Extracto
Antecedentes
La selección del tratamiento para los pacientes de edad avanzada con cáncer de pulmón deben equilibrar los beneficios de la terapia curativa /prolongación de la vida y los riesgos de aumento de la mortalidad debido a las comorbilidades. los ensayos de cáncer de pulmón en general, excluyen a los pacientes con comorbilidades y pautas de tratamiento actuales no tienen en cuenta específicamente las comorbilidades, por lo que las decisiones de tratamiento por lo general se toman para cada caso individual subjetivo.
Métodos
Los impactos de la cirugía, la radiación, y la quimioterapia mono-tratamiento, así como combinado de quimio /radioterapia en la supervivencia global de un año (en comparación con ningún tratamiento) se estudian para el cáncer de pulmón en etapa específica de más de 65 años pacientes. Los métodos de inferencia causal como la puntuación de propensión ponderación inversa con probabilidad (IPW) para el modelo estructural independiente del tiempo y marginales (MSM) para los tratamientos en función del tiempo se aplican a SEER-Medicare de datos teniendo en cuenta la presencia de enfermedades comórbidas.
122,822 pacientes con estadio I (26,8%), II (4,5%), IIIa (11,5%), IIIb (19,9%), y IV (37,4%) fueron seleccionados resultados
cáncer de pulmón. Una edad más joven, menor tamaño del tumor, y un menor número de referencia comorbilidades predecir mejor la supervivencia. Impactos de radio y quimioterapia aumentaron y el impacto de la cirugía disminuyó con etapas avanzadas de cáncer más. Los efectos de todas las terapias se debilitaron después del ajuste por sesgo de selección, sin embargo, los cambios en los efectos fueron leves probablemente debido al sesgo de selección débil o incompleto de la lista de predictores que impactaron en la elección del tratamiento. MSM proporciona estimaciones más realistas de los efectos del tratamiento que el enfoque IPW para el tratamiento independiente del tiempo.
Conclusiones
métodos de inferencia causal proporcionan resultados sustantivos en la elección del tratamiento y la supervivencia de pacientes con cáncer de pulmón con mayores expectativas realistas de los beneficios potenciales de los tratamientos específicos. Las aplicaciones de estos modelos a subgrupos específicos de pacientes pueden ayudar en el desarrollo de directrices prácticas que ayudan a optimizar el tratamiento del cáncer de pulmón basado en las características individuales del paciente
Visto:. Akushevich I, K Arbeev, Kravchenko J, M Berry (2015 ) efectos causales de tratamientos dependientes del tiempo en pacientes de edad avanzada con células no pequeñas de cáncer de pulmón. PLoS ONE 10 (4): e0121406. doi: 10.1371 /journal.pone.0121406
Editor Académico: Rui Medeiros, IPO, Instituto Portugués de Oncología de Oporto, Portugal
Recibido: 10 Octubre, 2014; Aceptado: February 1, 2015; Publicado: 7 Abril 2015
Derechos de Autor © 2015 Akushevich et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. la investigación presentada en este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional sobre el envejecimiento subvenciones R21AG045245 (PI es IA; cubre los esfuerzos de todos los co-autores) y R01AG046860 ( cubre los esfuerzos de AI, KA, y JK). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad por cáncer en los Estados Unidos y se produce principalmente en los adultos de más edad, con una edad promedio aproximada de 69 años al momento del diagnóstico. Los médicos deben tomar decisiones sobre la terapia del cáncer de pulmón pesando el
Pro Trial beneficios de la terapia curativa y para prolongar la vida contra la
contraindicaciones factores
como un mayor riesgo de mortalidad debido a enfermedades comórbidas. Por desgracia, la estimación de los riesgos y beneficios del tratamiento para los pacientes de edad avanzada es difícil. Los ensayos que evalúan los tratamientos de cáncer de pulmón a menudo excluyen a pacientes de edad avanzada para evitar un oscurecimiento de los efectos del tratamiento del cáncer por las condiciones comórbidas de los pacientes [1-4]. La presencia y la gravedad de las condiciones comórbidas en pacientes de edad avanzada son conocidos en general, a aumentar el riesgo de toxicidad del tratamiento y disminuir la tolerancia del tratamiento; sin embargo, los datos que guía más específicamente terapias severamente la falta [5]. Al final, las directrices existentes no proporcionan información detallada que puede ayudar a hacer estas decisiones difíciles y el tratamiento se guía fundamentalmente por diagnóstico subjetivo sobre una base caso individual [6].
