asociación
Extracto
Antecedentes
Numerosos estudios han investigado de
OGG1
Ser326Cys polimorfismo con la susceptibilidad de cáncer de pulmón; Sin embargo, los resultados son inconsistentes. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis basado en 27 publicaciones abarcan 9663 y 11348 casos controles para evaluar ampliamente este tipo de asociaciones.
Métodos
Se buscaron publicaciones de MEDLINE y EMBASE, que eran evaluar las asociaciones entre
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Ser326Cys polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón. Se calcularon los odds-ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC) mediante el uso de cualquiera de efectos fijos o modelo de efectos aleatorios. Utilizamos basada genotipo datos de expresión de ARNm de HapMap para rs1052133 SNP en las líneas celulares normales entre los 270 sujetos con cuatro grupos étnicos diferentes.
Resultados
Los resultados mostraron que los individuos portadores del genotipo Cys /Cys no lo hicieron han aumentado de forma significativa el riesgo de cáncer de pulmón (OR = 1,15, IC del 95% = 0,98 a 1,36) en comparación con el genotipo Ser /Ser; Del mismo modo, ninguna asociación significativa se encontró en co-dominante modelo recesivo, dominante o heterocigótico (Ser /Cys Cys vs /Cys). Sin embargo, no se encontraron marcadamente crecientes riesgos en relativamente grande tamaño de la muestra (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,29, IC del 95% = 1,13 a 1,48, y el modelo recesivo: OR = 1,19, IC del 95% = 1,07-1,32) . En cuanto a los tipos histológicos, encontramos la Cys /Cys se asoció con el riesgo de adenocarcinoma (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,32, IC del 95% = 1,12-1,56; Ser /Cys Cys vs /Cys: OR = 1,19 , IC del 95% = 1,04 a 1,37, y el modelo recesivo OR = 1,23, 95% CI = 1,08-1,40). No hubo diferencias significativas de
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expresión de ARNm se encontró entre los genotipos entre los diferentes grupos étnicos.
Conclusiones
A pesar de algunas limitaciones, este meta-análisis estableció evidencia estadística sólida para una asociación entre .
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Cys /Cys genotipo y el riesgo de cáncer de pulmón, sobre todo para los estudios con gran tamaño de la muestra y el adenocarcinoma, pero esta asociación garantiza una validación adicional en estudios más amplios y bien diseñados
Visto: Duan WX , Hua RX, Yi W, Shen LJ, Jin ZX, Zhao YH, et al. (2012) La asociación entre
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Ser326Cys polimorfismo y la susceptibilidad del cáncer de pulmón: Un meta-análisis de 27 estudios. PLoS ONE 7 (4): e35970. doi: 10.1371 /journal.pone.0035970
Editor: Javier S. Castresana, Universidad de Navarra, España |
Recibido: 17 Enero, 2012; Aceptado: March 24, 2012; Publicado: 23 Abril 2012
Derechos de Autor © 2012 Duan et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Esta investigación fue apoyado por becas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (NO. 81102687, NO. 81070198). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es reconocida como la principal causa de muerte en los países económicamente desarrollados y la segunda causa principal de muerte en los países en desarrollo. Se ha estimado que se han producido aproximadamente 12,7 millones de casos de cáncer y 7,6 millones de muertes por cáncer en 2008. El cáncer de pulmón es el tipo más comúnmente diagnosticado de cáncer, así como la principal causa de muerte por cáncer en los hombres en 2008. A nivel mundial, el cáncer de pulmón el 13% (1,6 millones) del total de casos y el 18% (1,4 millones) de las muertes [1]. El tabaquismo es el factor de riesgo conocido para el cáncer de pulmón, que representa el 80% de la carga de cáncer de pulmón en los hombres en todo el mundo y al menos el 50% de la carga en las mujeres [2]. El humo del tabaco contiene varios agentes carcinógenos que se sabe que modificar químicamente de ADN genómico [3] y, además, llevar a mutaciones genéticas [4].
genes de reparación del ADN desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de la estabilidad y la integridad del ADN genómico. En los seres humanos, más de 130 genes están involucrados en las cinco principales vías de reparación del ADN, uno de los cuales es la reparación por escisión de base (BER) vía [5]. Las reparaciones de la vía BER lesiones que afectan a las modificaciones de las bases de ADN, incluyendo lesiones generadas por las especies reactivas de oxígeno. La especificidad de la BER es apoyado por glycosylases de ADN, que tienen especificidades de sustrato precisas. En células de mamíferos hay cuatro principales ADN glycosylases incluyendo oxoguanina ADN glicosilasa (OGG1), que reconoce principalmente de 8 oxodG sino también activos en otras purinas oxidadas [6].
