. Análisis de haplotipo se realizó utilizando el algoritmo de maximización implementado en el software HelixTree. De orden superior interacciones entre genes fueron evaluados utilizando el análisis (CART) de clasificación y regresión árbol implementado en el software HelixTree. Todos los análisis estadísticos fueron de dos caras.
Resultados
Características de la Población de estudio
Como se muestra en la Tabla 1, 801 casos y 801 controles caucásicos de raza blanca se inscribieron en este estudio . No hubo diferencias significativas en el riesgo de cáncer de vejiga debido a relaciones sexuales (
P
= 1) o la edad (
P = 0,051
). Como se predijo, los casos reportados un mayor nº de cigarrillos /día que los controles (25,6 frente a 22,5,
P Hotel & lt; 0,001). Entre los fumadores, los casos reportados años de manada más altos de tabaquismo que los controles (43,0 frente a 29,9,
P Hotel & lt; 0,001). Hubo una diferencia significativa entre los casos y controles por el consumo de tabaco (
P Hotel & lt; 0,001) con un mayor porcentaje de fumadores actuales en los casos y mayor porcentaje de fumadores nunca en los controles (
P & lt
; 0,001) guía empresas
SNPs individuales y la supervivencia global
La asociación de todos los SNPs significativa con el riesgo se resume en la Tabla 2 (
P
. & lt; 0,05). Entre los 356 SNPs examinados, 41 SNPs se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer (
P Hotel & lt; 0,05), y después de ajustar para comparaciones múltiples, 9 siendo significativos, con un
Q-valor ≤
0.1. Estos SNPs se encuentran en tres genes en la vía de TGF-β, incluyendo
VEGFC
, gen receptor del factor de crecimiento epidérmico (
EGFR
), y
SMAD3
.
para validar internamente estos resultados, se lleva a cabo el próximo arranque de muestreo al azar de los SNPs significativos para 100 iteraciones y aparece el número de veces que el
P
valor era & lt; 0,05. Ocho de estos nueve entre los SNPs tenían resultados muy consistentes, con arranque
P
valores & lt; 0,05 para más de un 90% de los muestreos (Tabla 2)
efectos acumulativos de los genotipos desfavorables en múltiples. el riesgo de cáncer
Debido a la señalización de TGF-β anormal puede dar lugar a la activación de múltiples genes abajo y 9 SNPs alcanzado significación estadística después de múltiples comparaciones en el análisis principal efecto, hemos utilizado combina análisis para determinar si múltiples genotipos desfavorables en el TGF-β tiene un efecto aditivo sobre el riesgo de cáncer de vejiga. Hubo una tendencia dosis-respuesta significativa de aumento en el riesgo de cáncer de vejiga con el aumento de número de genotipos desfavorables. En comparación con el grupo de referencia formado por sujetos con genotipos 0~2 desfavorables, los grupos de 3 ó 4 genotipos desfavorables tenían un riesgo significativamente elevados con los OR de 1,73 (IC del 95%, 1,28 a 2,33,
P & lt
; 0,001) o 2,15 (95% CI, 1,59 a 2,91,
P Hotel & lt; 0,001), respectivamente, mientras que el grupo de alto riesgo con 5~9 genotipos desfavorables tenía riesgos significativamente elevados con el OR de 2,57 (IC 95%, 1,92-3,43,
P Hotel & lt; 0,001). (
P
tendencia = 1,07 × 10
-10) (Tabla 3)
análisis de haplotipos de SNPs VEGFC y EGFR
Como varios SNPs en el
VEGFC
y
EGFR
genes mostraron asociaciones significativas, se realizó el análisis de haplotipo siguiente para 8 mejores SNPs en estos genes en la población estudiada. Hemos observado tres haplotipos asociados significativamente con el riesgo de cáncer de vejiga (Tabla 4). Haplotipo H7 se compone de los SNP rs1485762-rs6828869-rs17697515-rs3775194-rs4557213, y los sujetos portadores de tipo salvaje rs1485762, variante rs6828869, de tipo salvaje rs17697515, variante rs3775194, y alelos de tipo salvaje rs4557213 mostró un aumento significativo del 78% en el riesgo (OR, 1,78; 95% CI, 1,13 a 2,82;
P =
1.4 × 10
-2) en comparación con aquellos que llevan H0 haplotipo. Haplotipos H11 andH15 también alcanzó una asociación significativa con el riesgo de cáncer de vejiga con OR de 1,63 (IC del 95%, 1,09-2,43;
P
= 1,6 × 10
-2) y OR de 1,78 IC (95%, 1,23-2,57;
P
= 2.0 × 10
-3), respectivamente (Tabla 4). Desde tres SNPs en el
EGFR
gen mostraron asociaciones significativas después de comparaciones múltiples (
Q
≤0.1, Tabla 2), también se realizaron análisis de haplotipos para estos tres SNPs en
en la población total y dos haplotipos identificados significativas (
P Hotel & lt; 0,05) (Tabla 5). Haplotipo H3 se compone de los SNP rs6593205 rs11238349- rs7799627-, y los sujetos portadores de tipo salvaje rs11238349, variante rs7799627 y rs6593205 alelos variantes mostraron una disminución significativa del 25% en el riesgo (OR, 0,75; IC del 95%, 0,56-1,00;
P
= 0,05) en comparación con el haplotipo H0. Haplotipo H4 también alcanzó una asociación significativa con el riesgo de cáncer de vejiga con una OR de 1,41. (IC 95%, 1,09-1,83;
P
= 1.0 × 10
-2) (Tabla 5)
de orden superior interacciones gen-gen
a continuación exploramos de orden superior interacciones gen-gen para determinar si o no interacciones complejas entre estos SNPs significativos podrían modular adicionalmente el riesgo de cáncer de vejiga. La estructura de árbol final identificó varias interacciones potenciales entre los mejores nueve SNPs (Figura 1).
