Extracto
Los polimorfismos genéticos en el gen mTOR pueden estar asociados con el riesgo de cáncer y los resultados clínicos de los pacientes de cáncer que afecta a la expresión de genes por mTOR o su activación. Sin embargo, se han reportado resultados inconsistentes. El objetivo de este estudio es evaluar sistemáticamente la asociación entre polimorfismos de mTOR (rs2295080, rs2536 y rs11121704) y el riesgo de cáncer, así como el resultado clínico de un meta-análisis. Se identificaron 10 estudios elegibles y extrajeron los datos por dos investigadores. Sobre la base de los modelos dominantes y recesivos, odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon mediante el uso de Stata, versión 11 para evaluar la fuerza de asociación. Nuestros resultados del metanálisis mostraron que el genotipo TT salvaje del polimorfismo rs2295080 se asoció con un mayor riesgo de cáncer bajo el modelo dominante (OR = 1,24, IC del 95%: 1,12 a 1,36, p & lt; 0,0005) en chino, pero no con los parámetros de resultados clínicos, mientras el genotipo TT de rs11121704 se asoció con pobres resultados parámetros clínicos (OR = 1,53, IC del 95%: 1,01 a 2,32, p = 0,044), como la muerte, la metástasis y la resistencia a la quimioterapia. Sin embargo, rs2536 no pueden influir en la susceptibilidad al cáncer. En conclusión, este meta-análisis indicó los polimorfismos comunes en
mTOR
gen podrían ser factores de riesgo genéticos para la carcinogénesis y los resultados clínicos de los pacientes con cáncer. Sin embargo, se debe ampliarse la investigación sobre población grande y diferentes etnias
Visto:. J Shao, Li Y, Zhao P, X Yue, Jiang J, Liang X, et al. (2014) Asociación de polimorfismos de mTOR con el riesgo de cáncer y los resultados clínicos: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (5): e97085. doi: 10.1371 /journal.pone.0097085
Editor: Xifeng Wu, MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos de América
Recibido: 2 Enero, 2014; Aceptado: 14 de abril de 2014; Publicado: 9 Mayo 2014
Derechos de Autor © 2014 Shao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue financiado por el programa de apoyo del Ministerio de recursos Humanos de los estudiosos de china regresaron de ultramar. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR), también conocido como FRAP (proteína asociada a FKBP112-rapamicina), fue descubierto originalmente hace unos 15 años en el estudio sobre el mecanismo de acción de la rapamicina [1]. mTOR, un conservado de serina /treonina cinasa, ha sido reconocido como un regulador central de procesos celulares vitales a través de la vía PI3K /AKT /mTOR, tales como la proliferación, crecimiento, diferenciación, supervivencia, y la angiogénesis mediante el control de la traducción del ARNm, la biogénesis de ribosomas, la autofagia, y el metabolismo [2] - [4]. En humanos, esta vía se activa con frecuencia en muchas enfermedades humanas, incluyendo cáncer, por otra parte, y la señalización de mTOR incontrolada había sido informado de que se asocia con un mal resultado clínico en el pulmón, cervical, de ovario y cáncer de esófago [3], [5] - [ ,,,0],11]. A la luz de la función crítica de mTOR en el mantenimiento de las funciones celulares adecuados, es biológicamente plausible que las variaciones genéticas en este gen pueden afectar el riesgo de cáncer y el resultado clínico de los pacientes con cáncer.
mTOR gen está localizado en el cromosoma 1q36.2 , y hay 3434 polimorfismos genéticos dentro de este gen. Unos pocos polimorfismos podrían ejercer algunos efectos mediante la modulación de la actividad transcripcional, la unión de los genes miARN, o empalme [12], por ejemplo, rs2295080 (T & gt; G) en la región promotora, rs2536 en la región 3 'no traducida (3'UTR), y rs17036508 (T & gt; C) en el potencial sitio de empalme. Los rs2295080 polimorfismo se ha demostrado para regular la actividad transcripcional y los genotipos TT tenido altos niveles de ARNm de mTOR [13], y se propuso el polimorfismo rs2536 para afectar a la actividad de unión sitio de miARN [12].