El ADN glicosilasa 8 oxoguanine (
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) gen, localizado en el cromosoma 3p26.2, codifica la enzima responsable de la escisión de 8-oxoguanina, un subproducto de base mutagénica que se produce como resultado de la exposición a especies reactivas de oxígeno. Cataliza la escisión del enlace glycosylic entre la base modificada y el resto de azúcar, dejando un sitio abásico apurinic /apyrimidinic en el ADN; el sitio resultante es entonces una incisión, seguido completando de reparación con acciones sucesivas de una fosfodiesterasa, una ADN polimerasa y una ligasa de ADN [7], [8]. El
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es altamente polimórfico y se han identificado una serie de polimorfismos de nucleótido único (SNP) [9] - [12], con al menos 231 SNPs reportados en la región del gen (http: //www. ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP). Sin embargo, sólo unos pocos de estos informó SNPs son potencialmente funcional y ha estudiado por sus asociaciones con la susceptibilidad al cáncer. Para
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, hay veinticinco SNPs que según los informes, cambio de aminoácidos de la proteína, pero sólo Ser326Cys (rs1052133) fue investigado extensivamente por su asociación con el riesgo de cáncer, especialmente cáncer de pulmón. Debido a que los resultados de estos estudios fueron inconsistentes [9], [13] - [25], se realizó un meta-análisis de los informes publicados para evaluar aún más la asociación de
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Ser326Cys SNPs con el riesgo de cáncer de pulmón .
cáncer
Materiales y Métodos
identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
los estudios incluidos en este meta-análisis fueron a cumplir con los siguientes criterios: (a) evaluar la asociación entre
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Ser326Cys y el riesgo de cáncer, (b) el uso de un diseño de casos y controles, (c) proporcionar información suficiente para estimar la odds ratio (OR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC).
Se realizaron búsquedas en la literatura electrónica en MEDLINE y EMBASE para todos los artículos pertinentes utilizando los términos de búsqueda: "
OGG1
,
Hmmh
,
mutM
,
OGH1
o
hOGG1
"," variante o variación o polimorfismo "y" cáncer de pulmón "(última búsqueda se actualizó el 30 nov, 2011). Se recuperaron todos los estudios elegibles, y sus bibliografías fueron controlados manualmente para otras publicaciones pertinentes. Los artículos de revisión y bibliografías de otros estudios relevantes identificados se realizaron búsquedas manuales-y también para buscar estudios elegibles adicionales. Sólo se incluyeron los estudios publicados con artículos de texto completo en Inglés. Si más de un artículo usando la misma población de pacientes, sólo el último o el estudio más grande sería utilizado en este meta-análisis. Dos autores (Wei-Xun-Duan y Rui Xi Hua) evaluaron de forma independiente los artículos para el cumplimiento de los criterios de inclusión, y cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión hasta que se alcanzó un consenso. Además, las investigaciones de salida de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) se excluyó del análisis final
Datos de extracción
La siguiente información se recogió de cada estudio:. Apellido del primer autor, año de publicación , el origen étnico de la población de estudio, los tipos de cáncer, tipos histológicos, la fuente utilizada para los controles, el número total de casos y controles, los métodos de genotipo y el número de casos y controles con los genotipos Ser /Ser, Ser /Cys y Cys /Cys para
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. Para los estudios que incluyeron sujetos de diferentes grupos étnicos, los datos de genotipos fueron extraídos por separado para cada uno de los grupos étnicos, categorizados como caucásicos, asiáticos, africanos o mixtos que contenían más de un grupo étnico.
