Extracto
Muchos estudios han informado de la asociación de la reparación de rayos X cruz-complementando el grupo 1 (
XRCC1
) Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T & gt; C, y el grupo de complementación cruzada 3 (reparación de rayos X
XRCC3
) polimorfismos T241M con el riesgo de cáncer de pulmón, pero los resultados seguían siendo controvertido . Por lo tanto, se realizó un meta-análisis para investigar la asociación entre el riesgo de cáncer de pulmón y
XRCC1
Arg399Gln (14.156 casos y 16.667 controles procedentes de 41 estudios), Arg194Trp (7.426 casos y 9.603 controles de 23 estudios), Arg280His ( 6.211 casos y 6.763 controles a partir de 16 estudios), -77T & gt; C (2.487 casos y 2.576 controles de 5 estudios), y
XRCC3
T241M (8.560 casos y controles 11,557 de 19 estudios) en diferentes modelos de herencia. Se encontró que -77T & gt; C polimorfismo se asoció con un mayor riesgo de cáncer de pulmón (modelo dominante: Odds Ratio [OR] = 1,45, 95% intervalo de confianza [IC] = 1,27 a 1,66, modelo recesivo: OR = 1,73, 95% CI = 1,14-2,62, modelo aditivo: OR = 1,91, 95% CI = 1,24-1,94) cuando se combinaron todos los estudios elegibles en el meta-análisis. En los análisis estratificados y sensibles, disminuyó de manera significativa se observó el riesgo de cáncer de pulmón en el análisis global (modelo dominante: OR = 0,83, IC del 95% = 0,78 a 0,89; modelo recesivo: OR = 0,90; IC del 95% = 0,81 a 1,00; modelo aditivo : OR = 0,82, IC del 95% = 0,74-0,92), los caucásicos (modelo dominante: OR = 0,82, IC del 95% = 0,76-0,87; modelo recesivo: OR = 0,89; IC del 95% = 0,80-0,99; modelo aditivo: O = 0,81; IC del 95%: 0,73 a 0,91 =), y controles basados en el hospital (modelo dominante: OR = 0,81, IC del 95% = 0,76 a 0,88; modelo recesivo: OR = 0,89; IC del 95% = 0,79 a 1,00; modelo aditivo : OR = 0,80; IC del 95% = 0,71 a 0,90) para
XRCC3
T241M. En conclusión, este meta-análisis indica que
XRCC1
-77T & gt; C muestra un aumento del riesgo de cáncer de pulmón y
XRCC3
T241M polimorfismo se asocia con una disminución del riesgo de cáncer de pulmón, especialmente en los caucásicos
Visto: Huang G, Cai S, W Wang, Zhang Q, Liu A (2013) Asociación entre XRCC1 y XRCC3 polimorfismos con cáncer de pulmón de Riesgo: Un meta-análisis de estudios de casos y controles. PLoS ONE 8 (8): e68457. doi: 10.1371 /journal.pone.0068457
Editor: Xiaoping Miao, MOE clave Laboratorio de Medio Ambiente y Salud, Escuela de Salud Pública, Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: March 18, 2013; Aceptado: 31-may de 2013; Publicado: 26 Agosto 2013
Derechos de Autor © 2013 Huang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es la principal causa de cáncer relacionados. muerte en el mundo y la tasa de supervivencia global tiene todavía un muy mal [1]. Aunque el consumo de cigarrillos es la causa principal de cáncer de pulmón, sólo una pequeña fracción de los fumadores desarrollan esta enfermedad, lo que sugiere que otras causas, incluyendo la susceptibilidad genética, pueden contribuir a la variación en el riesgo de cáncer de pulmón individuo [2], [3]. La susceptibilidad genética a las enfermedades ambientales u ocupacionales se cree que juega un papel importante en la determinación de las diferencias individuales en el desarrollo de cáncer. Las actividades de investigación se han centrado en los polimorfismos en los genes de reparación del ADN como un componente importante de la susceptibilidad debido a las actividades de reparación del ADN son fundamentales para la protección del genoma y la prevención del cáncer [4]. A nivel celular, los controles pueden ser activados para detener el ciclo celular y la transcripción pueden ser regulado a compensar el daño o la célula puede apoptosis [5]. la reparación del ADN es esencial para proteger el genoma celular de los peligros ambientales, como el humo del tabaco [6]. Varios estudios han demostrado que una capacidad de reparación del ADN reducida está asociada con un mayor riesgo de cáncer de pulmón [7] - [9]. Muchos de los genes de reparación del ADN llevan polimorfismos genéticos, con el potencial para modular la función del gen y alterar la capacidad de reparación del ADN [10].
