Extracto
Antecedentes
Dos polimorfismos, -260C /T y -651C /T, en el em
CD14
gen han sido implicados en la susceptibilidad al cáncer. Sin embargo, los resultados no son concluyentes. Este meta-análisis objetivo investigar la asociación entre los dos polimorfismos y el riesgo de cáncer.
Métodos
Todos los estudios de casos y controles elegibles publicados hasta marzo de 2014 se identificaron mediante la búsqueda en PubMed, Web of ciencia, CNKI y base de datos Wanfang. odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC) se utiliza para acceder a la fuerza de esta asociación en fijo o modelo de efectos aleatorios.
Resultados
17 estudios de casos y controles se incluyeron desde los catorce artículos. De ellos, había 17 estudios (4198 casos y 4194 controles) para T polimorfismo -260C /y tres estudios (832 casos y 1190 controles) para T polimorfismo -651C /. En general, no hay asociaciones significativas entre los dos polimorfismos de
No se encontraron CD14
de genes y el riesgo de cáncer. Cuando se estratificó por el origen étnico, el tipo de cáncer y la fuente de control, se observaron resultados similares entre ellos. Además, en el análisis de subgrupos adicionales por
Helicobacter pylori gratis (
H. Pylori
) estado de la infección y la localización del tumor en el subgrupo de cáncer gástrico, se encontró que el
CD14
-260C /T polimorfismo puede aumentar el riesgo de cáncer gástrico en
H. pylori
individuos infectados.
Conclusiones
Este meta-análisis sugiere que el
CD14
-260C /T polimorfismo puede aumentar el riesgo de cáncer gástrico en
H. pylori
individuos infectados. Sin embargo, se requieren estudios grandes y bien diseñados para validar nuestros resultados
Visto:. Wang J, Guo X, Yu S, Song J, Zhang J, Cao Z, et al. (2014) Asociación entre
CD14
polimorfismos genéticos y riesgo de cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (6): e100122. doi: 10.1371 /journal.pone.0100122
Editor: Balraj Mittal, del Instituto Médico Sanjay Gandhi, India
Recibido: 11 de marzo de 2014; Aceptado: 21 de mayo de 2014; Publicado: 30 de junio 2014
Derechos de Autor © 2014 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. deposición de datos
Financiación:.. Los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es un problema de salud pública en todo el mundo y no se reportaron aproximadamente 12,7 millones de casos de cáncer y 7,6 millones de muertes por cáncer en base a GLOBOCAN 2008 [1]. Es bien conocido que el cáncer es un proceso de múltiples etapas que resulta de las interacciones complejas entre factores genéticos y ambientales [2], [3]. A pesar de los últimos desempeñan papeles importantes en el desarrollo del cáncer. Factores genéticos del huésped están estrechamente relacionados con la fisiopatología de muchos cánceres humanos [4]. Las variantes en varios genes de inmunidad innata han sido identificados como candidatos biológicamente plausibles para efectos sobre el cáncer, como
CD14
.
El
CD14
gen se localiza en el cromosoma 5q31.1 , que codifica una proteína receptora que se une al lipopolisacárido (LPS), su ligando primario, e interactúa con los co-receptores toll-like receptor 4 (
TLR4
) y linfocitos antígeno 96 (LY96) [5], [ ,,,0],6]. CD14 se expresa en la superficie de los monocitos, macrófagos y neutrófilos como membrana de CD14 (mCD14) y en el suero de CD14 soluble (sCD14) y su expresión puede ser regulada en parte en el nivel genético [7], [8]. Hay varios sitios de polimorfismo en el
CD14
gen, y dos bien estudiados SNPs comunes en la región promotora del
CD14
, -260C /T (rs2569190; también se indican como
CD14
-159) y -561C /T (rs5744455), se investigan ampliamente para la susceptibilidad de cáncer [9] - [27]. Sin embargo, los resultados siguen siendo controvertidos. En este estudio, llevamos a cabo un meta-análisis para evaluar la asociación entre los dos polimorfismos y el riesgo de cáncer.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda
Se hicieron búsquedas en PubMed, web of Science, CNKI y base de datos Wanfang el 1 de marzo de 2014, mediante el uso de los temas clave "cáncer", "carcinoma", "polimorfismo genético", "polimorfismo", "variante" en combinación con "grupo de diferenciación 14", " CD14 ". Estudios adicionales se identificaron mediante una búsqueda manual de las referencias de los artículos originales o de revisión sobre este tema. Resultados de la búsqueda se limitan a las poblaciones humanas y los artículos fueron escritos en Inglés o chino. Si se informó de más de un tipo geográfico o cáncer en un informe, cada uno se extrajo por separado. Si los datos o subconjuntos de datos fueron publicados en más de un artículo, sólo se incluyó la publicación con el tamaño de la muestra más grande
Los criterios de inclusión y criterios de exclusión
Los estudios fueron incluidos de acuerdo con los siguientes criterios.: (1) los estudios que evaluaron la asociación entre los
CD14
polimorfismos y el cáncer, (2) diseñados en el estudio de casos y controles, y (3) la frecuencia del genotipo detallado de casos y controles fueron proporcionados directamente o podrían calcularse a partir el texto del artículo. Los estudios fueron excluidos cuando eran: (1) sólo caso de estudio, informes de casos y artículos de revisión, (2) estudios sin los datos en bruto de la -260C /T genotipo de los
CD14
, (3) repetitivo publicaciones, y (4) los estudios se desviaron del equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE), (5) los estudios en animales.
