El alcohol daña el hígado de dos maneras, al dañar las células del órgano directamente y mediante la interrupción de la microbiota intestinal, lo que puede dejar cicatrices en el hígado. Ahora, los investigadores han descubierto el mecanismo detrás del desequilibrio microbiano debido a la bebida y se podía utilizar la información para diseñar tratamientos para la enfermedad hepática y una amplia gama de otras condiciones médicas que van desde el síndrome del intestino irritable con el autismo.
"Nos he sabido durante mucho tiempo que los pacientes con el uso potable y excesivo de alcohol sufrieron una disbiosis intestinal, donde las bacterias en el aumento intestino y que sufren de enfermedades del hígado ", dice la Universidad de California, San Diego, gastroenterólogo investigación Bernd Schnabl, que había visto resultados similares en modelos de ratón. "Si damos a los roedores antibióticos no absorbibles, deshacerse de la flora, que esencialmente están protegidos de la enfermedad hepática. Empezamos preguntando, ¿qué está pasando? "
Esa curiosidad llevó Schnabl y su equipo de investigación para centrarse en las moléculas antimicrobianas REG3B y REG3G y los genes (
Reg3b
y
Reg3g
) que los producen. Los genes se expresan sólo en los intestinos; el par de péptidos que los genes que generan son producidos sólo en el intestino y que tienen un amplio espectro de actividad frente a microorganismos gram-negativas y gram-positivas, respectivamente.
A través de una serie de experimentos, se detalla en esta semana
Host & amp celular; Microbio
los investigadores descubrieron que la administración de alcohol downregulated los genes para que produjeran significativamente menor de las moléculas antimicrobianas. ratones knockout que carecen de esos genes desarrollado más bacterias en sus intestinos y enfermedad hepática más grave en comparación con los ratones de tipo salvaje normales
Los ratones que carecen REG3G tenían más bacterias (puntos brillantes), en sus revestimientos intestinales
CRÉDITO..: UC San Diego Health
Una sorpresa fue que los microbios en el lumen, el centro de la tripa, fueron esencialmente los mismos en todos los animales, independientemente de la cantidad REG3 que producían. Sólo cuando los científicos examinaron más de cerca a la mucosa, la zona viscosa junto a la pared del intestino, tenía que ver una diferencia. "Las bacterias de la mucosa justo proliferaron de manera espectacular en la ausencia de estas moléculas," dice Schnabl. El equilibrio entre los microbios y las defensas inmunitarias se volcó y más bacterias fueron capaces de migrar a través de la pared del intestino en el cuerpo, con el tiempo que viaja a través del torrente sanguíneo al hígado. Las células T atacan a los invasores y la inflamación resultante cicatrices en el hígado.
El equipo ha diseñado otro ratón transgénico, esta vez a sobreexpresan el gen
Reg3g
. Las bacterias no tenían ninguna posibilidad contra las defensas de la mucosa fortalecidas y se quedó contenidos dentro del intestino, evitando daños en el hígado.
Schnabl y sus colegas completaron el círculo mirando las muestras de tejido intestinal humana tomada durante colonoscopias. Efectivamente, los grandes bebedores tenían más bacterias en su mucosa, tal como se vio en el modelo de ratón. Esto sugirió que el alcohol se supresión de la producción de los péptidos de forma natural de protección.
