apoptosis en las células Jeko Swift-1 podría estar relacionado con la inhibición de la transcripción de las proteínas de corta existido Mcl-1.In Además del control del ciclo celular desregulado, está claro que la apoptosis aberrante y las vías proinflamatorias desempeñar una función vital en la patogénesis de la MCL.Therefore, fue interesante para comprender los efectos de combinación de P276-00 tener estándar de cuidar de MCL. Se encontraron estudios de combinación preliminares de P276-00 usando proteasoma bortezomib inhibidor y doxorrubicina a ser completa. Más posibles enfoques de combinación deben ser abordados. En particular, la combinación de tres vías de siRNA para MCL y ciclina D1 -1, que tiene P276-00 es dramáticamente útil en comparación con la medicina sola sugerente del requisito para la inhibición de varias vías para tratamientos hábiles para MCL. Bay 11-7821
Worth direccionamiento, la eficacia in vivo en MCL xenoinjerto en el modelo de ratones SCID demuestra que P276-00 el crecimiento del tumor en particular, inhibe y extendió la supervivencia de ratones portadores de tumores. PK-PD informa a los ensayos tumorales claramente demostrado por la regulación de las titulaciones de proteínas con respecto a cyclinD1, pRbSer780 además de proteínas anti-apoptóticas a saber. MCL-1Bcl-2 y Bcl-XL. Esto indica que el mayor efecto antitumoral es debida a la apoptosis honesto y absolutamente se asoció con la máxima lcd P276-00 y el enfoque tumor de 5-16? MolorL en ensayos Jeko-1 y tumorales Mino. Importante, descubrimos dos veces más grande compuesto original en los cánceres en comparación con el plasma indica que en vivo P276-00 funciona bien y beneficioso para MCL. A pesar de décadas de investigación sobre el cáncer, los precios de supervivencia de los pacientes con tumores sólidos incluyen el aumento de los tumores sólo modestly.Many no responden a therapydue convencional para la resistencia de las células tumorales a la apoptosis, o la muerte celular programada.
La baja regulación de Bcl-xLhas ha demostrado que causa la apoptosis e impulsar la quimioterapia sensitivity.ABT-737, el absoluto más conocida supuesto OFA participante de compuestos focalización Bcl-2 en la familia, y su activo por vía oral análogo de ABT-263, tienen actividad como agentes individuales parte ina de los cánceres que cuentan con Bcl-2 /Bcl-xL, pero notMcl-1, para survival.Because de la sobre-expresión y superposición de funciones de las proteínas de la familia Bcl-2, MCL-1 puede recompensar por la pérdida de la función anti-apoptótica de Bcl-2 /xL. MCL-1 disminución mejora significativamente la sensibilidad de las células de melanoma a ABT-737 y otros agentes quimioterapéuticos. En consecuencia, estos resultados sugieren que MCL-1 sobre la expresión podría funcionar como un dispositivo adicional para la supervivencia para proteger las células de los cánceres contra los tratamientos tradicionales. A pesar de que la topología básica del dominio BH3 de baile de unión hidrófobo está muy conservada entre los miembros prosurvival hogar Bcl-2, tales como Bcl-2, Bcl-XL y MCL-1, hay una selectividad en unirse definido por la muestra particular de lateral de aminoácido cadenas situadas en la? 2,? 4 y? 5 hélices. Esto podría revelar por qué ABT -737 no muestra la eficacia contra MCL-1. Vx661
Debido a que este surco hidrofóbico normalmente aloja el dominio BH3 de pro-apoptóticas Bcl-2 de proteínas, se ha planteado la hipótesis de que los pequeños compuestos que se unen a este surco de unión BH3 en Bcl-2, Bcl-xL, o MCL-1 podría ser capaz de bloquear su heterodimerización que tiene un subconjunto de miembros pro-apoptóticos de la familia de proteínas Bcl-2, tales como, por ejemplo, Bax, Bid, y Bak. Esto podría ampliar el grupo de efectores pro-apoptóticos libres y, por lo tanto, estimular la apoptosis en células de cáncer por el que más de expressedBcl-2, Bcl-XL, o Mcl- 1 de suministro de consejos de supervivencia. Ergo, el desarrollo de miméticos BH3 es en realidad una forma factible y científicamente éxito de inhibir simultáneamente Bcl-2 /XL y MCL-1 funciona.