datos de extracción
Para cada estudio, los siguientes datos fueron extraídos de forma independiente por dos los investigadores: el nombre del primer autor, año de publicación, país de origen, el origen étnico de la población de estudio, el tipo de cáncer, fuente de control, método de genotipo, el número de casos y controles y HWE en los controles (
P
valor). Los resultados se compararon, y los desacuerdos se discutieron entre todos los autores y se resolvieron por consenso.
El análisis estadístico
El riesgo de cáncer asociado con el
CD14
polimorfismos se estimó para cada estudio de la odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC). Se calcularon los cuatro quirófanos diferentes: modelo dominante (CT + TT vs CC), modelo recesivo (TT vs TC + CC), la comparación heterocigoto (CT vs CC), y la comparación homocigotos (TT vs CC). Se realizó un χ
test estadístico Q basado en 2-test para evaluar la heterogeneidad entre los estudios [28]. Cuando una prueba significativa Q (
P Hotel & gt; 0,1) indica la homogeneidad entre los estudios, se utilizó el modelo de efectos fijos [29], de lo contrario, se aplicó el modelo de efectos aleatorios [30]. También cuantificado el efecto de la heterogeneidad por
I
2 test (
I
2 & lt; 25%: heterogeneidad;
I
2 = 25-50%: heterogeneidad moderada;
I
2 = 50-75%: gran heterogeneidad,
I
2 & gt; 75%: extrema heterogeneidad) [31] . HWE entre los controles para cada estudio se examinó mediante χ
2 test. Se realizaron análisis de la estratificación en el origen étnico, tipo de tumor y la fuente de control. Si cualquier tipo de cáncer menos de tres estudios se combinan en "otros" tipos de cáncer. Además, también llevamos a cabo análisis de subgrupos por
H. pylori
estado de la infección y la localización del tumor en el grupo de cáncer gástrico. El análisis de sensibilidad se realizó para evaluar la estabilidad de los resultados, es decir, un único estudio en el meta-análisis se elimina cada vez para reflejar la influencia de los datos individuales fijados a la OR agrupados. Por último, el potencial de sesgo de publicación se investigó mediante el gráfico en embudo Begg 'y la prueba de Egger de regresión [32], [33].