Las vías de reparación del ADN, incluyendo la reparación por escisión de nucleótidos (NER), reparación por escisión de base (BER) y la reparación de doble filamento romper (DSBR) juegan un papel importante en la reparación del daño en el ADN resultante de alteraciones químicas de una sola base, tales como bases metiladas, oxidados o reducidos [11], [12]. Las enzimas de reparación del ADN
XRCC1
jugar un papel central en la vía BER [13], [14].
XRCC1
está localizado en el cromosoma no. 19q13.2-13.3, y su producto génico está implicado en los mecanismos de reparación de la rotura y reparación por escisión de base de un solo capítulo [15].
XRCC1
codifica una proteína que funciona en la reparación de roturas de una sola hebra. Shen et al [16] identificaron tres polimorfismos de codificación en el
XRCC
1 gen en los codones 194 (Arg a Trp), 280 (Arg a Su), y 399 (Arg a Gln). 5'UTR-77T & gt; C es un nuevo polimorfismo identificado en el
XRCC1
gen localizado en la región 5 'no traducida. Hao et al. [50] han informado de que el SNP funcional -77T & gt; C disminución de la actividad transcripcional del promotor de C-allelecontaining con mayor afinidad a la unión Sp1
En la vía DSBR,
XRCC página 3 participan en el ADN doble. beta diana ruptura /reparación de recombinación y es probable que participa [17] - [19]. DSB son la forma más común de daño en el ADN inducido por radiación [20] y se reparan mediante dos vías de reparación de recombinación homóloga (HRR) y no hay unión de extremos homóloga [21] - [23]. La vía de HRR se compone de al menos 16 componentes de la proteína, incluyendo XRCC3. Un polimorfismo común en el exón 7 del
XRCC3
gen da lugar a una sustitución de aminoácido en el codón 241 (Thr241Met) que pueden afectar a la función de la enzima y /o su interacción con otras proteínas implicadas en el daño y reparación del ADN [24 ]
los estudios de epidemiología molecular han informado de la asociación de
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T & gt;. C, y
XRCC3
T241M con el riesgo de cáncer de pulmón [25] - [73], pero los resultados siguen siendo contradictorios y no concluyentes. Aunque varios estudios [81] - [86] analiza la puesta en común realizado con anterioridad con respecto a la asociación de XRCC1 Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T & gt; C, y XRCC3 T241M con el riesgo de cáncer de pulmón. Sin embargo, varios estudios publicados no se incluyeron en estos meta-análisis y estudios originales adicionales con muestras de mayor tamaño han sido publicados desde entonces. Es importante destacar que la anterior meta-análisis sobre
XRCC1
Arg194Trp, Arg280His, y Arg399Gln con el riesgo de cáncer de pulmón han demostrado conclusiones contradictorias. Por lo tanto, se desconoce la asociación de estos genes polimórficos. Con el fin de explorar la relación entre la
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T & gt; C, y
polimorfismos XRCC3
T241M con el riesgo de cáncer de pulmón, se realizó un metanálisis para resumir los datos . El meta-análisis es una herramienta poderosa para resumir los diferentes estudios. No sólo se puede superar el problema de pequeño tamaño y potencia estadística inadecuada de los estudios genéticos de rasgos complejos, sino que también proporcionan resultados más fiables que un único estudio de casos y controles.
