Extracto
Objetivo
Para investigar la asociación de la expresión de Sox2 en tumores con características clinicopatológicas y la supervivencia del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) de los pacientes.
Métodos
Publicaciones evaluar las características clínico-patológicos y significado pronóstico de Sox2 en el CPNM se identificaron hasta mayo de 2013. Un meta- el análisis de los estudios elegibles se realizó utilizando métodos estadísticos estándar para aclarar la asociación entre la expresión de Sox2 y estos parámetros clínicos.
resultados
Un total de ocho estudios cumplieron los criterios de inclusión. El análisis de estos datos mostró que la expresión de Sox2 se asoció positivamente con histología escamosa, (OR agrupado IC = 5,26, 95%: 1,08 a 25,6,
P = 0,040
). Al mismo tiempo, también se encontró que la expresión de Sox2 se asoció positivamente con la supervivencia global (agrupado HR = 0,65; IC del 95%: 0,47 hasta 0,89,
P = 0,007
, de efectos aleatorios).
Conclusiones
la expresión de Sox2 en el tumor es un biomarcador pronóstico positivo candidato para pacientes con CPNM
Visto:. Y Chen, Huang Y, Huang Y, Chen J, Wang S, Zhou J (2013) El pronóstico valor de la expresión de Sox2 en células no pequeñas de cáncer de pulmón: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (8): e71140. doi: 10.1371 /journal.pone.0071140
Editor: Xiaoping Miao, MOE clave Laboratorio de Medio Ambiente y Salud, Escuela de Salud Pública, Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: 21 de mayo de 2013; Aceptado: 2 Julio 2013; Publicado: 19 Agosto 2013
Derechos de Autor © 2013 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. La investigación apoya por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (# 30930080,#81161120537, y#81001231), la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Jiangsu (# BK2012840), la Fundación postdoctoral Ciencias de China (# 20100481165), los estudiantes de Práctica Proyecto de capacitación y la innovación de Jiangsu Institutos de Educación Superior (# 2012JSSPITP1021), y la prioridad Académico Programa de Desarrollo de las instituciones de educación superior de Jiangsu (Salud Pública y Medicina Preventiva). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón (LC) es el cáncer más comúnmente diagnosticado, así como la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo [1]. Los principales tipos de LC son el carcinoma de células pequeñas de pulmón (SCLC) y carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Entre todos los casos de LC, NSCLC representa aproximadamente el 85% [2]. A pesar de las mejoras diagnósticas y terapéuticas se han realizado importantes para el NSCLC, el pronóstico sigue siendo subóptima, con una tasa de supervivencia global a cinco años de menos del 15% [3]. Los avances recientes han proporcionado ideas provocadoras en la biología de NSCLC que puede resultar en el descubrimiento de marcadores biológicos, que se necesitan con urgencia para obtener orientación sobre la vigilancia postoperatoria y las decisiones terapéuticas [4].
SRY (región determinante del sexo Y) -box 2, también conocida como Sox2, es uno de los factores de transcripción clave que controlan las propiedades únicas de las células madre auto-renovación y pluripotencia [5], [6] y jugar un papel crítico inmaintaining el fenotipo de células madre-como en el cáncer las células [7] - [9]. La sobreexpresión de la SOX2 en células de NSCLC estimula la migración celular y el crecimiento independiente de anclaje mientras knockdown SOX2 perjudica el crecimiento celular [10] - [12]. Recientemente, varios estudios han informado de la contribución de SOX2 a la tumorigénesis y itscorrelation con la progresión clínica de diversos tipos de tumores, incluyendo cáncer de mama humano [13], cáncer rectal [14], cáncer de próstata [15] y NSCLC [16], [17]. la amplificación del gen Sox2 es con frecuencia hasta reguladas en NSCLC [18], [19] y se asocia con un mal pronóstico [17], pero recientemente los resultados muestran que los niveles altos de SOX2 predicen mejor resultado en NSCLC [16]. Estos resultados contradictorios sobre la detección, características patológicas clínicas y la progresión de la expresión positiva SOX2 podrían indicar la disponibilidad limitada de muestras resultantes en las variaciones de la importancia clínica de los resultados y la necesidad de análisis global. Teniendo en cuenta el posible papel del Sox2 en el pronóstico y predicción de los resultados en el CPNM, se llevó a cabo un meta-análisis para determinar la asociación entre Sox2 y las características clínicas y patológicas comunes de CPNM.
