La desaparición de las células de la muerte celular programada que se hace referencia como apoptosis, una palabra griega que significa "dejar a 'o' caerse 'como en las hojas de un árbol, ha sido recientemente un tema de gran interés en las ciencias biomédicas. La apoptosis es una secuencia bien definida de cambios morfológicos de las células que se encogen y se condensan y luego fragmento, liberando pequeñas cuerpos apoptóticos unidos a la membrana, que son fagocitados por otras células. Es importante destacar que los constituyentes intracelulares no se liberan en el medio extracelular en los que podrían tener efectos perjudiciales sobre las células vecinas. Por el contrario, las células que mueren en respuesta a daño tisular o por otras razones muy exhiben diferentes cambios morfológicos generalmente llamados necrosis. Las células que se someten a este proceso de oleaje y revientan, liberando su contenido intracelular, que pueden dañar las células circundantes y con frecuencia causan inflammation.Apoptosis se refiere a una morfología particular en el que una cromatina se condensa o se une a una heterocromatina en una o más masas en el núcleo. Por lo general, se asienta a lo largo de la membrana nuclear aún intacta referido como marginación de la cromatina. Una de las funciones esenciales de la apoptosis es la eliminación de células en las que los daños de ADN, proliferación defectuoso o adhesión inadecuada a la matriz extracelular que no puede ser reparado. En las células cancerosas, el mecanismo de inducción de la apoptosis se ha roto. Por lo tanto, más y más ideas e hipótesis para la inducción de la apoptosis selectiva en las células del cáncer son examinados en un número creciente de laboratorios de todo el mundo.El objeto de la muerte celular programada se ha discutido recientemente en casi 80 000 publicaciones. Como se sabe, la apoptosis celular puede ser inducida por diversos factores de estrés (por ejemplo, la hipoxia, la expresión de oncogenes, mutaciones, daños de ADN). Por otra parte, la apoptosis puede ser inducida a través de señales internas o externas, por ejemplo proteínas. Algunas de estas proteínas pro-apoptóticos endógenos y exógenos se han encontrado y descrito. Sus genes se pueden utilizar en el cáncer moderna therapies.For ejemplo, la introducción en células de cáncer de genes proapoptóticos como Bax, Bcl-X5 o E2F-1 aumenta significativamente la inducción de la apoptosis. Algunos ensayos clínicos preocupación aplicación terapéutica de un apoptina ácidos amino-121 originó a partir de virus de la anemia del pollo (CAV). Los datos recientes sugieren que la apoptosis inducida por esta proteína implica caspasas, una familia de proteinasas-aspartato específica cisteinil. Los resultados in vitro muestran que la apoptina es muy activo contra las células cancerosas sin inducir toxicidad para las células normales. Este efecto específico de tumor se puede explicar por la localización nuclear de la proteína en las células tumorales requeridos para su acción. Por otra parte, la apoptina es igualmente activos, tales como p53 mutante, investigaciones cells.Other tumorales Bcl-2 que sobreexpresan o BCR-ABL expresan mostraron que E4orf4 induce la apoptosis en las células cancerosas mediante la vinculación con fosfatasa 2A (PP2A). Desgraciadamente, la inducción de apoptosis mediante la introducción de genes que codifican proteínas proapoptóticos ha sido poco conocida. Un posible mecanismo se asocia con la destrucción de las membranas mitocondriales y, en consecuencia, alterar el transporte de electrones, la fosforilación oxidativa y la síntesis de ATP. Por último, la célula muere pero la muerte es ligeramente diferente de la que durante la apoptosis inducida por caspasas típico debido al tiempo prolongado de este proceso. proteínas proapoptóticos no se pueden introducir directamente en las células de cáncer porque no hay receptores específicos. Son transportados a través de membranas en los complejos de proteínas de fusión especiales llamados método ligands.Other