VEGFC
: rs3775194 fue identificado como la separación inicial, lo que sugiere su papel importante en la interacción gen-gen y el potencial para predecir el riesgo de cáncer. La estructura de árbol final también identificó cuatro nodos terminales con un riesgo significativamente más alto que el perfil genético de bajo riesgo del nodo 1 (Figura 1). En particular, el nodo 5 tenían un riesgo significativamente elevado con el OR de 3,28 (IC 95%, 1,88 a 5,72), mientras que el nodo 6 tenía un riesgo aún mayor significativamente elevada con el OR de 4,22 (IC 95%, 1,46 a 12,17).
Nota: Cada nodo indica el número y porcentaje de casos y O con un 95% intervalo de confianza entre paréntesis. * Significativo al
P
. & Lt; 0,05
Discusión
El cáncer de vejiga sigue siendo una enfermedad difícil debido a la alta tasa de recurrencia y la alta acompañada médica costes. El uso de marcadores genéticos para determinar el riesgo puede ayudar a identificar la población de alto riesgo para la detección temprana, el diagnóstico y la terapia, lo que puede mejorar el resultado clínico. Este es el primer estudio para explorar la asociación entre un panel completo de los polimorfismos de los genes de la vía TGF-beta y el riesgo de cáncer de vejiga e identificar subgrupos que más probabilidades tienen mayor riesgo de cáncer. Se identificaron y evaluaron 356 SNPs en 37 genes clave de la vía TGF-β por sus asociaciones con el riesgo de cáncer de vejiga. Nuestros resultados identificaron 41 SNPs asociados significativamente con la susceptibilidad al cáncer de vejiga, y nueve de ellos siguieron siendo significativas tras el ajuste para comparaciones múltiples (
Q
≤0.1). En particular, los SNP en
VEGFC
mostraron las asociaciones más significativas en único SNP y análisis de haplotipos. El análisis reveló además Carro potenciales de orden superior interacciones gen-gen y sujetos clasificados en diferentes grupos de riesgo en función de sus firmas polimórficos específicos. Nuestro estudio proporciona la primera evidencia epidemiológica que soporta una conexión entre un amplio SNPs TGF-β y el riesgo de cáncer de vejiga.
Cinco de los nueve SNPs importantes estaban en
VEGFC
, que se sabe que tener funciones importantes que contribuyen al riesgo de cáncer de vejiga (Tabla 2). VEGFC es un miembro del factor /factor de crecimiento derivado de plaquetas de crecimiento endotelial vascular (/VEGF PDGF) de la familia. Este funciones de los genes en la angiogénesis, linfangiogénesis, el crecimiento de las células endoteliales y la supervivencia, afecta a la permeabilidad de los vasos sanguíneos, y también facilita la metástasis nodal. Varios estudios han correlacionado la expresión del VEGF elevada con recurrencia de la enfermedad o progresión, a menudo como un factor pronóstico independiente en el análisis multivariante. Existe una correlación positiva entre
VEGF-C
expresión y linfático invasión en pacientes con cáncer de mama, gástrico, y cáncer de cuello uterino [20] - [22]. la expresión de VEGF-C se encuentra en el citoplasma de células de carcinoma de transición y se asoció con metástasis en los ganglios linfáticos en el cáncer de vejiga [23] - [24] y también se ha encontrado que se correlaciona con los parámetros clínicos como el tamaño del tumor, el estadio T patológica, grado patológico , afectación linfática-venosa, y metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos en pacientes con cáncer de vejiga [23]. El análisis de haplotipos identificados tres haplotipos más significativos de
VEGFC
, lo que sugiere que el análisis basado en el haplotipo puede ser más informativo que el análisis único SNP y resecuenciación muestras de ADN que portan los haplotipos de alto riesgo y de bajo riesgo pueden ser capaces de mejorar Evaluación de riesgos. Los cinco más significativo (
Q Hotel & lt; 0,1)
VEGFC
SNPs identificados que están todos ubicados en la región del intrón, lo que puede contribuir a las alteraciones en la expresión de genes o empalme. Como alternativa, también es posible que estos SNPs están vinculados a otras variantes causales en
VEGFC
.