Materiales y Métodos
publicación de búsqueda
la base de datos electrónica de Pubmed para los estudios que investigaron la asociación de parámetros clínico y el pronóstico con Sox2 expressionin CPNM para ser incluidos en el presente metaanálisis hasta 14 de mayo de 2013. los términos de búsqueda fueron "cáncer de pulmón" y "Sox2". Los estudios publicados que fueron incluidos en este meta-análisis debe cumplir con los siguientes criterios: (1) el tipo histológico de los tumores fue CPNM; (2) que evaluaron la relación entre la expresión de Sox2 y las características clínico-patológicas y /o supervivencia; y los papeles solamente pares completa revisado se han publicado como textos completos. No hubo limitaciones en el lenguaje ni en el número de pacientes. Cuando se utilizan varias cohortes de NSCLC para validar los mismos resultados en un papel, los grupos que utilizan los mismos métodos de detección se fusionaron en un solo grupo. Publicaciones re-uso de conjuntos de datos de la misma población, se incluyó el artículo con detalles más extraídos. Se excluyeron los estudios que no cumplieron con los criterios de inclusión.
Datos de extracción
Dos revisores verificaron todos los estudios potencialmente pertinentes de forma independiente para minimizar el sesgo y mejorar la fiabilidad. Las siguientes características fueron extraídos de los estudios elegibles: nombre del primer autor, nombre de la revista, año de publicación, tamaño de la muestra, método de prueba, el valor de corte, la edad, el sexo, el tabaquismo, el tipo histológico, la diferenciación, la metástasis en los ganglios linfáticos, la etapa así como la supervivencia relacionada expresión. En caso de que el pronóstico solamente se representa como curva de Kaplan-Meier, el software GetData Graph Digitizer 2.24 (http://getdata-graph-digitizer.com/) y el software de recursos humanos digitalizador Engauge 4.0 se aplica para digitalizar y extraer los datos. En pocas palabras, guardar la curva de Kaplan-Meier en forma de gráfico andopen el gráfico en el software GetData Graph Digitizer 2.24 y Engauge Digitizer 4.0, a continuación, establezca la escala (sistema de coordenadas) y finalmente digitalizar los puntos de la curva de Kaplan-Meier de forma manual.
el análisis estadístico
Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando Stata /sE 10.0 para Windows (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.). Las estimaciones agrupadas de la odds ratio (OR) con sus intervalos de confianza del 95% (IC) se utilizan para estimar la asociación entre la expresión de Sox2 y los parámetros clínicos de NSCLC, incluyendo edad, sexo, tabaquismo, tipo histológico, la diferenciación, metastasisas ganglios linfáticos también como etapa. Las estimaciones agrupadas de los coeficientes de riesgo (HR) con sus intervalos de confianza del 95% fueron utilizados para estimar la asociación entre la expresión de Sox2 y los resultados de supervivencia del NSCLC. La heterogeneidad estadística dentro de los estudios se probó con la prueba Q basada chi-cuadrado (
P Hotel & gt; 0,10) y yo
2 (I
2 & lt; 50%, sin heterogeneidad), fijo se utilizó un modelo de efectos. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios. Para explorar la posible heterogeneidad entre los diferentes estudios, las variables importantes de la población, el tipo histológico y el tamaño de la muestra se examinaron en un meta-modelo de regresión. La variación entre los estudios (τ
2) se utilizó para cuantificar el grado de heterogeneidad entre los estudios, y el porcentaje de τ
2 se utilizó para mostrar la magnitud de la heterogeneidad explicada de las características [20]. La evidencia de sesgo de publicación se analizó por Egger de prueba y de Begg, el sesgo potencial de publicación se consideró significativa con
P
. & Lt; 0,05
Resultados
Descripción de los estudios
Búsqueda combinada en PubMed sobre los términos "cáncer de pulmón" y "Sox2" recuperada 68 golpes, y si se excluyen los experimentos con animales, los estudios no relacionados con-NSCLC, artículos no originales, o la falta de datos sobre la asociación de Sox2 con características clinicopatológicas y /o la supervivencia global y los datos repetidos de la misma población [21], [22], sólo 8 publicaciones cumplieron los criterios de inclusión para el presente análisis (Figura 1). Dos de estos estudios carecían de información sobre la supervivencia y el seguimiento y por lo tanto no se puede utilizar para el análisis de supervivencia. Los tamaños de las muestras variaron de 44 a 758 pacientes. Expresión de SOX2 se evaluó por inmunohistoquímica (IHC) en cuatro estudios, la reacción en cadena de polimerasa cuantitativa en tiempo real (qPCR) en dos estudios, hibridación in situ fluorescente (FISH) de ensayo y el tejido de inmunofluorescencia (IF) en uno de papel, respectivamente. La descripción detallada de los parámetros de los estudios incluidos se muestra en la Tabla 1.