Los avances recientes en la colección de conjuntos de datos de gran alcance y en el desarrollo de métodos estadísticos tales como la inferencia causal dar a los investigadores nuevas oportunidades para comparar con precisión el efecto de diferentes modos de tratamiento para grupos mínimamente heterogéneos de pacientes. El análisis de la vigilancia vinculada, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) -Medicare por métodos que permiten abordar el sesgo de selección (el reto más importante en el análisis de los datos de observación) podría proporcionar información nueva y completa acerca de los modos de tratamiento que puede llevar mucho tiempo -dependiente. El uso de estos análisis de subgrupos relativamente homogéneos de pacientes en función de las características individuales tales como la etapa del cáncer, el tratamiento y las condiciones de comorbilidad potencialmente puede ser de gran ayuda en el desarrollo de guías de tratamiento en circunstancias en que una fuerte evidencia cuantitativa se carece actualmente. Sin embargo, los métodos de inferencia causal han sido nunca se aplica a SEER-Medicare datos y su capacidad de proporcionar las estimaciones causales (así como las propiedades de estas estimaciones) no se conoce. La primera e inevitable paso para abordar esta brecha en el conocimiento es comprobar cómo los enfoques estándar de la inferencia causal para los tratamientos de tiempo independientes y dependientes del tiempo que han sido aplicadas con éxito en otras áreas de la investigación médica podría trabajar en la investigación del cáncer. Este paso es el principal objetivo de este estudio
.
Los enfoques basados en la puntuación de propensión (por ejemplo, ponderación inversa probabilidad (IPW)) y los modelos estructurales marginales (HSH) son actualmente las tecnologías estadísticas más exitosos capaces de hacer frente a la selección sesgo para los tratamientos de tiempo independientes y dependientes del tiempo, respectivamente [7,8]. MSM utiliza el enfoque de IPW para evaluar los pesos individuales (estabilizados) y luego evalúa los efectos de los tratamientos en función del tiempo dentro de un enfoque repetidas medida ponderada. MSM se ha utilizado en varias circunstancias [9-11], pero su uso para el tratamiento del cáncer no se ha informado. El objetivo de este análisis es aplicar IPW y MSM a SEER-Medicare datos para estudiar los efectos causales de tratamiento (cirugía, radiación o quimioterapia, así como sin tratamiento) sobre la supervivencia de pacientes con cáncer de pulmón dadas las características del tumor de cada paciente, comorbilidades y los factores demográficos y socioeconómicos. Se presta especial atención a las interrelaciones dinámicas de tratamiento y comorbilidades, dado que los impactos de comorbilidad tanto la elección del tratamiento y la eficacia del tratamiento, mientras que la terapia del cáncer puede agravar las condiciones coexistentes. Metodológicamente, investigamos cómo la aplicación de los métodos de inferencia causal con los datos de observación a gran escala como SEER-Medicare pueden ayudar a aclarar los efectos de las diferentes modalidades de tratamiento sobre la supervivencia del cáncer de pulmón.
Datos y métodos
el registro SEER ampliado cubre aproximadamente el 26% de la población estadounidense. Los registros de Medicare para varios millones de individuos están disponibles en SEER-Medicare incluyendo 413,776 personas con cáncer de pulmón. Para la mayoría de los pacientes, registros continuos de utilización de servicios de Medicare están disponibles a partir de 1991 (o desde el momento en que la persona ha pasado la edad de 65 años después de 1990) hasta la muerte del paciente. Una pequeña fracción de los individuos (por ejemplo, los nuevos pacientes diagnosticados con cáncer en el período 2003-2007) tiene registros de Medicare desde 1998. El registros de Medicare están disponibles para cada uno (MEDPAR, ambulatorio, hospicio o agencia de salud en el hogar (HHA)) y la no institucional institucional (Carrier-Médico-proveedor y los proveedores de equipo médico duradero) de tipo de notificación.