Materiales y Métodos
identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
Una búsqueda exhaustiva de la literatura se realizó usando las bases de datos PubMed, ISI, y EMBASE para artículos relevantes publicados (última búsqueda se actualizó el 12 ene, 2013) con las siguientes palabras clave "
XRCC1
"o"
"," polimorfismo XRCC3
", y" cáncer "o" carcinoma "combinada con" pulmón ". Se recuperaron todos los estudios elegibles, y sus bibliografías se revisaron para otras publicaciones pertinentes. Se excluyeron los datos que fueron publicados o no sólo en abstracto. También revisamos la Cochrane Library para los artículos pertinentes. Artículos adicionales fueron identificados por las referencias de búsquedas manuales en los artículos elegibles y artículos de revisión que posiblemente se han perdido en la búsqueda inicial. Se estableció contacto con los respectivos autores, directamente a los datos cruciales no informados en los artículos originales. Cuando se utilizó la misma muestra en varias publicaciones, sólo se incluyó el estudio con el tamaño de la muestra más grande después de un cuidadoso examen
Los criterios de inclusión
Los estudios incluidos necesarios que cumple con los siguientes criterios:. ( 1) Sólo se consideraron los estudios de casos y controles, (2) evaluaron el
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T & gt; C, y
polimorfismos XRCC3
T241M y el riesgo de cáncer de pulmón, y (3) suficientes datos publicados para estimar un odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC). Las principales razones para la exclusión de los estudios fueron los siguientes: (1) no la investigación del cáncer, (2) Población único caso, (3) por duplicado de publicación anterior, y (4) la distribución de genotipos entre los controles no están en equilibrio de Hardy-Weinberg (
P
. & lt; 0,01)
datos de extracción
la información se extrae cuidadosamente de todos los estudios elegibles de forma independiente por dos investigadores de acuerdo con los criterios de inclusión mencionados anteriormente. Los siguientes datos fueron recogidos de cada estudio: nombre del primer autor, año de publicación, país de origen, la etnia, la fuente de los controles, método de genotipificación, partido, tamaño de la muestra, y el número de casos y controles en el
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T & gt; C, y
XRCC3
genotipos T241M siempre que sea posible. Etnia se clasifica como "caucásico", "africano", y "asiática". Cuando un estudio no indicó qué grupos étnicos se han rellenado o si era imposible participantes separados de acuerdo con fenotipo, la muestra se denomina como "población mixta". No hemos definir cualquier número mínimo de pacientes para incluir en este meta-análisis. Los artículos que informaron diferentes grupos étnicos y diferentes países o lugares, que ellos consideran diferentes muestras de estudio para cada categoría antes citada.
El análisis estadístico
odds ratio crudo (RUP), junto con su correspondiente 95% se utilizaron intervalos de confianza (IC) del 95% para evaluar la fuerza de asociación entre el
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T & gt; C, y
XRCC3 polimorfismos
T241M y el riesgo de cáncer de pulmón. Los OR agrupados se realizaron para el modelo dominante (Arg399Gln: Arg /Glu + Gln /Gln vs Arg /Arg, Arg194Trp: Arg /Trp + Trp /Trp vs Arg /Arg, Arg280His: Arg /His + Su /Su vs. Arg /Arg, -77T & gt; C: TC + CC frente a TT, y T241M: TM + MM vs. TT); modelo recesivo (Arg399Gln: Arg /Arg Gln + /Arg vs Gln /Gln, Arg194Trp: Arg /Trp + Arg /Arg vs Trp /Trp, Arg280His: Arg /His + Arg /Arg vs Su /Su, -77T & gt ; C: TC + CC frente a TT, y T241M: TM + TT vs MM); modelo aditivo (Arg399Gln: Arg /Arg vs Gln /Gln, Arg194Trp: Arg /Arg vs Trp /Trp, Arg280His: Arg /Arg vs Su /Su, -77T & gt; C: TT vs CC, y T241M: TT vs. MM), respectivamente. La heterogeneidad entre estudios se evaluó mediante el cálculo de
Q-estadística
(La heterogeneidad se consideró estadísticamente significativo si
P Hotel & lt; 0,10) [74], y se cuantifica mediante el
Me
2
valor, criterios de Venecia [75] para el
me
2
prueba incluía: "
me
2 Hotel & lt; 25% representa heterogeneidad,
I
2
= 25-50% representa heterogeneidad moderada,
me
2
= 50-75% representa una gran heterogeneidad, y
me
2 Hotel & gt; 75% representa heterogeneidad extrema ". Si los resultados no fueron heterogéneos, los OR agrupados se calcularon mediante el modelo de efectos fijos (se utilizó el
Q