El genotipo y la expresión génica de correlación El análisis
Los datos de
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Ser326Cys (rs1052133C & gt; G) y el genotipo de transcripción (ARNm) los niveles de expresión estaban disponibles por la herramienta en línea SNPexp (http://app3.titan.uio.no/BIOTOOLS /help.php? app = snpexp) [26]. Los datos de genotipos para
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se deriva de la fase II del HapMap liberación conjunto 23 de datos que consta de 3,96 millones de SNP genotipos de 270 individuos de cuatro poblaciones (CEU: 90 residentes de Utah con ascendencia de Europa del norte y el oeste; CHB: 45 no relacionadas chinos Han en Beijing; JPT: 45 japoneses no relacionada en Tokio; riales: 90 Yoruba en Ibadan, Nigeria) [27]. La transcripción (ARNm) de datos de expresión se detectaron mediante el uso de arrays de expresión de todo el genoma (47294 transcripciones) de las líneas de células linfoblastoides transformadas con EBV de los mismos 270 individuos [28].
Métodos estadísticos
la fuerza de la asociación entre el
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Ser326Cys y el riesgo de cáncer de pulmón se evaluó mediante el cálculo de las RUP con los correspondientes IC del 95%. Por
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Ser326Cys, también se llevaron a cabo las RUP agrupados de aditivo (Ser /Ser vs. Cys /Cys y Ser /Cys Cys vs /Cys), modelo recesivo (Ser /Ser + Ser /Cys vs. Cys /Cys), y el modelo dominante (Ser /Ser vs. Ser /Cys + Cys /Cys). El supuesto de homogeneidad fue verificada por Chi prueba Q de base cuadrada. Si no se encuentran los estudios para ser homogéneos (con
P Hotel & gt; 0,10 para la prueba Q), el OR combinado estimación de todos los estudios que se definiría el modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) [ ,,,0],29]. Si no podía suponer la homogeneidad, un modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) sería utilizado [30]. Los análisis de subgrupos se realizaron según el tipo de cáncer, el origen étnico, el diseño del estudio y el tamaño de la muestra. Para verificar el potencial sesgo de publicación, un error estándar de registro (OR) para cada estudio se representó en contra de su registro (O). asimetría del gráfico en embudo se evaluó mediante la prueba de regresión lineal de Egger [31]. Para evaluar el efecto de los estudios individuales sobre el riesgo global de cáncer, los análisis de sensibilidad se realizaron mediante la exclusión de cada estudio individual y volver a calcular las RUP y los IC del 95%. Los niveles de expresión de ARNm entre dos estratos se evaluaron utilizando la prueba t de Student. Las tendencias del nivel de expresión transcripción de genotipos se evaluaron utilizando el modelo lineal general. Este meta-análisis se realizó utilizando la versión de software STATA 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) y el software SAS (versión 9.1; SAS Institute, Cary, NC). Todos los
P
valores fueron de dos caras, y un
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Resultados
Características del estudio
.
Como se muestra en la Figura 1, se recuperaron un total de 76 registros publicados, de los cuales 45 fueron excluidos después de que se encontró lo abstracto a ser irrelevante, y uno fue excluido de papel desde que publicaron en Corea [32]. Un total de 30 estudios de casos y controles se reunió los criterios de inclusión [9], [13] - [25], [33] y fueron incluidos en el meta-análisis (Tabla 1). El estudio de Bonner et al. [33] fue excluido en el análisis final debido a que utilizaron las mismas muestras que un artículo anterior [34]. La distribución de los genotipos para el
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polimorfismo en los controles de todos los estudios fue consistente con la esperada de la HWE, a excepción de tres estudios [23], [35], [36]. Chang et al. [19] evaluar las diferencias en la contribución genética al riesgo de cáncer de pulmón en los latinos y los grupos étnicos afroamericanos, por lo que este estudio se separó en dos. En general, 27 estudios con 9663 casos y controles 11348 investigan el
OGG1
Ser326Cys SNP fueron incluidos en este meta-análisis. El estudio de Klinchid et al. [20] Sólo se incluyó en el cálculo del modelo dominante, debido a que la distribución de los genotipos no se presentó con suficiente detalle. De los 27 estudios, los tamaños de muestra osciló entre 45 y 2155, en el que ocho estudios se centraron en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y diecinueve de los cánceres de pulmón mixtos. Había once estudios sobre los caucásicos, doce estudios sobre los asiáticos, dos estudios sobre los africanos y dos en el origen étnico mixto. Casi todos los casos fueron confirmados histológicamente. Controles fueron agrupados principalmente para el sexo y la edad. De todos los estudios, doce estaban basados en la población, quince fueron basados en el hospital; tres estudios con tamaño de muestra de menos de 100, los estudios diecinueve con tamaño de la muestra entre 100 a 500, y cinco estudios con tamaño de muestra más de 500. Para los tipos histológicos disponibles, seis estudios con cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), y siete con carcinoma de células escamosas (SCC), diez con adenocarcinoma (ADC), uno con carcinoma de células grandes (LCC), seis con NSCLC detalles del tipo histológico por lo tanto no están disponibles, y doce años con cáncer de pulmón, pero los detalles no están disponibles, que fueron consideradas como mixtos.