Tres de los nueve SNPs más significativos fueron en
EGFR gratis (Tabla 2) . EGFR es un receptor transmembrana tirosina quinasa de la familia ErB de receptores expresados en la superficie de las células epiteliales [25]. EGFR regula los procesos importante en la carcinogénesis, incluyendo la supervivencia celular, la invasión tumoral y la angiogénesis y está implicado en muchos tumores malignos, incluyendo el cáncer de vejiga [26]. la sobreexpresión de EGFR se observa con frecuencia en los tumores y lesiones pre-cancerosas e induce la formación de tumores en estudios con animales. la expresión de EGFR en cáncer de vejiga predice independientemente progresión de la enfermedad y la mortalidad, y ambos VEGF y EGFR están surgiendo como objetivos importantes para el tratamiento de cáncer de vejiga metastásico [25]. . Es posible que estos EGFR SNPs pueden afectar a la transcripción de genes, alterando así el nivel de proteína, o pueden estar vinculados a otras variantes causales en
EGFR
Además, también identificó
SMAD3
: rs12324036 significativamente asociado con el riesgo de cáncer. Es bien sabido que el TGF-β de señalización /activina /Nodal se transduce por SMAD2 y SMAD3, y el aumento de nivel de TGF-β1 puede revertir un fenotipo maligno a un fenotipo menos agresivo en la línea celular de vejiga carcinoma de rata que carecen de TGF-β1 [27]. Nuestro estudio anterior también identificó
SMAD3
: rs11632964 se asoció significativamente con el cáncer de pulmón supervivencia general [28], que también destaca el importante papel de SMAD3 en el cáncer. Es posible que el alelo variante de
SMAD3:
rs12324036 puede afectar a la transcripción de genes alterando así el nivel de proteína. Alternativamente, puede estar vinculada a otras variantes causales en
SMAD3
. En general, nuestro estudio pone de manifiesto la asociación de
EGFR VEGFC
, y
Smad3
polimorfismos con el riesgo de cáncer de vejiga.
Se aplicaron al lado de un enfoque basado en la vía para evaluar integralmente el efecto de los nueve SNPs significativos (
Q Hotel & lt; 0,1) sobre el riesgo de cáncer de vejiga. Se identificaron un efecto de dosis génica para los nueve SNPs que fueron significativos después del ajuste de comparación múltiple. Aquellos con 5~9 genotipos de riesgo tenían el mayor riesgo de cáncer de vejiga, lo que sugiere variaciones adicionales dentro de esta vía clave era perjudicial y tenía un efecto más grande que cualquier sola variante. Por otra parte, la magnitud de cada uno de los SNP fue modesto, pero el riesgo para las personas de cinco a nueve de estos genotipos de riesgo era más del doble. Esto también hace hincapié en la importancia de incluir múltiples SNPs dentro de un itinerario compartido para examinar los efectos conjuntos en la evaluación del riesgo.
En el marco de una vía, la hipótesis de que las interacciones entre genes que modulan aún más el riesgo de cáncer de vejiga . No se observaron interacciones potenciales entre genes entre tres variantes, con
VEGFC: rs3775194
siendo la división inicial en nuestro análisis CART, lo que sugiere su importancia en la determinación de la mayoría de la variación en el riesgo. Los individuos que portan el genotipo común para
VEGFC
: rs3775194 y
EGFR
: rs7799627 y el genotipo variante para
VEGFR
: rs4557213 tuvieron un aumento de 4,22 veces en el riesgo, una gran parte efecto mayor magnitud que la que establece por el genotipo común para
VEGFR
:. rs4557213
En resumen, hemos realizado un análisis basado en el sendero de la vía de los genes de TGF-beta y el riesgo de cáncer de vejiga. Estos datos proporcionan información genética importante para la predicción de individuos en riesgo de cáncer de vejiga y la identificación de tumores en una fase temprana, curable. Además, nuestra consulta relativamente amplia de los polimorfismos de la vía TGF-beta y nuestra gran población con información detallada de riesgos proporcionan una evidencia sustancial para la participación de los SNP como predictores o moduladores de riesgo de cáncer de vejiga. Sin embargo, hay algunas limitaciones en nuestro estudio. Por ejemplo, más de mapeo fino y ensayos funcionales son necesarios para revelar los posibles mecanismos moleculares de estos SNP o polimorfismos causales otros enlaces. Además, sólo los caucásicos fueron incluidos en este estudio. Sería interesante examen de estos SNPs en poblaciones minoritarias. Por último, aunque nuestros datos son validados internamente en gran medida, son necesarios futuros estudios de replicación en poblaciones independientes para validar algunos de los resultados.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
genes de la vía TGF-β seleccionados para este estudio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0051758.s001 gratis (DOC)