-estadística, lo que representa la magnitud de la heterogeneidad entre los estudios) [76]. De lo contrario, se utilizó un modelo de efectos aleatorios (cuando la heterogeneidad entre los estudios fueron significativas) [77]. También se realizó el análisis de subgrupos según la etnia (raza caucásica y asiática), fuente de los controles, el tipo histológico, el sexo y el hábito de fumar. Por otra parte, el grado en que la estimación del riesgo combinado puede verse afectado por los estudios individuales se evaluó mediante la omisión de forma consecutiva todos los estudios de la meta-análisis (dejar uno fuera análisis de sensibilidad). Este enfoque también capturar el efecto del estudio positivo más antigua o primera (primera efecto estudio). En segundo lugar, también se clasificó en los estudios de acuerdo con el tamaño de la muestra, y luego repitió este metanálisis. Tamaño de la muestra se clasificó de acuerdo a un mínimo de 200 participantes y los que tienen menos de 200 participantes. Los criterios de citar fueron descritas anteriormente [78]. Se evaluó Hardy-Weinberg (HWE) para cada estudio utilizando la prueba de bondad de ajuste (
χ
2 o la prueba exacta de Fisher) sólo en los grupos de control, y la desviación se consideró cuando
P
& lt; 0,01. parcelas de Begg embudo [79] y las pruebas de regresión lineal de Egger [80] se utilizaron para evaluar el sesgo de publicación. Si existía un sesgo de publicación, la Duval y Tweedie no paramétrico "recortar y llenar" se utilizó el método de ajustar por ello. Un meta-análisis de regresión se llevó a cabo para identificar las principales fuentes de variación entre los estudios en los resultados, mediante el registro de las RUP de cada estudio como variables dependientes, y el origen étnico, la fuente de los controles, y tamaño de la muestra como las posibles fuentes de heterogeneidad. Todos los cálculos se realizaron utilizando Stata versión 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
Literatura de búsqueda y meta-análisis de bases de datos
publicaciones relevantes fueron recuperados y preliminarmente seleccionados. Como se muestra en la Fig. Se identificaron 1, 248 publicaciones, entre las que se excluyeron 132 documentos irrelevantes. Por lo tanto, 116 publicaciones fueron elegibles. Entre estas publicaciones, 67 artículos fueron excluidos porque eran artículos de revisión, informes de casos, y otros polimorfismos de
XRCC1
y
XRCC3
. Además, las distribuciones genotípicas en los controles de todos los estudios elegibles de acuerdo con HWE. Se excluyeron los artículos 4 [32], [37], [46], [60] debido a sus poblaciones solapado con otro estudio incluido 2 [25], [33], [55], [59]. Como se resume en la Tabla 1, se seleccionaron 45 artículos, 104 de los estudios de casos y controles publicaciones en el meta-análisis final, incluyendo 14156 casos y 16.667 controles para
XRCC1
Arg399Gln (a partir de 41 estudios), 7.426 casos y 9.603 controles para Arg194Trp (a partir de 23 estudios), 6.211 casos y 6.763 controles para Arg280His (a partir de 16 estudios), 2.487 casos y 2.576 controles para -77T & gt; C (de 5 estudios) y 8.560 casos y 11,557 controles para
XRCC3
T241M (a partir de 19 estudios). Entre estos estudios, se incluyeron cinco estudios en el modelo dominante sólo porque proporcionan los genotipos de TM + MM
frente
TT o Arg /Glu + Gln /Gln
frente
Arg /Arg como conjunto y un estudio se incluyeron en el modelo recesivo sólo porque proporcionan los genotipos de TM + TT
frente
MM. 45 eran estudios basados en la población y 59 eran estudios basados en el hospital. 51 se llevaron a cabo en los caucásicos, 46 se llevaron a cabo en los asiáticos, y se realizaron 6 estudios en los africanos. El permanecido se llevaron a cabo en el origen étnico mixto. Tablas S1-S5 en Archivo S1 etnia, HWE en la lista, y el número de casos y controles para
XRCC
1 Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T & gt; C, y
XRCC3
T241M. Todos los casos fueron confirmados mediante patología.
La síntesis cuantitativa
La Tabla 2 enumera los principales resultados del meta-análisis de
XRCC1
Arg399Gln polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón. Cuando todos los estudios elegibles se combinaron en el metanálisis de los
XRCC1
Arg399Gln polimorfismo, ninguna asociación significativa se encontró en ningún modelo genético. Sin embargo, se detectó una heterogeneidad significativa entre los estudios en cualquier modelo genético. Por lo tanto, se realizó un análisis de subgrupos según la etnia, el tipo histológico, los hábitos de fumador, el género, y la fuente de los controles. Entre el análisis estratificado, se observó un aumento significativo del riesgo de cáncer de pulmón en los no fumadores (modelo recesivo: OR = 1,57, IC del 95% = 1,02 a 2,42,
P
valor de la prueba de heterogeneidad [
P
h] = 0,026,
I
2 = 49,4%).