Los resultados del metanálisis
Los resultados globales sugieren no hubo una asociación significativa entre
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Ser326Cys y el riesgo de cáncer de pulmón (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,15, IC del 95% = 0,98-1,36; Ser /Cys Cys vs /Cys: OR = 1,09, IC del 95% = 0,95-1,25), recesivo (OR = 1,11; IC del 95% = 0,97-1,28) o dominante modelo (OR = 1,09, 95% CI = 0,98-1,21) (Tabla 2). En el análisis de subgrupos según el tamaño de la muestra, se encontró una asociación estadísticamente significativa para los estudios con gran tamaño de la muestra (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,29, IC del 95% = 1,13-1,48; Ser /Ser + Ser /Cys vs . Cys /Cys: OR = 1,19, IC del 95% = 1,07-1,32), y un tamaño relativamente pequeño de la muestra (& lt; 100) para el modelo dominante (OR = 1,79, IC del 95% = 1,08-2,98), que acaba incluyó tres estudios . Una mayor estratificación por tipo de cáncer, la etnia y la fuente de todos los controles no produjo ningún estimaciones estadísticamente significativas. En el análisis de subgrupos tipo histológico con más detalles, el
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Ser326Cys alelo se asoció significativamente con el riesgo de ADC (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,32, IC del 95% = 1,12-1,56; Ser /Cys Cys vs /Cys: OR = 1,19, IC del 95% = 1,04-1,37) y el modelo recesivo (OR = 1,23, IC del 95% = 1,08 a 1,40), pero no con los cánceres de la CEC, SCLC y LCC (Tabla 3, Figura 2).
Para cada estudio, los cálculos de OR y su IC del 95% se representan con una caja y una línea horizontal. ⋄, RUP y compartido su IC del 95%.
La expresión del ARNm por los genotipos
El nivel de expresión de ARNm de
OGG1 fotos: por la genotipos de cuatro etnias se muestran en la Tabla 4. no se encontró ninguna diferencia entre la expresión del ARNm de diferentes genotipos entre los cuatro grupos étnicos diferentes. Por lo tanto, el nivel de expresión del ARNm era un poco más alto, aunque no hubo diferencias significativas para rs1052133G alelo variante se encontró en las poblaciones asiáticas. No se encontró tendencia de los niveles de expresión de transcritos por los genotipos de
OGG1
.
El sesgo de publicación
No se detectó sesgo de publicación para los
OGG1
Ser326Cys (prueba de Egger, Ser /Ser vs. Cys /Cys:
P = 0,944
, Ser /Cys Cys vs /Cys:
P = 0,987
, modelo recesivo:
P
= 0,892, modelo dominante:.