ellos es la introducción de genes como por vectores y este enfoque se ha aplicado ya con éxito. Los ensayos clínicos están actualmente en curso para probar la eficacia de nuevos fármacos que promueve la apoptosis. Un gran número de agentes adenovirales se están construyendo, incluyendo incompetentes para la replicación y la replicación selectiva adenovirus oncolíticos. Uno de ellos es ONYX-015, un virus competente para la replicación por ingeniería genética para replicar selectivamente en las células cancerosas y deficientes en p53 lisan. Otro agente, INGN 201, fue mostrado para ofrecer una expresión de p53. Los estudios preclínicos en líneas celulares humanas y animales con tipos de cáncer de cabeza y cuello han demostrado que el gen p53 se transcribe y se traduce en la proteína p53. Respectivamente, el 5% y el 58% de los pacientes que recibieron tres inyecciones intratumorales de INGN 201 junto con la terapia de radiación durante más de 6 semanas fueron mostrados haber logrado respuestas completas y parciales. Otro ejemplo puede ser un gen que codifica la proteína Vpr proapoptótico que se transfirió con éxito en células cancerosas por el virión de VIH-1. Estos agentes se introducen por infusión intravascular o inyecciones intratumorales o epitumoral. Un ejemplo de una terapia contra el cáncer diana es una administración intravenosa de forma liposomal de tretinoína (ATRA). Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda (APL) con ATRA solo o en combinación con los resultados de quimioterapia en una tasa de remisión casi completa tan alto como 85% a 95% .Otros agentes terapéuticos contra el cáncer proapoptóticos se Genasense desarrollado por la Compañía Genta. Genasense es un oligonucleótido fosforotioato que consta de 18 bases de ADN modificadas. En primer lugar, la molécula de ADN de una sola hebra debe ser incorporado en una célula de cáncer y, a continuación apuntar el ARNm por tener una secuencia complementaria a la misma. Este fármaco inhibe la producción de una proteína conocida como Bcl-2, que es ampliamente expresado en muchos tipos de cáncer. Esta regulación de Bcl-2 bloquea la liberación de citocromo C de la mitocondria evitando de ese modo la apoptosis. Además, Bcl-2 parece ser un importante contribuyente a tanto la resistencia intrínseca y adquirida a los tratamientos contra el cáncer actuales. Mediante la inhibición de la producción de Bcl-2, genasense permite a las células cancerosas para ser matados por apoptosis cuando son tratados con el estado actual de la terapia del arte. Interesante fármaco inductor de la apoptosis es Velcade desarrollado conjuntamente por el NCI y farmacéuticos de Milenio. Actividad de VELCADE se asocia principalmente con la inhibición reversible del proteasoma y la construcción de muchas proteínas, incluyendo BAX. En las células normales, la proteína BAX induce la apoptosis mediante el bloqueo de la actividad de Bcl-2. Cuando aumenta el nivel de BAX, la inhibición BAX de Bcl-2 aumenta también y las células se someten a apoptosis. Los estudios no clínicos han demostrado que las células cancerosas son más sensibles a los efectos de la inhibición del proteasoma de lo normal cells.Selected referencesAdachi, S.L.L., Carson, D.A., Nakahata, T., 2004. La apoptosis inducida por la terapia de la orientación molecular en neoplasias hematológicas. Acta Haematologica 111, 107 -123.Ferreira, C. G., Epping, M., Kruyt. F.A.E., Giaccone, G., 2002. La apoptosis: Objetivo de la terapia del cáncer. Clinical Cancer Research del 8, 2024-2034.Ghobrial, I. M., Witzig, T. E., Adjei, A. A., 2005. Orientación de la apoptosis vías en la terapia del cáncer. CA: Un Diario del Cáncer para los médicos 55, 178-194.Hengartner, M.O., 2000. La bioquímica de la apoptosis. Naturaleza 407, 770-776.Lowe, S. W., Lin, A. W., 2000. La apoptosis en el cáncer. Carcinogénesis 21, terapia 485-495.Tamm, I., Dorken, B., G. Hartmann, 2001. antisentido en oncología: una nueva esperanza para una vieja idea? 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