Extracto
Antecedentes y propósito
Las infecciones son causas importantes de morbilidad postoperatoria después de la cirugía gástrica; Actualmente, no hay factores han sido identificados que pueden predecir la infección postoperatoria. La adiponectina (ADN) media el metabolismo y las funciones de la energía como un inmunomodulador. los niveles de ADN perioperatorias y el funcionamiento inmune perioperatorio podrían ser relacionadas entre sí. Aquí evaluamos un posible marcador biológico para predecir con certeza la incidencia de infecciones postoperatorias para prevenir este tipo de enfermedades concomitantes.
Métodos
Se analizaron 150 pacientes consecutivos que fueron sometidos a cirugía electiva de cáncer gástrico en la Universidad Médica de Shiga hospital de la ciencia (Shiga, Japón) 1997-2009; de estos, la mayoría de las cirugías (n = 100) se realizaron 2008 en adelante. Las características de los pacientes y los factores relacionados con la cirugía entre los dos grupos (con y sin infección) se compararon mediante el emparejado
t-test y
χ
2 de prueba, incluyendo los niveles preoperatorios de ADN, el día 1 los niveles de ADN del postoperatorio, y la relación de ADN (ADN /postoperatorias niveles preoperatorios niveles de ADN) como factores basales. El análisis de regresión logística se realizó para acceder a la asociación independiente entre la relación de ADN y la infección postoperatoria. Por último, las curvas de funcionamiento del receptor (ROC) se construyeron para examinar su utilidad clínica.
Resultados
Sesenta pacientes (40%) experimentaron infecciones postoperatorias. Los valores basales de edad, American Society of Anesthesiologists estado físico, el tiempo total de operación, la pérdida de sangre, procedimiento quirúrgico, la proteína C reactiva (PCR), los niveles preoperatorios de ADN, y la relación de ADN fueron significativamente diferentes entre los grupos. El análisis de regresión logística utilizando estos factores indicó que la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la relación de ADN fueron significativamente variables independientes (*
p Hotel & lt; 0,05, **
p Hotel & lt; 0,01, respectivamente) . ROC análisis reveló que los valores de corte útiles (sensibilidad /especificidad) para los niveles preoperatorios de ADN, la proporción de ADN, la pérdida de sangre, tiempo de funcionamiento, y los niveles de PCR fueron 8,81 (0,567 /0,568), 0,76 (0,767 /0,761), 405 g (0,717 /0,693), 342 min (0,617 /0,614), y 8,94 mg /dl (0,583 /0,591), respectivamente.
Conclusión
DM2 y la relación de ADN fueron predictores independientes de infección postoperatoria y la relación de ADN fue el predictor más útil para la infección postoperatoria
Visto:. Yamamoto H, K Maeda, Uji Y, Tsuchihashi H, Mori T, Shimizu T, et al. (2013) Asociación entre la reducción de los niveles plasmáticos de adiponectina y el riesgo de infección bacteriana después de la cirugía del cáncer del estómago. PLoS ONE 8 (3): e56129. doi: 10.1371 /journal.pone.0056129
Editor: Praveen Thumbikat, Northwestern University, Estados Unidos de América
Recibido: 21 Septiembre, 2012; Aceptado: January 5, 2013; Publicado: 8 Marzo 2013
Derechos de Autor © 2013 Yamamoto et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la subvención-en Ayudas a la Investigación Científica (C) (http://www.jsps.go.jp/english/e-grants/index.html), una subvención de la Iniciativa Cluster del conocimiento implementado por el Ministerio de Educación , Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología (MEXT) (http://www.mext.go.jp/english/whitepaper/1302746.htm), y también en parte por una subvención de Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. Los donantes tenían ningún papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Este trabajo fue apoyado por la subvención-en-Ayudas a la Investigación Científica (C), una subvención de la iniciativa Cluster del conocimiento implementado por el Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología (MEXT), y también, en parte, por una beca de Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. No hay patentes, productos en desarrollo o comercializados productos para declarar. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales, como se detalla en línea en la guía para los autores.