P Hotel & lt;.. 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Todos los análisis estadísticos se realizaron con la Colaboración Cochrane RevMan 5.2 y STATA versión del paquete 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas)
Resultados
características del estudio
Después de la estrategia de búsqueda, se recuperaron 85 estudios potencialmente relevantes. De acuerdo con los criterios de inclusión, 19 publicaciones [9] - [27] con el texto completo fueron seleccionados y se sometieron a un examen más detenido. Debido a que los estudios [14], [19] incluyen dos tipos de tumores, respectivamente, y el estudio de Retención et al [14] incluyeron dos poblaciones, los tratamos por separado en este meta-análisis. Se excluyó un estudio porque no presentaron la información detallada de genotipos [23]. También se excluyó un estudio [24], puesto que incluía los datos superpuestos con los incluidos en el análisis [12]. Por otra parte, hemos eliminado 3 estudios porque sus distribuciones genotípicas entre los controles se desvió de HWE [25] - [27]. El diagrama de flujo de selección de los estudios en resume en la figura 1. Como se muestra en la Tabla 1, por lo tanto, se incluyeron un total de 17 estudios de 14 publicaciones. De ellos, había 17 estudios con 4198 casos y 4194 controles relativos a -260C T polimorfismo /y tres estudios con 832 casos y 1190 controles relativos a -651C T polimorfismo /. Entre 17 estudios de casos y controles, se realizaron diez estudios en los asiáticos y siete en los caucásicos. Se abordaron dos tipos de cáncer:. nueve estudios sobre gástrica y ocho en otros tipos de cáncer colorrectal (2 sobre, leucemia linfoblástica aguda (LLA), linfomas y uno en esofágico, de próstata, de forma separada)
datos cuantitativos de síntesis
Para 260C /T polimorfismo, en general, no hay asociaciones significativas entre el (modelo dominante
CD14
-260C /T polimorfismo y el riesgo de cáncer se encontraron: OR = 0,89, IC del 95% : 0,73 a 1,07; modelo recesivo: OR = 1,08, IC del 95%: 0,93 a 1,25; CT vs CC: OR = 0,85, IC del 95%: 0,70 a 1,03; TT vs CC: OR = 0,95, IC del 95%: 0,76 a 1,19) (Tabla 2, Figura 2A)
A:. -260C /T; . B: -651C /T
En el análisis de subgrupos en el origen étnico, se observaron resultados similares en ambas poblaciones asiáticas y caucásicas en todos los modelos genéticos; cuando se estratificó según el tipo de cáncer, también fue posible detectar ninguna asociación entre el polimorfismo -260C T /y gástrica y otros tipos de cáncer (Tabla 2).
La estratificación basada en la fuente de los controles mostraron asociaciones significativas entre el -260C /T polimorfismo y el riesgo de cáncer en el subgrupo basado en la población bajo modelo recesivo (OR CI = 1,18, 95%: 1,04-1,33). Sin embargo, ninguna asociación significativa se encontró en los otros tres modelos y de subgrupos basado en la población (Tabla 2).
Además, en el subgrupo de cáncer gástrico, un nuevo análisis estratificado basa en
H. Se llevó a cabo el estado de infección y tumor pylori
ubicación. Cuando el análisis se estratificó por
H. pylori
estado de infección, tres estudios [10], [13], [22] informó de los datos disponibles y los resultados agrupados mostraron que la -260C /T polimorfismo puede ser un factor de riesgo para el cáncer gástrico en
H. pylori
individuos infectados (TC vs. CC: o CI = 2,04, 95%: 1.21-3.46, TT vs CC: OR = 2,32, IC del 95%: 1,36 a 3,94) (Figura 3). Sin embargo, en el análisis estratificado según la ubicación del tumor, tres estudios [11], [14], [18] informó de los datos disponibles y encontramos que ninguna asociación significativa entre el polimorfismo -260C T /y el riesgo de cardias y no cardias cánceres (Tabla 3)
A:. de TC versus CC; B:. TT vs CC
Para T polimorfismo -651C /, se incluyeron tres estudios. No se encontró asociación estadística entre el polimorfismo -651 y el riesgo de cáncer en general en todos los modelos genéticos (Tabla 2, Figura 2B).
La heterogeneidad y análisis de sensibilidad
Se observaron heterogeneidades sustanciales entre los estudios para la asociación entre el
CD14
-260C /T polimorfismo y el cáncer de riesgo de acuerdo con todos los modelos genéticos (modelo dominante: I
2 = 64%,
P = 0,0002
; modelo recesivo: I
2 = 44%,
P = 0,003
; CT vs CC: me
2 = 62%,
P = 0,0004
; TT vs CC: me
2 = 61%,
P = 0,0005
). A continuación, se evaluó la fuente de heterogeneidad genética para todos comparación de modelos por el origen étnico, el tipo de cáncer y la fuente de control. La heterogeneidad se redujo en parte en los caucásicos y las poblaciones de base hospitalaria en algunos modelos. Sin embargo, todavía había una heterogeneidad significativa entre los asiáticos, gástrico, basado en la población y otros tipos de cáncer. A continuación, el análisis de sensibilidad se realizó mediante la exclusión de cada estudio de forma individual para evaluar la estabilidad de los resultados. La significación estadística de los resultados no se alteró cuando se omitió un solo estudio, lo que confirma la estabilidad de los resultados.
El sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se realizaron para evaluar la posible publicación sesgo en la literatura disponible. La forma de embudo parcelas no reveló ninguna evidencia de asimetría del gráfico en embudo (Figura 4). prueba de Egger también mostró que no hubo significación estadística para la evaluación del sesgo de publicación (modelo dominante:
P = 0,144
, CT vs CC:
P = 0,117
, TT vs CC:
P = 0,141
, modelo recesivo:.
P = 0,123
) guía empresas
Discusión
los polimorfismos genéticos en los genes cuyos productos regulan la respuesta inmune y respuestas antitumorales en tumores malignos son buenos candidatos para la investigación. Se ha informado que muchos genes candidatos a estar asociados con el riesgo de cáncer, tales como
TLRs
,
CD14
. TLRs son receptores de reconocimiento de patrones (PRR) del sistema inmune innato que reconocen una amplia variedad de moléculas. Con respecto a CD14, es un receptor de reconocimiento de patrones que juega un papel central en la inmunidad innata y dirige las respuestas inmunes adaptativas [34]. Como co-receptor de TLRs, CD14 actúa principalmente mediante la transferencia de LPS y otros ligandos bacterianas de circulación de la proteína de unión a LPS al complejo de señalización TLR4 /MD-2. Dos promotor polimorfismos comunes se han identificado en el
CD14
gen en las posiciones -260 y -651 desde el codón de iniciación AUG, que corresponden a -159 y -550 designado de acuerdo con el sitio de inicio de la transcripción, respectivamente [35] , [36]. Con respecto a -260C /T polimorfismo, LeVan et al. [37] mostró que el alelo T tiene una afinidad disminuida para las interacciones de ADN /proteína en una caja GC que contiene un sitio de unión para factores de SP1, SP2, SP3 y de transcripción y conduce a un aumento de la actividad transcripcional. Consistentemente, Hartel et al. [38] informó de que después de la estimulación in vitro de cultivos de sangre de cordón con LPS, los portadores del alelo -159T tienen mayores niveles de sCD14 en comparación con los portadores del alelo -159C. Recientemente, el /T polimorfismo -260C en
CD14
gen se ha investigado la asociación con muchas enfermedades, como la enfermedad inflamatoria intestinal [39], la enfermedad hepática alcohólica [40], la tuberculosis [41], la sepsis [42 ], enfermedad cardíaca coronaria [43], asma [44] y la rinitis alérgica [45]. En cuanto a cáncer, un meta-análisis previo realizado por Zhou et al. [46], se evaluó la asociación entre el
CD14
-260C /T polimorfismo y el riesgo de cáncer en base a 12 estudios que incluyeron 2498 casos y 2696 controles e informó de que el
CD14
-159C gen /T polimorfismo no es un factor de riesgo genético para el cáncer.
en este estudio, se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura en diferentes bases de datos y se incluyen varios estudios adicionales, lo que permitió un mayor número de casos (17 estudios que incluyeron 4198 casos y 4194 controles) y la estimación del riesgo más precisa. Además, se realizó un análisis adicional estratificado basado en
H. pylori
estado de la infección y la localización del tumor en el grupo de cáncer gástrico. Además, también exploramos la asociación entre el
CD14
T polimorfismo -651C /y el riesgo de cáncer en base a tres estudios con 832 casos y 1190 controles. Los datos agrupados demostraron que no hay asociaciones significativas entre los dos polimorfismos de
CD14
de genes y el riesgo de cáncer se encontraron en comparación global. Además, en el análisis de subgrupos según la etnia y el tipo de cáncer, también fue posible detectar ninguna asociación entre el polimorfismo -260C T y el riesgo de los asiáticos, caucásicos, y otros tipos de cáncer gástrico /. Sin embargo, cuando se estratificó según la procedencia de control, una asociación significativa entre el polimorfismo -260C T /y el riesgo de cáncer en el subgrupo basado en la población se encuentra bajo el modelo recesivo. Los resultados parecen contradecir las observaciones de los estudios funcionales de CD14, que había sugerido que el CD14 juega un papel importante en el desarrollo del cáncer. Dado que la carcinogénesis es un proceso de múltiples etapas que implica la interacción multifactorial entre los factores genéticos y ambientales que implica varias alteraciones genéticas y varias vías biológicas. Por lo tanto, es poco probable que los factores de riesgo de cáncer funcionan de forma aislada unos de otros. Lo que es más, los diferentes patrones de desequilibrio de ligamiento por lo general existen en genes relacionados y la influencia de la variante genética pueden estar enmascarados por otros genes causales no identificado implicados en la carcinogénesis. Además, sólo unos pocos estudios sobre -651C /T polimorfismo se incluyeron, que también puede contribuir al resultado y deben ser interpretados con precaución.