La correlación de la expresión de Sox2 con características clinicopatológicas
Los principales resultados del metanálisis son resumen en la Tabla 2. en algunos estudios presentaron datos sobre las características clínico-patológicos no podían ser extraídos y los parámetros de sólo estaban presentes en & gt; 3 papeles, se realizó el metanálisis. No hubo correlación entre la expresión de Sox2 y los parámetros clínico-patológicos tales como la edad, sexo, tabaquismo, andstage metástasis ganglionares. Sin embargo, la expresión de Sox2 se correlacionó positivamente con los carcinomas de células escamosas (SCC) en comparación con los adenocarcinomas (ADC) (OR combinado CI = 5.26, 95%: 1,08 a 25,6,
P = 0,040
)
impacto de la expresión de Sox2 en la supervivencia global del NSCLC
los diferentes resultados obtenidos a partir de estudios previos sobre el impacto de la expresión de Sox2 en la supervivencia global. Dado que en algunos documentos, la asociación de la expresión de Sox2 con la supervivencia global de los pacientes con CPNM se calculó en diferentes subgrupos, tales como los que están divididos por sexo en LM Sholl2010 [17], y la expresión de Sox2 dividido por ninguna, baja y alta amplificación en T. Wilbertz12011 [23], se seleccionó el grupo con más población para la evaluación de recursos humanos. Además, ambas de dos estudios independientes en V. Velcheti (2013) [16] fueron seleccionados para su posterior análisis agrupado de recursos humanos, debido a las muestras reclutados de diferentes países. Las tasas de supervivencia general acumulativas de los pacientes con CPNM SOX2-positivos y SOX2-negativo fueron 36% (282/789) y 26% (115/447), respectivamente. El CR agrupado de la supervivencia global fue de 0,65 (IC del 95%: 0,47 a 0,89,
P = 0,007
, efectos aleatorios, Figura 2), con una I
2 de 68,4%
.
Prueba de heterogeneidad
Hubo heterogeneidad significativa para la evaluación de la histología (I
2 = 93,6%) y la evaluación de supervivencia (I
2 = 68,4%). A continuación, se evaluó la fuente de heterogeneidad para el modelo aditivo por la población (Asia vs los otros), el tipo histológico (SCC vs ADC vs. tanto SCC y ADC) y el tamaño de la muestra (& gt; 100 vs. & lt; 100). Para la histología, se observó que la población (
χ
2 = 44.96, df = 1,
P Hotel & lt; 0,001) y el tamaño de la muestra (26.56, 1, 0.001) contribuyó a heterogeneidad significativa. Para la supervivencia, el tipo histológico (12.36, 2, 0,002), pero no la población (0,25, 1, 0.619) o el tamaño de la muestra (1,22, 1, 0,268) se encontraron para contribuir a la heterogeneidad sustancial. Por otra parte, se estima que la varianza entre los estudios (τ
2) se utilizó para cuantificar el grado de heterogeneidad entre los estudios de análisis de meta-regresión. Se demostró que el tamaño de la población y la muestra podría explicar el 75,5% de la τ
2 para la evaluación de la histología, y typecould histológico explicar el 80,2% de la τ
2 para la evaluación de la supervivencia.
Los análisis de sensibilidad
también realizó análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de los resultados. Nuestros resultados mostraron que la heterogeneidad de la histología se redujo de manera efectiva por la exclusión del estudio de T. Wilbertz12011 [23] (I
2 = 69,3%), pero el OR agrupado no fue influenciada significativamente. Para la supervivencia, pasamos un estudio independiente por LM Sholl2010 [17], la heterogeneidad se redujo de manera efectiva (I
2 = 31,6%), pero los HRwas agrupados no influenciados de manera efectiva, lo que sugiere que los resultados de este meta-análisis son estables.
el sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg con seudo límites de confianza del 95% y la prueba de Egger se realizaron para estimar el sesgo de publicación de la bibliografía incluida (Figura 3). prueba de Egger de Begg y de no reveló ninguna evidencia de asimetría evidente en el meta-análisis global de todos los estudios.