Recientemente, una número de estudios de casos y controles informó de que los polimorfismos en el gen de mTOR se asociaron con la susceptibilidad del individuo al riesgo de cáncer y el resultado clínico [12] - [20], pero estos estudios se limitaron a modesto tamaño de la muestra, diferente origen étnico, y el poder estadístico. Por lo tanto, llevamos a cabo un meta-análisis de todos los estudios elegibles para estimar la asociación entre los polimorfismos genéticos en el gen de mTOR y el riesgo de cáncer en general, así como los resultados clínicos. Después de revisar la literatura, encontramos que además de rs2295080 y rs2536, otro rs11121704 polimorfismo (T & gt; C). En el intrón, se han estudiado principalmente con frecuencia, por lo tanto, se incluyeron en el metanálisis
Materiales y Métodos
Literatura Investigación
se realizaron búsquedas en la base de datos Medline electrónica para identificar los informes pertinentes mediante el uso de los términos "mTOR", "polimorfismo", y "cáncer" (última búsqueda se actualizó el 28 de noviembre de 2013). La búsqueda se limitó a artículos en inglés. Estudios adicionales se identificaron mediante la revisión de las referencias de los estudios originales. Los estudios incluidos en el metanálisis tenían que cumplir los siguientes criterios de inclusión: (1) evaluar la asociación de los polimorfismos de mTOR objetivo y el riesgo de cáncer y /o los resultados clínicos en pacientes con cáncer; (2) utilizado estudio de casos y controles o estudio de cohorte; (3) proporcionado información suficiente para calcular la odds ratio (OR) con intervalo de confianza del 95% (IC). Los siguientes datos fueron extraídos de cada estudio: del último nombre del país de origen del primer autor, año de publicación, tipo de cánceres, el número de casos y controles con genotipo, el número de casos y controles con cada genotipo, fuente de grupos de control (población- u hospital controles) para la evaluación del riesgo de cáncer, y los parámetros de pronóstico para la evaluación del resultado clínico basado. Para los estudios que investigaron más de un parámetro clínico, como la supervivencia y la respuesta a la quimioterapia, los datos fueron extraídos por separado para cada parámetro siempre que sea posible.
El análisis estadístico
Para el grupo de control de cada estudio, la la frecuencia del genotipo se evaluó para el equilibrio de Hardy-Weinberg mediante la prueba de Chi-cuadrado (P & gt; 0,05). Se evaluó la asociación entre los polimorfismos de mTOR y el riesgo de cáncer mediante el cálculo de los odds ratios agrupados (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC). Se estimaron los riesgos de polimorfismos de mTOR en el cáncer asumiendo efectos dominantes y recesivos del alelo trasera, respectivamente. Debido a los limitados datos disponibles, sólo se calculó el OR agrupado bajo el modelo dominante.
heterogeneidad potencial se comprobó mediante la χ
2-basada Q-prueba, si el valor de p es mayor que 0,05 de el Q-prueba, lo que indica una falta de heterogeneidad entre los estudios, el resumen o la estimación de recursos humanos o de cada estudio se calculó mediante el modelo de efectos fijos [21], de lo contrario, se empleó el modelo de efectos aleatorios [22]. La importancia de la agrupados o de HR se determinó mediante prueba Z y P & lt;. 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Los análisis de sensibilidad se realizaron mediante la eliminación de un estudio cada vez para reflejar la influencia de estudio individual en el agrupada RUP
pruebas de Begg-Matzumdar de Egger y se utilizaron para evaluar el sesgo de publicación [23] -. [24]. Un valor de P & lt; 0,05 se consideró indicativo de un sesgo de publicación estadísticamente significativa
Si las pruebas de sesgo de publicación indican sesgo existía, la Duval y Tweedie "recortar y llenar" método fue utilizado para ajustar el sesgo [25]. .
Todos los análisis estadísticos se realizaron con Stata, versión 11 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
Características de los estudios
a través de la literatura de investigación primaria en PubMed, se identificaron 61 estudios para el riesgo de cáncer y /o evaluación de los resultados clínicos de los polimorfismos de mTOR. Sin embargo, después de evaluar manualmente los títulos y los resúmenes, se excluyeron 43 estudios. Los restantes 18 artículos fueron revisados y, 8 de ellos fueron retirados debido a la falta de datos suficientes o de instruir otros polimorfismos de mTOR pero no rs2295080, rs2536 (T & gt; C) y rs11121704 [26] - [33]. Finalmente, 10 estudios se cumplieron los criterios de inclusión [12] - [20], [35], y 6 estudios evaluaron la influencia sobre los riesgos de cáncer [12] - [13], [15] - [18] y 3 evaluó la clínica los resultados [19], [20], [35], tales como la muerte, la metástasis, la resistencia a la quimioterapia, y la toxicidad, y uno examinaron tanto [14]. El flujo de identificación del estudio, la inclusión, la exclusión se muestra en la Fig. 1. Para la evaluación del riesgo de cáncer, se llevaron a cabo los 7 estudios de la población china, incluyendo 5798 pacientes con cáncer y 6244 controles sanos. Los tipos de cánceres incluyen cáncer de células renales, leucemia linfoblástica aguda, cáncer de próstata, cáncer gástrico, y el carcinoma de células escamosas de esófago. De los 7 estudios, 3 estudios utilizaron controles basados en la población e igualado en frecuencia de los casos por la edad y la región [13], [17] - [18]. Todos los estudios utilizaron TaqMan SNP genotipificación de ensayo y ensayos para el control de calidad de genotipado repiten al azar. Los genotipos en los controles en todos los estudios estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg. Para estimar la influencia de los polimorfismos de mTOR (rs2295080 y rs11121704) sobre los resultados clínicos en pacientes con cáncer, 4 estudios elegibles incluyeron 1594 pacientes con cáncer, fueron identificados: 2 se realizaron en EE.UU. [19], [20] y dos eran en China [14] , [35]. Dos estudios en EE.UU. evaluaban evaluaron más de un parámetro de resultado clínico, y estos parámetros se analizaron por separado como observaciones independientes. Todos los estudios extrajeron el ADN de linfocitos de sangre periférica para la genotipificación a excepción de un estudio, en el que se utiliza el tejido tumoral. La información esencial para todos los estudios se muestran en la Tabla 1 y 2.