H. pylori
infección es conocido por ser el principal factor de riesgo para el cáncer gástrico [47], se analizó la posible interacción entre
H. infección y CD14 pylori
-260C /T polimorfismo en el desarrollo de cáncer gástrico. Los resultados combinados mostraron que el -260C /T polimorfismo puede ser un factor de riesgo para el cáncer gástrico en
H. pylori
individuos infectados. Desde mCD14 se expresa principalmente en monocitos /macrófagos, que se acumulan en
H. pylori
mucosa infectada [48]. Esto es, individuo con el genotipo CT /TT tenían niveles de sCD14 más altas en comparación con los portadores con C alelo. Los resultados indican que -260C /T polimorfismo podría desempeñar un papel en el resultado de
H. pylori
infección, especialmente el desarrollo de cáncer gástrico. Además, también exploramos la asociación del polimorfismo -260C /T con las dos localizaciones anatómicas de cáncer gástrico y no hubo una asociación significativa entre el polimorfismo -260C T /y el riesgo de cardias y no cardias cánceres. Sin embargo, debido a que sólo unos pocos estudios se incluyeron en el análisis anterior, el resultado debe ser interpretado con cautela, y se necesitan más estudios.
La heterogeneidad es un problema potencial cuando se interpretan los resultados de todos los meta-análisis [49] . En este meta-análisis, se encontró heterogeneidad en comparación general en tres modelos genéticos, cuando se estratificó por el origen étnico, el tipo de cáncer y la fuente de control, la heterogeneidad se redujo en parte en los caucásicos y poblaciones basados en el hospital. Sin embargo, todavía existía heterogeneidad entre los asiáticos, basados en la población, gástrico y otros tipos de cáncer. A continuación, los análisis de sensibilidad se realizaron mediante la exclusión de manera sucesiva, un estudio, el odd ratio combinado estimado cambió muy poco, el fortalecimiento de los resultados de este meta-análisis. Los resultados anteriores sugieren que los diferentes grupos étnicos, el tipo de cáncer y de selección de la población pueden contribuir a la heterogeneidad observada en el meta-análisis. Además, el estilo de vida, el fondo del medio ambiente y otros factores desconocidos pueden ser también la fuente de heterogeneidad. Sin sesgo de publicación se muestra lo que sugiere que esto sea posible resultado verdadero.
En la interpretación de los resultados del metanálisis actual, algunas limitaciones deben ser reconocidas. En primer lugar, los controles no se definen de manera uniforme. Algunos estudios utilizaron una población sana como el grupo de control, mientras que otros seleccionan pacientes sin cáncer en el hospital como grupo de referencia. Por lo tanto, los controles no siempre pueden ser verdaderamente representativa en las poblaciones de origen subyacentes, especialmente cuando se espera que el polimorfismo de afectar el riesgo de otras enfermedades. En segundo lugar, el número de estudios publicados no era lo suficientemente grande para un análisis exhaustivo, sobre todo para el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer. Por lo tanto, podemos dejar de explorar la verdadera asociación entre el polimorfismo y el tipo específico de cáncer (como el colorrectal, ALL). En tercer lugar, debido a la falta de datos originales, los resultados se basaron en estimaciones de factor simple sin ajuste por edad, sexo y otros factores de riesgo (por ejemplo, fumar, beber de estado), lo que puede provocar el sesgo de confusión grave.
en conclusión, este meta-análisis sugiere que el
CD14
-260C /T polimorfismo puede aumentar el riesgo de cáncer gástrico en
H. pylori
individuos infectados. Sin embargo, se requieren estudios grandes y bien diseñados para validar nuestros resultados. Por otra parte, más gen-gen y gen-medio ambiente también debe ser considerado en futuros análisis, que debería conducir a una mejor comprensión y completa de la asociación entre el
CD14
polimorfismos y el riesgo de cáncer.
Lista de verificación de la información de apoyo
S1. Lista de verificación
PRISMA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0100122.s001 gratis (DOC)
Lista de verificación S2.
ALCES Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0100122.s002 gratis (DOC)