Discusión
NSCLC es la principal causa de muerte por cáncer, con un global tasa de supervivencia de cinco años de menos de 15% [1], [3]. Nuevos marcadores biológicos de la carcinogénesis NSCLC pueden proporcionar avances importantes en la toma de decisiones clínicas [4]. nuevas evidencias han sugerido moléculas funcionales que intervienen en el control del ciclo celular, reparación del ADN, la proliferación, la apoptosis que pueden modular la respuesta a la quimioterapia basada en platino y servir como biomarcadores prometedores para la quimioterapia individualizada y el pronóstico de los pacientes con NSCLC [24] - [27].
expresión
Sox2 juega un papel crítico de control incell ciclo, la respuesta al daño del ADN y largo plazo auto-renovación de células madre neuronales [28], [29]. Por otra parte, varios estudios y nuestros datos han identificado que la expresión de Sox2 correlacionada con la tumorigénesis, la quimio-resistencia, y el mantenimiento del fenotipo de células madre similares a las de las células del cáncer [7] - [9], [30]. Recientemente, se ha informado de que la expresión de Sox2 puede servir como un biomarcador prometedor en el pronóstico de NSCLC [7], [16] - [18], [21], [23], [31], [32], sin embargo, estos Los resultados fueron contradictorios. Por lo tanto, la presente meta-análisis, es un enfoque cuantitativo para integrar y analizar la asociación entre la expresión de Sox2 y las características clinicopatológicas de NSCLC y la supervivencia global estadísticamente.
Los resultados recientes muestran que Sox2 es con mayor frecuencia hasta SCC-regulatedin de ADC los pacientes [7], [16], [23], que fue concordante con nuestra meta-análisis que la expresión de Sox2 se asoció positivamente con la SCC en comparación con ADC. Aunque Sox2 sobreexpresión se informó a asociarse con un menor grado del tumor, el tamaño del tumor más pequeño y menor probabilidad de invasión y metástasis [23] y el estado anterior y actual de fumar [7], aquí nuestros resultados mostraron que Sox2 expresión positiva no se correlacionó con éstos parámetros clínico. Al mismo tiempo, los informes también indican que la amplificación y Sox2 sobreexpresión tienen asociación significativa, no significativa y contradictoria con el resultado en NSCLC [16], [23], [31]. Por ejemplo, se informó recientemente Sox2 sobreexpresión de beassociated con un mejor resultado en los CE [23], pero con un mal resultado en el ADC de pulmón en estadio temprano [17]. Nuestros resultados encontraron que a pesar de la histología, la expresión de alto Sox2 era un biomarcador pronóstico positivo. Este hallazgo fue apoyado por la noción de Velcheti et al. que la expresión de Sox2 asociación con una mejor supervivencia es independiente del subtipo histológico [16].
Esta revisión sistemática tiene algunas limitaciones. En primer lugar, el número de estudios incluidos, así como los pacientes con CPNM incluidos en cada estudio, es relativamente pequeño. En segundo lugar, aunque hay una heterogeneidad significativa entre los estudios se detectó en nuestro estudio, no se veía totalmente el abandono potencial de heterogeneidad. El análisis de subgrupos y meta-regresión se utilizaron para evaluar las fuentes de heterogeneidad. Cuando estos estudios se movían, la heterogeneidad se redujo, pero los resultados agrupados no fueron influenciados, que sugieren estos datos son estables. En tercer lugar, los métodos utilizados para la evaluación del nivel de expresión de Sox2 en pacientes con CPNM diferían entre estos estudios. Además, hubo algunas diferencias entre estos estudios en los valores de corte de la definición de los especímenes como la expresión de Sox2 positivo o amplificación. Los nuevos estudios con los mismos valores de corte deben ser reclutados y se combinaron para una evaluación adicional. Por otra parte, el valor de corte se obtiene mediante modelos estadísticos, como análisis de característica operador receptor (ROC), se calculó el área bajo thecurve (AUC) a diferentes valores de corte para el tiempo de supervivencia, que se ha utilizado en nuestros estudios anteriores [33] , [34]. Por lo tanto, se necesitan estudios adicionales con los tamaños de muestra más grandes, de alta calidad y origen étnico diferente para hacer una conclusión más definitiva
En resumen., Nuestro meta-análisis mostró que la expresión de Sox2 no se correlacionó con parámetros clínico excepto histología. Al mismo tiempo, la sobreexpresión SOX2 predijo una supervivencia betteroverall a pesar de la histología. Por lo tanto, es apropiado considerar la expresión de Sox2 como un biomarcador de pronóstico prometedor para pacientes con NSCLC. Se requieren estudios prospectivos en relación con la expresión de Sox2 la cirugía, la quimioterapia y biológicos en el CPNM.
Reconocimientos
Los autores agradecen al Dr. Dimitri Oluf Roe (Universidad Noruega de Ciencia y Tecnología) para su revisión y lenguaje crítico edición del manuscrito.