Schnabl dice que puede ser posible complementar directamente las proteínas reg3, o posiblemente utilizar prebióticos o probióticos para regular positivamente su producción. Otros investigadores han demostrado que la administración de lipopolisacáridos pueden aumentar
Reg3
la expresión génica, pero esas moléculas pueden ser dañinos para un hígado deteriorado por lo que probablemente no podrían ser utilizados para corregir una deficiencia relacionada con el alcohol. "Hemos demostrado por primera vez que un mecanismo en el que el alcohol afecta esta estrategia de defensa intestinal", dice. "Que lleva a un fracaso del cuerpo para controlar la microbiota bacterias; se obtiene la translocación bacteriana y se obtiene una enfermedad hepática. "
Se cree que la cantidad total de bacterias que se transloca a través de la pared intestinal es el factor más importante en la causa de la enfermedad. Pero podría ser que determinados tipos de bacterias también son importantes, una posibilidad que está investigando actualmente. "Si me hubieran dicho hace cinco a 10 años, si manipulado genes en el intestino, que eso podría afectar al hígado, yo habría dicho que está loco", dice Schnabl. Pero ahora tenemos esta comprensión más profunda de este eje intestino-hígado; manipular tal cosa específica en el intestino y se obtiene un efecto muy lejos de ella ".
Gran parte de la nueva floreciente campo de la investigación con el microbioma ha sido una simple descripción de los organismos involucrados, dice Sarkis Mazmanian, un microbiólogo en el Instituto de Tecnología de California, cuyo trabajo incluye asociaciones del microbioma con la enfermedad del intestino irritable y el autismo, y que no estuvo involucrado en el estudio actual. "Este estudio trasciende que aislando el mecanismo de acción [de causar la enfermedad] a un conjunto particular de factores, las proteínas del registro REG3B y REG3G." Y añade: "Es bien pone en marcha el trabajo futuro para identificar organismos específicos que pueden ser más causal con cirrosis y pensar en modalidades de tratamiento que se pueden probar en ratones. Una vez que tenga un mango molecular en el proceso, entonces se puede pensar en las intervenciones en muchas formas diferentes. "Por ejemplo, Mazmanian señala," se podría "en términos generales mira
Reg3
expresión como un biomarcador para el potencial bacterias y productos bacterianos que pueden conducir a la cirrosis, sepsis y encefalopatía hepática. Puede ser de diagnóstico para la predisposición para ciertas enfermedades. "Las variaciones naturales en la cantidad de REG3 una persona produce también puede afectar lo vulnerable que es al individuo particular, tipo de enfermedad.
Universidad de California, San Francisco, investigador del VIH Peter Hunt, que no participó en el estudio, está de acuerdo en que la obra "ofrece un argumento convincente de que la vía REG3 es un mecanismo plausible" por el cual el uso excesivo de alcohol contribuye a la translocación microbiana. La mayoría de las personas infectadas con VIH experimentan translocación microbiana de un intestino permeable, incluso cuando los medicamentos antirretrovirales suprimen completamente el virus. Ese parece ser ya que el VIH mata a las células inmunes en el intestino y algunos subconjuntos de células nunca se recuperan. "El nivel de translocación microbiana es aún mayor en los grandes bebedores", señala Hunt. "Es probable que el efecto de los dos es aditivo." Pero, advierte, puede ser sólo una parte de la imagen y no la explicación completa de lo que está ocurriendo.
Para Mazmanian, el estudio también brinda la limitación de muchos otros estudios para tratar de comprender el microbioma con sólo mirar los genes bacterianos en las heces. Enfermedad a menudo no depende de la presencia o la cantidad total de un organismo en el intestino, sino más bien en la ubicación, que en este caso es la mucosa intestinal. Que sólo se puede determinar mediante el muestreo directamente el tejido, como lo hizo Schnabl. Localización puede ser importante en el diseño de una intervención terapéutica. Un producto entregado a la mitad del intestino puede tener poco beneficio; que puede tener que ser empaquetado de una manera de afinar en la mucosa. Los tratamientos potenciales, sin embargo, son años, si no décadas de distancia. Hasta entonces lo mejor que la gente puede hacer es reducir el consumo de alcohol para disminuir el posible daño al cuerpo.
"Intestinal REG3 Las lectinas Protección contra alcohólica esteatohepatitis mediante la reducción de la microbiota asociado a mucosas y Prevención de translocación bacteriana." Wang et al. ,
Host Cell & amp; Microbio página 19, 1-13. http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2016.01.003