la Tabla 2 también figuran los principales resultados del meta-análisis de
XRCC1
polimorfismo Arg194Trp y cáncer de pulmón riesgo. Cuando todos los estudios elegibles se combinaron en el metanálisis de los
XRCC1
Arg194Trp polimorfismo, aumento significativo del riesgo de cáncer de pulmón se observó en el modelo recesivo (OR = 1,23, IC del 95% = 1,05 a 1,44,
P
h = 0,216,
me
2
= 18,8%) y el modelo aditivo (OR = 1,22, IC del 95% = 1,04 a 1,44,
P
h = 0,107,
me
2
= 28,9%). Entre los análisis estratificados, se observó un aumento significativo del riesgo de cáncer de pulmón en los asiáticos (modelo recesivo: OR = 1,22, IC del 95% = 1,03 a 1,45,
P
h = 0,277,
Me
2
= 17,5%; modelo aditivo: OR = 1,22, IC del 95% = 1,02 a 1,45,
P
h = 0,111,
me
2 =
36,0%) y los controles basados en el hospital (modelo recesivo: OR = 1,28, IC del 95% = 1,03 a 1,59,
P
h = 0,141,
me
2
= 32,2%).
la Tabla 2 también enumera los principales resultados del meta-análisis de
XRCC1
Arg280His polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón. Cuando todos los estudios elegibles se combinaron en el metanálisis de los
XRCC1
Arg280His polimorfismo, no se observó una asociación significativa en cualquier modelo genético. En el análisis estratificado, no había todavía una asociación significativa entre el
XRCC1
Arg280His polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón.
La Tabla 2 también enumera los principales resultados del meta-análisis de
XRCC1
-77T & gt; C polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón. Cuando todos los estudios elegibles se combinaron en el metanálisis de los
XRCC1
-77 T & gt; C polimorfismo, se observó un incremento significativo del riesgo de cáncer de pulmón en cualquier modelo genético (modelo dominante: CI OR = 1,45, 95% = 1,27 a 1,66,
P
h = 0,638,
me
2
= 0.0%, la figura 2; modelo recesivo:. OR = 1,73, IC del 95% = 1,14 -2.62,
P
h = 0,469,
me
2
= 0.0%, la figura 3; modelo aditivo:. OR = 1,91, IC del 95% = 1,24-2,94 ,
P
h = 0,494,
me
2
= 0.0%, Fig. 4).
la Tabla 2 también enumera los principales resultados del meta-análisis de XRCC3 T241M polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón. Cuando todos los estudios elegibles se agruparon en el meta-análisis de polimorfismo T241M XRCC3, no hubo evidencia de asociación significativa entre el riesgo de cáncer de pulmón y el polimorfismo T241M XRCC3 en cualquier modelo genético. En el análisis estratificado, no había todavía una asociación significativa
La heterogeneidad y análisis de sensibilidad
Hubo una heterogeneidad significativa entre estos estudios para la comparación modelo dominante (
XRCC1
Arg399Gln:.
P
h = 0,009,
XRCC1
Arg194Trp:
P
h = 0,042,
XRCC1
Arg280His:
P
h & lt; 0,001 y
XRCC3
T241M:
P
h = 0,011); recesiva comparación de modelos (
XRCC1
Arg399Gln:
P
h = 0,017 y
XRCC3
T241M = 0,003); aditivo de comparación de modelos (
XRCC1
Arg399Gln:
P
h = 0,003 y
XRCC página 3 T241M & lt; 0,001). A continuación, se evaluó la fuente de heterogeneidad mediante análisis de meta-regresión. Se encontró que la fuente de los controles, el origen étnico, y tamaño de la muestra no contribuyó a una heterogeneidad significativa entre los meta-análisis (datos no mostrados). Se realizaron análisis de sensibilidad para determinar si la modificación de los criterios de inclusión de este meta-análisis afectado los resultados. Aunque el tamaño de la muestra para los casos y los controles en todos los estudios elegibles varió de 100 a 8488, las RUP agrupados correspondientes no se alteraron cualitativamente con o sin el estudio de la pequeña muestra. Sin embargo, para