Introducción
Las infecciones son importantes complicaciones postoperatorias después de la cirugía gástrica que resultan de interacciones complejas entre la edad, el género, el nivel socioeconómico, comorbilidades y los procesos locales y sistémicos [1], [2]. Los factores locales incluyen la técnica quirúrgica y el grado de contaminación, mientras que los factores sistémicos incluyen citoquinas pro-y anti-inflamatorios que median las respuestas inflamatorias postoperatorias y que pueden contribuir a la progresión de la infección [3]. Los niveles séricos de citocinas pro-inflamatorias tales como factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), la interleucina 6 (IL-6), y proteína C reactiva (CRP) aumentar después de la cirugía, especialmente con complicaciones infecciosas [4], [5 ]
la adiponectina (ADN; también identificado como apM1, ACRP30, AdipoQ, y el GBP-28 en la bibliografía). es una proteína secretora derivada de los adipocitos que juega un papel clave en el metabolismo. Disminución de los niveles de ADN están asociados con la obesidad y la resistencia a la insulina y son factores predictivos de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la dislipidemia y la enfermedad de las arterias coronarias [6] - [13].
Además, exhibiciones anti-ADN inflamatorias, como estudios en animales y humanos han informado de asociaciones inversas entre el ADN y de varios marcadores inflamatorios, incluyendo el TNF-α, IL-6, y los niveles de PCR [14] - [16]. Recientemente, se informó de que los niveles de ADN en plasma disminuyen en las ratas con sepsis polimicrobiana, lo que indica que una deficiencia de ADN desencadena la infección en el modelo animal [17]. Por otra parte, la disminución relativa de los niveles preoperatorios de ADN se informa, un factor de riesgo para la infección postoperatoria [18]. Estos hallazgos sugieren que el ADN podría ser un factor central en las primeras etapas de las infecciones humanas. En el presente estudio, hemos examinado la utilidad del día del postoperatorio (POD) 1 cociente /preoperatoria de los niveles de ADN como un factor pronóstico de la infección postoperatoria después de la cirugía abdominal para diseñar intervenciones prácticas, sencillas y específicas para prevenir las infecciones postoperatorias.
Materiales y Métodos
diseño de la población y el estudio de pacientes
Se analizaron 150 pacientes consecutivos ingresados en la Universidad de Shiga del hospital Medical Science (Shiga, Japón), que se sometieron a cirugía electiva de cáncer gástrico 1997-2009; de éstos, la mayoría (100 casos) se realizaron a partir de 2008. Todos los pacientes recibieron tratamiento con antibióticos convencionales y profiláctico durante 3 días después de la cirugía [19]. Las muestras de sangre se recogieron y los niveles plasmáticos de ADN se midieron antes de la cirugía y en POD1 usando un ensayo turbidimétrico mejorado de partículas de látex (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio, Japón) [20]; en este ensayo, la aglutinación se genera utilizando conejo anti-humanos anticuerpos policlonales de ADN inmovilizadas sobre perlas de látex a través de una reacción antígeno-anticuerpo. Brevemente, 2 l de plasma y 90 l de reactivo 1 (tampón Tris-HCl 0,1 que contiene 0,9% de NaCl; pH 8,0) fueron inyectadas en la cubeta de reacción. Después de incubar durante 5 min a 37 ° C, 90 l de reactivo 2 (suspensión de perlas de látex anticuerpo inmovilizado en tampón Tris-HCl 0,01; pH 8,0) se añadió a la cubeta para iniciar la inmunorreacción turbidimétrico. Después de 5 min más, el nivel de ADN se calculó a partir de la diferencia en los valores de absorbancia entre dos puntos de tiempo (5 y 10 min) a través de la medición de doble longitud de onda (longitud de onda primaria, 570 nm; longitud de onda secundaria, 800 nm). La curva de calibración se obtuvo de una serie de calibradores de trabajo de ADN y se utiliza para calcular los valores de las muestras de plasma. La intra e inter-ensayo coeficientes de variación (CV) fueron 08% y -1,9% 1,1% -2,0%, respectivamente, que fueron altamente correlacionado con métodos basados en el ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (
r =
0.99) [20]. Además, los niveles de PCR se midieron en POD1 también.
Las infecciones postoperatorias del sitio quirúrgico (ISQ) e infecciones remotas fueron registrados durante el período de hospitalización. SSI se definió utilizando los criterios de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC, Atlanta, GA, EE.UU.) [21]. Superficial y profunda ISQ incisional se caracteriza por la presencia de secreción purulenta de la incisión. Órgano /espacio ISQ incluye filtración de la anastomosis y abscesos intraabdominales y se caracteriza por la presencia de secreción purulenta de un drenaje colocado en el órgano /espacio o un absceso que implica un órgano /espacio. infecciones a distancia incluidos los relacionados con los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal y catéteres.