patrones de tratamiento (es decir, la prevalencia de cada tipo de tratamiento, incluyendo la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía en cada día de seguimiento individual) se construyen utilizando, CPT /HCPCS y códigos procedimiento de ingresos centros ICD-9 disponibles en diferentes fuentes de Medicare. El enfoque para reconstruir la fecha de inicio de síntomas es similar a la utilizada en Berry et al. [12]. Información i) las características demográficas (edad, sexo y raza), ii) las características relacionadas con el tumor (histología, estadio y estado TNM), iii) en base área estados económico-sociales (SES), y iv) la prevalencia de otras enfermedades reflejadas en el índice de comorbilidad, se utiliza para crear la línea de base y en función del tiempo (por comorbilidad solamente) predictores de modo de tratamiento y la supervivencia. Los factores socioeconómicos están representados por la información basada sección censal de residencia del paciente; Esta información se obtiene a partir de los 1990 o 2000 de Estados Unidos encuestas de la oficina del censo, dependiendo del año del diagnóstico de cáncer del paciente, respectivamente. Las siguientes variables de la encuesta se consideran: por ciento de negros, el porcentaje de personas mayores de 25 años años de edad que tiene al menos cuatro años de educación universitaria, y el porcentaje de los residentes que viven por debajo del nivel de pobreza. Dinámicamente cambiar el estado de la comorbilidad es representado por el índice de comorbilidad calculado como
C gratis (
t
) = Σ
d
w
d
I
d gratis (
t
), donde
I
d
(
t
) son los indicadores de enfermedades en el momento
t
, y
w
d ¿Cuáles son los pesos de enfermedades estiman utilizando la modelo de regresión de Cox aplicado a toda la cohorte de pacientes con cáncer de pulmón, el control de los pacientes por edad, raza, sexo y estadio al momento del diagnóstico. Los detalles del cálculo y la lista de 85 condiciones que contribuyen a que el índice se discuten en Kravchenko et al., [13]. En el presente trabajo, el índice de comorbilidad se clasifica en cinco grupos basados en percentiles de la distribución para todos los pacientes seleccionados para el análisis. Los pacientes en el grupo 0 tenido la menor cantidad de co-morbilidad, mientras que los pacientes del Grupo 4 tuvieron la mayor cantidad de comorbilidades
Se utilizaron los siguientes criterios de inclusión:. I) el diagnóstico de cáncer de pulmón se realizó durante el período de tiempo de 1992 a 2007; ii) la edad al momento del diagnóstico fue de 65 años; iii) el tipo histológico del tumor fue de carcinoma de células no pequeñas; iv) pacientes tenían cobertura de seguro médico por las Partes A y B de Medicare y no tiene seguro HMO en cada mes del período del 12 mes antes y 6 meses después del diagnóstico; v) el estadio del tumor en el momento del diagnóstico como se define utilizando la AJCC Etapa 3
er Modificado (1992-2003) y 6
ª ediciones era o estadios I, II, IIIA, IIIB y IV y que no se clasifican como "desconocido"; vi) la fecha de aparición del cáncer de pulmón como se identifica a partir del análisis de las trayectorias de Medicare [14] cayó en el período no inferior a dos y no más tarde de tres meses, en comparación con la fecha grabada SEER del diagnóstico de cáncer; vii) información sobre las tres variables de la encuesta descritos anteriormente (negro SES, SES universidad, y la pobreza SES) no se encuentra; viii) el caso de la muerte no se produjo antes de los 15 días a partir del diagnóstico de cáncer de pulmón; y ix) el estadio del tumor T no fue etapa T0.