XRCC1
Arg399Gln polimorfismo, cuando se excluyó un estudio, los resultados fueron cambiados en los no fumadores (modelo recesivo: OR = 1,12, IC del 95% = 0,96 a 1,21,
P
h = 0,114,
me
2
= 32,6%). Para
XRCC1
Arg194Trp polimorfismo, cuando se excluyó un estudio, los resultados se han cambiado también en el análisis global (modelo recesivo: OR = 1,17, IC del 95% = 0,99 a 1,39,
P
h = 0,313,
me
2
= 11,4%; modelo aditivo: OR = 1,15, IC del 95% = 0,97 a 1,37,
P
h = 0,227,
me
2
= 18,3%), asiáticos (modelo recesivo: OR = 1,16; IC del 95% = 0,97 a 1,38,
P
h = 0,447,
I
2
= 0,0%; modelo aditivo: OR = 1,14, IC del 95% = 0,95 a 1,37,
P
h = 0,295,
me
2
= 16,1%), los estudios basados en hospitales (modelo recesivo: OR = 1,17, IC del 95% = 0,92 a 1,49,
P
h = 0,241,
me
2
= 21,9%), y los fumadores (modelo dominante: OR = 0,87, IC del 95% = 0,74 a 1,03,
P = 0,409
h,
I
2 = 0,0%). Para
XRCC3
T241M polimorfismo, cuando se excluyó un estudio, disminuyó de manera significativa se observó el riesgo de cáncer de pulmón en el análisis global (modelo dominante: OR = 0,83, IC del 95% = 0,78 a 0,89,
P
h = 0,302,
I
2 = 13,0%, la figura 5; modelo recesivo:. OR = 0,90; IC del 95% = 0,81 a 1,00,
P
h = 0,507,
I
2 = 0,0%; modelo aditivo: OR = 0,82, IC del 95% = 0,74-0,92,
P
h = 0,278,
I
2 = 16,1%), los caucásicos (modelo dominante: OR = 0,82, IC del 95% = 0,76 a 0,87,
P
h = 0,248,
I
2 = 20,5%; modelo recesivo: OR = 0,89; IC del 95% = 0,80 hasta 0,99,
P
h = 0,427,
I
2 = 6,3%; modelo aditivo: OR = 0,81, 95% CI = 0,73-0,91,
P
h = 0,277,
I
2 = 18,1%), y controles basados en el hospital (modelo dominante: OR = 0,81; IC del 95% = 0,76 hasta 0,88,
P
h = 0,193,
I
2 = 28,2%; modelo recesivo: OR = 0,89; IC del 95% = 0,79 a 1,00,
P
h = 0,213,
I
2 = 25,9%; modelo aditivo: OR = 0,80 , IC del 95% = 0,71 a 0,90,
P
h = 0,108,
I
2 = 40,6%).
El sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger no reveló ningún sesgo de publicación para
XRCC1
Arg399Gln (
P = 0,546 para
modelo dominante,
P = 0,767
para el modelo recesivo, y
P = 0,984 para
modelo aditivo), Arg194Trp (
P = 0,588 para
modelo dominante,
P = 0,416 para
modelo recesivo,
P = 0,555 para
modelo aditivo), Arg280His (
P = 0,439 para
modelo dominante,
P = 0,520 para
modelo recesivo,
P = 0,292 para
aditivo modo), -77T & gt; C (P = 0,186 para el modelo dominante, P = 0,162 para el modelo recesivo, P = 0,246 para el modo aditivo), aunque se ha sugerido un posible sesgo de publicación entre los
XRCC3
T241M polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón en el modelo dominante (
P = 0,012
) y el modelo aditivo (
P = 0,041
). Esto podría ser una limitación para este metanálisis porque los estudios con resultados nulos, especialmente aquellos con el tamaño pequeño de la muestra, tienen menos probabilidades de ser publicados. El método Duval y Tweedie no paramétrico "recortar y llenar" se utiliza para ajustar el sesgo de publicación. El meta-análisis con y sin "recortar y llenar" no llamar la conclusión diferente (Fig. 6), lo que indica que los resultados fueron estadísticamente robusto.