La síntesis cuantitativa
Sobre la base de datos de genotipos disponibles, nos dimos cuenta de que había una amplia variación en la frecuencia del alelo T del polimorfismo rs2295080 mTOR en pacientes con cáncer entre los caucásicos y los asiáticos (china y Corea), que van desde 0,311 a la 0,808. Asiáticos tuvieron la mayor frecuencia del alelo T (desde 0,777 hasta 0,808) que los caucásicos (0.311-0.353).
En general, nuestros resultados del metanálisis mostró que el genotipo TT del polimorfismo rs2295080 salvaje se asoció con un mayor riesgo de cáncer bajo dominante modelo (OR = 1,24, IC del 95%: 1,12 a 1,36, p & lt; 0,0005) (Fig. 2), pero no con los resultados clínicos, mientras que el genotipo TT de rs11121704 se asociaron con los parámetros de resultados clínicos pobres (OR = (Fig. 3) CI 1,53, 95%: 1,01 a 2,32, p = 0,044), tal como la muerte, la metástasis y la resistencia a la quimioterapia (Fig 3).. Sin embargo, rs2536 no se asoció con el riesgo de cáncer en ambos modelos dominantes y recesivos (Fig. 2).
Prueba de heterogeneidad y sensibilidad
No se observó heterogeneidad significativa para todos los análisis excepto para rs2536 bajo modelo recesivo (p = 0,017) (Fig. 2). El análisis de sensibilidad indicó un estudio independiente realizado por Li et al. fue el principal origen de la heterogeneidad [35], ya que la heterogeneidad se elimina de manera efectiva (p = 0,234), mientras que el OR combinado no mostró cambios significativos (95% IC 0,98: 0,82 a 1,17 vs 1,04: 0,91 a 1,20) después de eliminar este estudio . Además, el OR agrupado no fue influenciado cualitativamente después de la eliminación de un solo estudio, lo que indica que nuestros resultados del metanálisis son estables.
El sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se realizaron para evaluar la el sesgo de publicación de las literaturas. Las formas de los gráficos en embudo no revelaron ninguna evidencia de asimetría obvia excepción de la asociación de rs2295080 y rs2536 con el riesgo de cáncer en el marco del modelo recesivo, y la prueba de Egger también sugirieron que había una ligera sesgo de publicación para el segundo (p = 0,045) (Fig. 4). Además, aunque se obtuvieron los gráficos de embudo simétricas bajo el modelo recesivo para la asociación de los polimorfismos de mTOR con los resultados clínicos, la prueba de Egger indicó sesgo de publicación se presente para el polimorfismo rs2295080 (p = 0,041) (Fig. 4). Después de ajustar por "recortar y llenar" método no influyó significativamente en los resultados de nuestro meta-análisis (OR = 0,99, IC del 95%: 0,52 a 1,47).
Cada punto representa un estudio independiente de la asociación indicada .
Discusión
Este meta-análisis examinó la asociación entre los polimorfismos genéticos comunes y los riesgos de cáncer, así como los resultados clínicos. Se incluyeron un total de 5798 pacientes con cáncer y 6244 controles para la evaluación del riesgo de cáncer y 1928 pacientes con cáncer se incluyeron para la evaluación del resultado clínico. Se encontró que el genotipo TT del polimorfismo rs2295080 salvaje se asociaron con mayor riesgo de cáncer y rs11121704 genotipo TT se asoció con pobres resultados clínicos, como la muerte, la metástasis, resistentes a la quimioterapia, y la toxicidad. No se encontró asociación significativa entre el riesgo de cáncer y rs2536
.