Los métodos de inferencia causal se utilizan para evaluar los efectos del tratamiento sobre la supervivencia de pacientes con cáncer de pulmón en los estratos etapa específica. Para los tratamientos independientes del tiempo (representados por una lista no ordenada de los tratamientos aplicados a un paciente), se utilizó el método de puntuación de propensión ponderación con probabilidad inversa metodológicamente siguiendo el esquema de cálculo utilizado en [15]. Los componentes de este enfoque son: i) la estimación del modelo de tratamiento y evaluación de los pesos individuales, ii) la verificación de la calidad de pseudorandomization creado por el análisis de las tablas que comparan las variables entre los grupos de tratamiento para IE, pseudorandomized cohortes de pacientes originales y ponderados (), y iii) evaluación del efecto del tratamiento para las cohortes ponderadas y su comparación con la estimación obtenida sin el uso de los pesos. Los métodos fueron luego generalizarse para su uso con los tratamientos dependientes del tiempo. Tales enfoques son conocidos como los modelos estructurales marginales [7,8]. En este enfoque, IPWS se calcularon primero para cada punto de tiempo usando tanto la línea de base y los predictores dependientes del tiempo. Las estimaciones de los efectos del tratamiento fueron obtenidos con un enfoque de medidas repetidas ponderado cuando se estimaron ambos parámetros responsables de efecto del tratamiento y el control de factores, así como los parámetros de la matriz de correlación captura el efecto de diferentes puntos de tiempo.
declaración Ética . Los datos utilizados en este estudio no tienen información de identificación individual. se requiere ningún consentimiento informado por escrito dada por los participantes y no hay procedimientos específicos para la des-identificación de los registros. Todos los análisis de datos se diseñaron y llevaron a cabo de acuerdo con las normas éticas del comité responsable de experimentación humana y con la Declaración de Helsinki (de 1975, revisada en 1983) y han sido aprobados por el Consejo de la Universidad de Duke Sistema de Salud de Revisión Institucional (Pro00030031).
Análisis y resultados
La línea de base características de los pacientes seleccionados se dan en la Tabla 1. en total, se seleccionaron 122,822 pacientes con cáncer de pulmón de las etapas I (26,8%), II (4,5%), IIIa (11,5%), IIIb (19,9%), y IV (37,4%). Como se ve en la Tabla 1, el grupo de edad de 70-74 años tiene el mayor número de diagnósticos y la distribución de edades en los diagnósticos es similar para todas las etapas. En general los hombres son diagnosticados con más frecuencia que las mujeres. Las hembras son más frecuentemente diagnosticadas en etapas anteriores. Por el contrario, los pacientes no blancos son más frecuentemente diagnosticados en estadios superiores. Tanto adenocarcinoma (AC) y el carcinoma de células escamosas (SCC) del pulmón se diagnostican con más frecuencia en las primeras etapas en comparación con otros histotypes cáncer de pulmón. Se espera que las formas de las distribuciones de estados T y N de punto de vista clínico (M-estado no se muestra porque es M1 para la etapa IV y M0 para otras etapas). Los pacientes diagnosticados con cáncer en las etapas más avanzadas tenían más comorbilidades. Como era de esperar sobre la base de las directrices de tratamiento y de las costumbres, la prevalencia de la cirugía se reduce drásticamente en los pacientes con cáncer de pulmón en etapa tardía. Por el contrario, los tratamientos que implican la quimioterapia y la radiación (así como la opción de "ningún tratamiento") se utilizan con más frecuencia en los tratamientos de cánceres avanzados. Los pacientes con alto SES (cuyo salón se caracteriza por más educada, la pobreza de nivel inferior, y la población de menor fracción de los negros) se diagnostican en etapas anteriores, aunque el efecto es menor.
tratamiento
modos de tratamiento independientes del tiempo se definen utilizando la información de los códigos de procedimiento en el periodo de tiempo desde la fecha al momento del diagnóstico hasta 200 días después del diagnóstico. La aparición de cualquier código asociado con la cirugía, quimioterapia o radioterapia en cualquier archivo de Medicare indica que el tratamiento para un paciente. tramoyistas y específicos al tratamiento funciones de supervivencia de dos años se presentan en la figura 1. Las columnas de la izquierda muestran los efectos de los modos de tratamiento no implica cirugía, incluyendo ningún tratamiento en absoluto, mientras que las columnas de la derecha muestran los efectos de los tratamientos de cirugía con o sin otra terapias. Varias conclusiones se pueden hacer de revisión cualitativa de las funciones de supervivencia de tratamiento específico. Tratamientos quirúrgicos son beneficiosos para cada etapa. Al menos en parte, esto podría ser debido a un sesgo de selección en que la cirugía se selecciona preferentemente para los pacientes que eran más saludables. Los pacientes que se sometieron a la cirugía pueden ser diferentes según las características específicas del tumor. Por ejemplo, mientras que la cirugía es muy poco probable que se usa para los pacientes con metástasis generalizadas, a veces se utiliza para pacientes en estadio IV que sólo tienen un sitio de metástasis. Además, en la fase III, la cirugía es más probable utiliza para los pacientes cuya enfermedad N2 se debe a una cantidad limitada de hallazgos microscópicos en comparación con los pacientes que tienen extensas metástasis en los ganglios linfáticos. Para los pacientes en estadio I, la adición de otras terapias para la cirugía no parece proporcionar beneficios adicionales supervivencia a corto plazo. Para los pacientes en estadios más avanzados, que combina la cirugía con otras terapias pareció mejorar la supervivencia. Además, la supervivencia temprana para los pacientes que se sometieron a cirugía para las etapas II-IV parece peor para los pacientes que sólo tenían cirugía de este hallazgo podría deberse a los pacientes que fueron tratados principalmente con cirugía y tenido complicaciones o la mortalidad de la cirugía que limita su capacidad de ser dan otras terapias.