Discusión
BER y DSBR juego un papel importante en la reparación del daño en el ADN resultante de alteraciones químicas de una sola base, tales como bases metiladas, oxidados, o reducidas. BER incluye dos procesos principales (escisión de residuos de bases dañadas y reacción BER núcleo, incluyendo incisión hebra en el sitio abásico, reacción rellenar huecos un nucleótido, y el sellado de los restantes nick). Es bien sabido que una serie de proteínas están involucradas en estos pasos, de los cuales XRCC1 desempeñan un papel clave. XRCC1 actúa como un facilitador o coordinador en BER, a través de su interacción con poli (ADP-ribosa) polimerasa, ADN polimerasa b, y ADN ligasa III [15], [95]. Cuatro polimorfismos de codificación fueron identificados en el gen XRCC1 en los codones 194 (Arg a Trp), 280 (Arg a His), 399 (Arg a Gln), y -77 T & gt; C. Considerando que los efectos funcionales de estos polimorfismos en XRCC1 no han sido bien conocido, cambios de aminoácidos en regiones conservadas evolutivos pueden alterar su función. En particular, el polimorfismo 399Gln resultante de una guanina a adenina nucleótido ocurre en la poli (ADP-ribosa) polimerasa dominio de unión y puede afectar montaje complejo o la eficiencia de reparación. El gen XRCC3 para una proteína implicada en la reparación de recombinación homóloga (HRR) de roturas de doble cadena de ADN (DBSS) y de reticulación de reparación en células de mamífero [20]. Durante HRR, la proteína XRCC3 interactúa con la proteína Rad51 y probablemente contribuye a mantener la estabilidad de los cromosomas. Un polimorfismo común en el exón 7 del gen de XRCC3 en una sustitución de aminoácido en el codón 241 (Thr241Met) que pueden afectar la función de la enzima y /o su interacción con otras proteínas implicadas en el daño y reparación del ADN [20]. Muchos estudios epidemiológicos moleculares han informado de la función de los
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T & gt; C, y
XRCC3
T241M en el riesgo de cáncer de pulmón [25] - [73], pero la Los resultados se mantienen en conflicto y no conclusiva. Con el fin de resolver este conflicto, se realizó un metanálisis para examinar la asociación entre el
XRCC1
y
XRCC3
polimorfismos y el riesgo de cáncer de pulmón, por la revisión crítica de 41 estudios en
XRCC1
Arg399Gln, 23 estudios sobre Arg194Trp, 16 estudios sobre Arg280His, 5 estudios sobre -77T & gt;. C, y 19 estudios sobre
XRCC3
T241M
en general, nuestro meta-análisis indica que
XRCC1
-77T & gt; C polimorfismo se asocia con un mayor riesgo de cáncer de pulmón cuando todos los estudios elegibles se combinaron en el metanálisis. En los nuevos análisis estratificado y sensibilidad, disminución significativa se observó el riesgo de cáncer de pulmón en los caucásicos para XRCC3 T241M, pero no en los asiáticos. Debe tenerse en cuenta que la incompatibilidad aparente de estos resultados puede ser la base diferencias en el origen étnico, estilo de vida y prevalencia de la enfermedad, así como las posibles limitaciones debido al tamaño relativamente pequeño de la muestra. El conocimiento actual de la carcinogénesis indica un proceso multifactorial y de múltiples etapas que implica varias alteraciones genéticas y varias vías biológicas. Por lo tanto, es poco probable que los factores de riesgo de cáncer funcionan de forma aislada unos de otros. Y los mismos polimorfismos pueden jugar diferentes papeles en la susceptibilidad al cáncer, porque el cáncer es una enfermedad genética multi-complicado, y diferentes orígenes genéticos pueden contribuir a la discrepancia. Y aún más importante, la baja penetrancia efectos genéticos de polimorfismo de un solo pueden en gran medida dependen de la interacción con otros polimorfismos y /o una exposición ambiental en particular.
presente resultados del metanálisis no eran compatibles con un meta-análisis anterior [ ,,,0],81] - [86] en
XRCC1
y
XRCC3
polimorfismos con el riesgo de cáncer de pulmón. Kiyohara et al. [81] incluyeron 18 estudios de casos y controles en XRCC1 Arg399Gln, 9 estudios sobre Arg194Trp, y 7 estudios sobre Arg280His. Sus resultados sugieren que
XRCC1