P = 0,217
)
Discusión
es bien sabido que la susceptibilidad individual al cáncer varía, incluso después de la exposición a la misma ambiente. Por lo tanto, se ha sugerido que la variación genética, tales como SNPs de genes está implicado en la carcinogénesis. Hemos llevado a cabo un meta-análisis de estudios publicados para evaluar la asociación entre el
OGG1
Ser326Cys polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón, porque no hay tal meta-análisis de arriba-hasta la fecha incluyendo tipos histológicos se ha publicado hasta la fecha. No encontramos ninguna evidencia estadística de un efecto global del polimorfismo Ser326Cys sobre el riesgo de cáncer de pulmón en cualquiera de los modelos de efectos recesivos o dominantes. En comparación con el genotipo Ser /Ser, la variante Cys /Cys genotipo no se asoció significativamente con el riesgo general de cáncer de pulmón en todos los sujetos de 27 estudios incluidos en el análisis. En un metanálisis anterior con 17 estudios constará de 6375 casos y 6406 controles, no se encontraron riesgos significativamente mayores en los sujetos asiáticos en un modelo dominante, y el riesgo de cáncer de pulmón asociado con el
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Cys /Cys genotipo fue significativamente aumento en los estudios basados en la población [9]. Sin embargo, estos no se han encontrado en el nuestro, se puede atribuir a un tamaño de muestra más grande
Estudios anteriores demostraron que la variación genética en
OGG1
afecta a la susceptibilidad al cáncer.; la frecuencia de la
fue encontrado OGG1
326Cys alelo sea significativamente mayor en los pacientes en comparación con los controles [22], [24], [25], [37], [38]; Sin embargo, esta asociación no se ha replicado en otros estudios [9], [13] - [17]. En general, no hemos encontrado que las personas con el genotipo Cys /Cys habían aumentado significativamente el riesgo de cáncer de pulmón en comparación con el genotipo Ser /Ser, ninguna asociación significativa con el riesgo de cáncer de pulmón se encontró en el modelo dominante, modelo recesivo y co-dominante heterocigóticos modelo (Ser /Cys vs. Cys /Cys). Sin embargo, no se encontraron marcadamente crecientes riesgos en tamaño de la muestra relativamente grande, y esto nos dio a entender que en el futuro los estudios, sólo los estudios con muestra de gran tamaño serían fiables. En el análisis de subgrupos tipo histológico, el
OGG1
Ser326Cys alelo se asoció significativamente con el riesgo de ADC, pero no con los cánceres de la CEC, CEP y en LCC. Estos pueden ser atribuidas a la especificidad tumor.
Mambo et al. [39] analizaron la expresión de
hOGG1
mRNA en el cáncer de pulmón y 18 de tres líneas celulares normales y encontró
hOGG1
se sobreexpresa en la mayoría de las líneas celulares, 2/18 (11,1%) mostraron una menor
hOGG1
ARNm y la expresión de proteínas (~ 80% de disminución) en relación con las líneas de células normales, lo que indica defectos de 8 hydroxyguanine de reparación en ciertos tipos de cáncer de pulmón. Cuando se compararon los niveles de expresión de ARNm de
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Ser326Cys por los genotipos de los cuatro grupos étnicos diferentes, no se encontró ninguna diferencia o tendencia. El cáncer de pulmón es conocido por ser una enfermedad compleja y multifactorial, gen-gen y gen-medio ambiente tanto contribuyen en gran medida a la aparición de esta enfermedad, una única variación de nucleótidos puede ser insuficiente para alterar la
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la expresión de ARNm en especial los de las regiones de codificación que acaba conducen a los amino ácidos alteración
.
Aunque incluimos los datos más recientes, hay varias limitaciones en este meta-análisis también deben ser considerados. En primer lugar, la falta de los datos originales de los tipos histológicos de cáncer de pulmón limita nuestra nueva evaluación de los tipos histológicos y genotipos interacciones. En segundo lugar, la falta de los datos originales limita nuestra nueva evaluación de potenciales gen-gen y gen-medio ambiente. En tercer lugar, la falta de información sobre el estado de la enfermedad, los genotipos, y ser fumador bien documentado también puede alterar los resultados. En cuarto lugar, la mayor parte de los estudios con excepción de cinco [17], [21], [22], [40], [41] tenían un tamaño relativamente pequeño de la muestra (& lt; 500 casos y controles). Por último, los estudios incluidos en el análisis se han utilizado más de diez diferentes métodos de genotipado que tenían diferentes problemas de control de calidad.
En conclusión, este meta-análisis encontró que el
OGG1
326Cys /Cys genotipo no se asoció con un aumento significativo del riesgo de cáncer de pulmón. Sin embargo, dado el tipo histológico de cáncer de pulmón y muestra de tamaño relativamente limitado, Cys /Cys se asoció con el riesgo de adenocarcinoma. No obstante se requieren más estudios para validar la asociación entre el
OGG1
Ser326Cys riesgo polimorfismo y el cáncer de pulmón con mayor tamaño de la muestra y los tipos histológicos más detalladas.