las filas corresponden a las etapas de análisis
el sesgo de selección puede abordarse mediante el uso de la propensión puntuación basada I, II, IIIA, IIIB y IV. con IPW. El modelo de tratamiento (generalizada modelo logit) para predecir la probabilidad de tener uno de los ocho modos de tratamiento (es decir, cualquier combinación de cirugía, quimioterapia, y radioterapia versus ningún tratamiento) se estima controlar por sexo, raza, grupo de edad, T-estado , tres variables SES (clasifican en los tres grupos de acuerdo a los percentiles), índice de comorbilidad, y la histología. El modelo predice probabilidades de tener cualquier tratamiento para cada paciente. Los pesos individuales se calculan entonces como recíproco de la probabilidad de tener tratamiento realmente observada, lo que resulta en una población con peso que se pseudorandomized con respecto a las características relacionadas con la salud para subcohortes por cada modo de tratamiento administrado. Tabla 2 y en las Tablas S1 y S2 muestran que las distribuciones de frecuencia evaluados para la población ponderada son similares para todos subcohortes de tratamiento específica: los valores de p de las pruebas formales comprobación de las distribuciones entre los grupos de tratamiento se recogen en la Tabla 2 y la información completa (incluidos los números reales de los pacientes en los grupos de tratamiento y el porcentaje calculado sin y con los pesos) se presenta en las Tablas S1 y S2. Los resultados muestran que, aunque casi todas las variables se distribuyen de manera diferente en los grupos de pacientes, esta heterogeneidad desaparece para las cohortes pseudorandomized para los que los porcentajes respectivos y los valores de p se calculan utilizando las ponderaciones IP.
El efecto causal de los modos de tratamiento se evaluaron en el modelo de Cox para la población pseudorandomized. Los resultados del análisis de supervivencia a un año se presentan en la Tabla 3. Se derecha censurado todos los pacientes que no habían muerto y tuvo seguimiento después de un año en el punto de tiempo de un año. Tanto ponderados y se presentan estimaciones no ponderados. El principal predictor de interés fue la variable que representa la categoría de ocho modos de tratamiento. Tres cofactores utilizados fueron: grupo de edad, comorbilidad, y T-estado. Se espera que los efectos evaluados de estos cofactores: evidente aumento de sus efectos para el grupo de edad, los subgrupos comórbidos o subgrupos con valores más altos de T-estado. También se espera que los efectos de los modos de tratamiento y en concordancia con los resultados que se muestran en la figura 1. La razón de riesgo (HR) de la cirugía disminuye por etapas más altas, mientras que el de recursos humanos de la radiación y /o quimioterapia aumenta por etapas superiores. La reproducción de los resultados esperados de la experiencia clínica es la primera observación de las estimaciones que se presentan en la Tabla 3. La segunda observación es que las estimaciones de los efectos del tratamiento no cambian fuertemente a los grupos de pacientes originales y pseudorandomized. Esta observación sugiere que el sesgo de selección no es tan fuerte como inicialmente se sospecha o que el conjunto de variables observadas en la Tabla 2 no cubren adecuadamente la actual lista de variables que predicen la elección del tratamiento. La tercera observación es que los efectos de todos los tratamientos (frente a la ausencia de tratamiento) se hicieron más pequeños en la población pseudorandomized para todas las comparaciones, excepto el subcohort de pacientes en estadio IV tratados con cirugía y radioterapia.