Arg399Gln polimorfismo se asoció con un mayor riesgo de cáncer de pulmón entre los asiáticos (OR = 1,34, IC del 95% = 1,16-1,54) y Arg194Trp y Arg280His polimorfismos no se asociaron con el riesgo de cáncer de pulmón. Sin embargo, en cualquier caso, sus resultados sobre Arg399Gln y el riesgo de cáncer de pulmón sigue siendo esencialmente un campo abierto en los asiáticos, como el número de estudios (n = 6) es considerablemente menor que la necesaria para la consecución de conclusiones sólidas [96]. Wang et al. [82] incluyeron 30 estudios de casos y controles en XRCC1 Arg399Gln y 16 estudios sobre Arg194Trp. Sus resultados indicaron que cierta XRCC1 codón 399 y 194 variante pueden afectar a la susceptibilidad de cáncer de pulmón. Dai et al. [83] incluyeron 39 estudios sobre XRCC1 Arg399Gln, 22 estudios sobre Arg194Trp, y 12 estudios sobre Arg280His. Su meta-análisis ha demostrado que el codón 194, 399 y codón -77 T & gt; C polimorfismos de genes XRCC1 podrían haber contribuido a la susceptibilidad individual al cáncer de pulmón. Sin embargo, en más de subgrupos y análisis de sensibilidad, encontramos XRCC1 polimorfismos y Arg399Gln Arg194Trp no se asociaron con el riesgo de cáncer de pulmón cuando se excluyó un estudio, por lo tanto, pensamos XRCC1 Arg399Gln y Arg194Trp polimorfismos pueden no asociados con el riesgo de cáncer de pulmón. Sun et al. [84] en 2010 se incluyeron 14 estudios de casos y controles en XRCC3 T241M, su meta-análisis encontró que no había evidencia que muestra una asociación significativa entre el
XRCC3
Thr241Met polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón. Zhan et al. [85] en 2013 incluyeron 17 estudios de casos y controles en XRCC3 T241M, su meta-análisis indicó que no había evidencia que muestra una correlación significativa entre el análisis estratificado XRCC3 Thr241Met polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón por el origen étnico, la histología y el hábito de fumar. Xu et al. [86] en 2013 incluyeron 17 estudios de casos y controles en XRCC3 T241M, su meta-análisis de todos los datos disponibles no apoyan ninguna asociación entre el polimorfismo apreciable XRCC3 Thr241Met y el riesgo de cáncer de pulmón en cualquier población. Sin embargo, en más de subgrupos y análisis de sensibilidad, se encontró polimorfismo T241M XRCC3 se asoció con el riesgo de cáncer de pulmón en los caucásicos. Vineis et al. [97] en 2009 sólo se incluyeron 3 estudios de casos y controles sobre el polimorfismo XRCC1, su XRCC1 encontrado -77T & gt; C polimorfismo se asoció con el riesgo de cáncer de pulmón. Después de haber analizado un número casi dos veces mayor de estudios que el meta-análisis previo [81] - [86], nuestros resultados parecen confirmar y establecer la tendencia en el meta-análisis de
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His , -77T & gt; C, y los polimorfismos T241M que los datos de los meta-análisis previo [81] - [86] habían indicado. Es importante destacar que se realizó un análisis de sensibilidad cuidadosamente de acuerdo al tamaño de la muestra y análisis de dejar uno fuera, realizamos diferentes conclusiones con el meta-análisis previo. Para
XRCC1
-77 T & gt; C polimorfismo, la T a C mutación mejora enormemente la afinidad de SP1 proteína nuclear a la
XRCC1
región promotora, que puede inhibir su transcripción [50]. Hasta ahora, sólo cinco estudios de casos y controles se llevaron a cabo la asociación entre -77 T & gt; C polimorfismo riesgo y cáncer de pulmón [47], [50], [53], [59], [61]. El OR combinado de estos cinco estudios, comparando la variante CT genotipo combinado + CC al genotipo TT salvaje, fue de 1,45 (IC del 95% 1,27 a 1,66). Entre estos cinco estudios, cuatro estudios llevados a cabo en los asiáticos con el tamaño de la muestra que todos mostraron -77 T & gt; C polimorfismo se asoció significativamente con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón y el resumen OR fue de 1,48 (IC del 95% 1,28 a 1,70), lo que sugerido que el -77 T & gt; C polimorfismo puede ser contribuyó al desarrollo de cáncer de pulmón en los asiáticos. Debido al tamaño pequeño de la muestra relativa a partir de los estudios seleccionados, será necesario realizar un estudio de casos y controles con muestras de mayor tamaño o centro de estudio múltiple para obtener resultados concluyentes. Además, el tamaño de la muestra también fue demasiado pequeño para el
XRCC3
Thr241Met polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón en los asiáticos y africanos. Por lo tanto, se necesita un estudio de casos y controles con muestras de mayor tamaño o centro de estudio múltiple para obtener resultados concluyentes en los asiáticos y africanos.
reparación del ADN es bien conocido como un "arma de doble filo" en estudios de cáncer. La evidencia epidemiológica apoya que la capacidad de reparación del ADN es uno de los factores determinantes de la susceptibilidad genética al cáncer [87] - [89]. Liu et al. [98] encontró que XRCC1 -77T & gt; C polimorfismo puede ser un determinante genético para el desarrollo de cáncer de mama. A pesar de esto, nuestro meta-análisis también tenía algunas ventajas.