Este estudio se ajusta a las Directrices de Investigación Clínica de la Universidad de Shiga de Ciencias Médicas y fue aprobado por el comité de ética institucional. Se obtuvo el consentimiento informado para participar en este estudio por escrito de todos los pacientes
El análisis estadístico
Las características de los pacientes y los datos quirúrgicos, incluyendo el índice de masa corporal (IMC;. Masa en kg /altura en m
2), tiempo de funcionamiento (min), la pérdida de sangre (g), y los métodos quirúrgicos (gastrectomía total o parcial), se obtuvieron de los registros médicos de los pacientes [22] - [24]. La Sociedad Americana de Anestesiólogos (ASA) las puntuaciones físicas se utilizaron para evaluar la aptitud preoperatoria del paciente: una puntuación ASA de 1-2 se clasificó como bajo, mientras que una puntuación de 3-5 fue clasificado como de alta [25]. Debido a que los pacientes con puntuaciones de ASA 4 y 5 no son adecuados para la cirugía, sólo aquellos con puntuaciones de 1-3 fueron incluidos en este estudio.
Las diferencias en las características de los pacientes y los factores quirúrgicos entre los dos grupos (los que tienen la infección y los que no) se examinaron mediante el emparejado
t-test
para las variables continuas y la χ
2 test para las variables dicotómicas. Un
p-valor de
& lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa
A partir de entonces, los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para la infección postoperatoria se estimaron usando cuatro regresión logística. modelos. Modelo 1 incluye los posibles factores de riesgo básicos [de género, edad, índice de masa corporal, log (pérdida de sangre), ASA, DM2, y el método quirúrgico]. Además de los factores básicos presentes en el modelo 1, modelo 2 incluyó los niveles de PCR, así; Modelo 3, relación de ADN; modelo 4 incluyó preoperatoria y niveles; y el modelo 5 incluye la PCR y los niveles preoperatorios y la relación de ADN. En estos modelos, se incluyó el volumen de la pérdida de sangre como un registro de valor transferida [log (pérdida de sangre)] debido a su mala distribución, mientras que los niveles de PCR no fueron manipuladas matemáticamente debido a una distribución casi normal.
Las RUP para una variable continua se expresaron como el aumento de una desviación estándar (SD) en cada variable. Las RUP se calcularon sólo para una disminución SD para la relación de ADN.
Receptor Se calcularon las curvas de funcionamiento (ROC) se construyeron para los posibles predictores de infección postoperatoria y las áreas bajo las curvas (AUCs) para determinar el corte más útil se determinaron los valores de la relación -off ADN, la pérdida de sangre, el tiempo y los niveles de PCR, que se deriva de la primera derivada de la curva, y la sensibilidad y especificidad en el punto de corte.
resultados
Durante el período de observación de 14 días, 60 pacientes (40%) experimentaron infecciones postoperatorias. La Tabla 1 enumera factores y características de los pacientes con y sin infecciones postoperatorias de riesgo relacionadas con la cirugía. Excepto los niveles de ADN del postoperatorio, los valores basales de edad, ASA, el tiempo total de la operación, la pérdida de sangre, procedimiento quirúrgico, los niveles de PCR (Pod1), los niveles preoperatorios de ADN, y la relación de ADN fueron significativamente diferentes entre los dos grupos.
de los 13 pacientes que desarrollaron infecciones del sitio quirúrgico, tres fueron por incisión y 10 se produjeron en órganos /espacios; Sin embargo, 55 pacientes desarrollaron infecciones remotas, incluyendo 36 casos de neumonía, siete casos de enterocolitis, seis infecciones relacionadas con el catéter, tres casos de sepsis, dos casos de colangitis, y una infección del tracto urinario. Ocho pacientes desarrollaron más de una infección postoperatoria y un paciente murió de insuficiencia hepática debido a la colangitis. Uno de los 10 ISQ, en los pacientes que desarrollaron órgano /espacio ISQ, se asoció con la pérdida de la anastomosis. La presencia de una infección postoperatoria fue confirmada el medio día del postoperatorio 5,8 (rango, 1-21 días)
.