Tiempo- dependen del tratamiento
una de las limitaciones en el uso de tratamientos independientes del tiempo es que el tratamiento específico no se puede asignar a una persona a causa de su /su muerte. Esto puede distorsionar los efectos de un tratamiento específico en la supervivencia. Por otra parte, otra de las conclusiones de la figura 1 es que el modelo de riesgo proporcional de Cox podría no funcionar para todo el período de seguimiento individual. Por lo tanto, un modelo longitudinal para datos repetidos en el que las probabilidades de que el tratamiento se evalúan y la supervivencia durante el corto período de tiempo se considera, podría ser mejor aplicable. Tal enfoque se conoce como HSH [7,8], el modelo logístico para ponderado modelo de medidas repetidas con ecuaciones de estimación generalizada (GEE). En este modelo, la probabilidad de diferentes modos de tratamiento de interés se modeló para puntos de tiempo preseleccionados de seguimiento individuales (por ejemplo, cada dos meses). Pseudorandomization utilizando las variables de referencia y dependientes del tiempo se crea en cada momento. La probabilidad de supervivencia se modela entonces para cada punto de tiempo y observaciones de los mismos pacientes son considerados como mediciones repetidas. Los resultados de dos grupos de tratamiento (incluye y no incluye la cirugía) se presentan en la Tabla 4. Tabla 4 también contiene las estimaciones de recursos humanos para los tratamientos independientes del tiempo (como en la Tabla 3, pero la selección de pacientes o Deselección con cirugía). Una observación de los resultados es que los efectos beneficiosos de la quimioterapia y la radioterapia son más pronunciadas para las etapas avanzadas de cáncer de pulmón. A pesar de las odds ratio (OR) calculados sin usar los pesos IP están en el nivel de 1,0 (o incluso más), incluso para las etapas avanzadas, la incorporación de pesos IP resultado en importantes efectos beneficiosos en los estadios IIIA, B y IV. Otra observación es que existen situaciones en las que el tratamiento puede ser perjudicial: O tanto para los HSH y HR calculado para tratamientos independientes del tiempo podría ser alrededor de 2.0 o superar cuando los tres tratamientos se administran a los pacientes con estadio I y II - estos hallazgos sugieren que sobretratamiento en algunas situaciones expone a los pacientes a la morbilidad y mortalidad secundaria al tratamiento sin proporcionar beneficio adicional para la supervivencia. Además, vemos que las estimaciones para el tratamiento independiente del tiempo muestran beneficios más positivos que los obtenidos en los HSH. La diferencia en estas estimaciones proviene de las contribuciones de los meses-persona sin la radioterapia o la quimioterapia: para los HSH estos meses-persona son considerados como control sin tratamiento, mientras que para el tratamiento independiente del tiempo que contribuyen al tratamiento estimado para este individuo. Para los casos sin necesidad de cirugía estos años-persona sin tratamiento en este mes se corresponden con una mejor supervivencia, por lo tanto, observamos beneficios más positivos para los tratamientos independientes del tiempo. Argumentos similares nos permiten comprender las diferencias que se observan en los pacientes tratados con cirugía. Vemos un cuadro similar para los estadios avanzados debido a que "la cirugía sólo" no es la estrategia óptima de tratamiento para los estadios avanzados y tenemos la situación opuesta en la fase I ya que "la cirugía sólo" es el tratamiento más óptimo para la etapa I (véase la figura 1).
La formulación estándar de HSH requiere el uso de los llamados estabilizado pesos que se calculan como: Π
t gratis (
w
t
/w
t0
), donde el índice
t
corre sobre todos los períodos de tiempo (incluyendo la línea de base, es decir, el mes de diagnóstico), y pesos y plazos específicos
w
t
y
w
t0
representan recíproco de probabilidades de tratamientos realmente observados condicionadas a la línea de base predictores
c
b
con o sin predictores dependientes del tiempo
c
t
, es decir,
w
t =
[Pr (
T
=
T
t