Desde un grupo estudió por primera vez los polimorfismos genéticos de la línea germinal en la vía PI3K-AKT-mTOR y el riesgo de cáncer, así como los resultados clínicos [19], [32 ], un número de estudios se han realizado para explorar la posible influencia de las variantes genéticas en esta vía genes en el desarrollo del cáncer, la progresión y pronóstico. En este meta-análisis, nos centramos en los polimorfismos comunes en el gen de la mTOR y evaluamos su correlación con el riesgo de cáncer y clínica outcomed en pacientes con cáncer. La activación constitutiva de la señalización mTOR se había informado en unos pocos cánceres humanos y la mayor expresión de mTOR se había observado en los tejidos tumorales en comparación con tejidos normales correspondientes [13], [34]. Recientemente, el polimorfismo rs2295080 en el promotor se demostró para disminuir la actividad transcripcional de mTOR en el ensayo in vitro, y se asocia con una menor expresión mTOR mRNA en tejidos renales [13]. Dado el papel crucial de la mTOR en múltiples funciones celulares, como en la muerte celular y la supervivencia, así como la angiogénesis, nuestros resultados de una asociación entre el riesgo de cáncer de rs2295080 y son biológicamente plausible. Además, la expresión de alto mTOR se asoció con un mal pronóstico en varios cánceres humanos, incluyendo el cáncer de células renales, cáncer de pulmón, cáncer de mama, carcinoma de células escamosas de laringe, tumores neuroendocrinos, adenocarcinoma del tracto biliar, y los cánceres colorrectales [6] - [10] . Nuestros resultados del metanálisis demostraron que el genotipo TT se asoció con los parámetros de resultados clínicos pobres. Dado que no había ningún estudio funcional sobre la mTOR polimorfismo rs11121704, por tanto, hemos utilizado la herramienta en línea SNPexp (http://app3.titan.uio.no/biotools/tool.php?app=snpexp) para evaluar la posible influencia biológica sobre gen de mTOR expresión. Hemos encontrado que los individuos con el genotipo TT tuvieron mayores niveles de expresión de genes de mTOR que aquellos individuos con genotipos CT y CC, aunque sin alcanzar significación estadística (p = 0,059). Sin embargo, el polimorfismo rs11121704 se encuentra en el intrón, y es poco probable que el polimorfismo rs11121704 ejercer su efecto mediante la modulación de la expresión génica mTOR, por lo tanto, la explicación adicional de esta correlación puede ser debido a desequilibrio de ligamiento con otros polimorfismos funcionales. Se necesita esta hipótesis a comprobar en los futuros estudios sobre el mecanismo
.
Algunas limitaciones de este metanálisis deben ser tratados. Para la evaluación del riesgo de cáncer, todos estos estudios incluidos en el metanálisis se realizaron en población china, y se excluyeron 5 estudios realizados en EE.UU., debido a la insuficiencia de datos de genotipos o no examinan rs2295080 o polimorfismos rs2536 [27] - [32]. Por lo tanto, nuestros hallazgos sobre la influencia de polymoprhisms mTOR en el riesgo de cáncer sólo representan población china. Debido al pequeño número de estudios incluidos en el metanálisis, no estratificar estos estudios por tipo de cáncer. Además, algunos sujetos de control en diferentes estudios fueron del mismo grupo de estudio [12], [17] - [18], en la que los mismos controles pueden emparejarse a los diferentes casos. Para la evaluación de los resultados clínicos, fueron excluidos debido a la insuficiencia de datos de genotipos disponibles [26], [27], lo que podría afectar a los resultados combinados finales algunos estudios. Además, combinada que diferentes parámetros de tipo de resultados clínicos, por ejemplo, la supervivencia, recurrencia y toxicidad, pueden no ser apropiados para evaluar la influencia de los polimorfismos genéticos. Por otra parte, dos de ellos informaron de más de un parámetro de resultado clínico y estos parámetros se analizaron por separado como observaciones independientes [19] - [20], lo que podría producir un sesgo de publicación. A pesar de estas limitaciones, nuestro meta-análisis también tenía algunas ventajas. En primer lugar, el control de calidad para el ensayo de genotipificación se realizó en todos los estudios excepto uno [20]. En segundo lugar, la información de estos estudios elegibles se evalúa en ambos modelos dominantes y recesivos.
En conclusión, este meta-análisis mostró que los polimorfismos de mTOR (rs2295080 y rs11121704) se asociaron con el riesgo de cáncer y los resultados clínicos de cáncer los pacientes, respectivamente, y no hay ninguna asociación se encontró para el polimorfismo rs2536. Como todos los estudios incluidos en el meta-análisis para la evaluación de riesgo de cáncer son limitados en la población china, incluso para la evaluación de los resultados clínicos, sólo se incluyeron cuatro estudios realizados en China y EE.UU., por lo tanto, más estudios que incluyen un espectro más amplio de los sujetos deben llevarse a cabo en los caucásicos y otros grupos étnicos, lo que podría dar lugar a la comprensión integral de los polimorfismos de mTOR en el riesgo de cáncer y los resultados clínicos.
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doi:. 10.1371 /journal.pone.0097085.s001 gratis (DOC)