Se realizaron análisis de regresión logística para determinar los factores de riesgo independientes de infección postoperatoria y el efecto de los niveles de ADN en plasma preoperatorio fue examinado a través de este análisis. Una historia de la diabetes tipo 2 se asoció independientemente con la infección postoperatoria en todos los modelos, a pesar de una diferencia significativa no fue identificado en el análisis univariante (Tabla 1). Los valores de PCR no reveló ninguna asociación significativa con la infección en el Modelo 2. Como resultado, mientras que el índice de ADN y los niveles preoperatorios de ADN fueron variables independientes en el modelo 3 y modelo 4 en los análisis logísticos, respectivamente, la relación de ADN por sí solo era una variable independiente significativa cuando ambos relación de ADN y los niveles preoperatorios de ADN se ajustaron en el Modelo 5. El OR para la disminución de la relación de 0,2 ADN fue de aproximadamente 15 para los modelos 3 y 5.
El ROC indica que la proporción de ADN fue un mejor predictor de la infección postoperatoria que preoperatoria los niveles de ADN, pérdida de sangre, tiempo de operación, o los niveles de PCR. El AUC para la relación de ADN fue 0,848. Además, los valores útiles de corte (sensibilidad /especificidad) para predecir los niveles de ADN preoperatorios, la relación de ADN, la pérdida de sangre, tiempo de operación, y los niveles de PCR fueron 8,81 mg /ml (0,567 /0,568), 0,76 (0,767 /0,761), 405 g (0.717 /0.693), 342 min (0,617 /0,614), y 8,94 mg /dl (0,583 /0,591), respectivamente (Figura 1).
Los valores de AUC para los niveles preoperatorios de ADN, la relación de ADN, pérdida de sangre, tiempo de funcionamiento y niveles de PCR fueron 0,616, 0,848, 0,757, 0,675, y 0,617, respectivamente. Los valores útiles de corte (sensibilidad /especificidad) para la predicción de los niveles preoperatorios de ADN, la proporción de ADN, la pérdida de sangre, tiempo de funcionamiento, y los niveles de PCR fueron 8,81 mg /dl (0,567 /0,568), 0,76 (0,767 /0,761), 405 g ( 0.717 /0.693), 342 min (0,617 /0,614), y 8,94 mg /dl (0 · 583/0 · 591), respectivamente.
ROC fueron similares por sexo, grupo de edad, índice de masa corporal, y total, mientras gastrectomía parcial. Por otra parte, no se encontró ninguna correlación significativa entre el género, la edad, índice de masa corporal o con una relación de ADN y la infección postoperatoria mediante análisis de regresión logística (datos no mostrados).
Discusión
Nuestros análisis de las características del paciente entre aquellos con y sin infecciones postoperatorias mostraron que la edad, ASA, el tiempo total de la operación, la pérdida de sangre, procedimiento quirúrgico, los niveles de PCR (Pod1), los niveles preoperatorios de ADN, y la relación de ADN fueron significativamente diferentes entre los grupos (Tabla 1). En el análisis de regresión logística, relación de ADN seguía siendo significativo incluso cuando ambos niveles de PCR y la relación de ADN fueron incluidos en el Modelo 4, lo que indica que la relación ADN era un factor de riesgo independiente de infección postoperatoria después de la cirugía de cáncer gástrico. Además, un historial de diabetes tipo 2 se asoció independientemente con la infección postoperatoria en todos los modelos (Tabla 2), aunque una diferencia significativa no fue detectada por el análisis univariante (Tabla 1). nivel de PCR no fue un factor de riesgo independiente de infección postoperatoria. A partir de las curvas ROC, la relación de ADN fue un mejor predictor de la infección postoperatoria en comparación con la pérdida de sangre, tiempo de funcionamiento, o los niveles de PCR (Figura 1) guía empresas
ADN es secretada por los adipocitos maduros.; Sin embargo, en contraste con la leptina, los niveles de ADN más bajos están asociados con la obesidad, resistencia a la insulina, la diabetes y metabolismo de los lípidos desordenada [10] - [12], [26] y exhibe propiedades anti-inflamatorias que inhiben la adhesión de monocitos y la función de los macrófagos [11 ]. La reducción perioperatorio agudo en los niveles de ADN, como se observa en pacientes que posteriormente desarrollaron infecciones, podría ser un factor que contribuye la mediación de metabolismo de la energía postoperatorio desordenada y una respuesta inflamatoria vigorosa, que puede contribuir a una mayor propensión a la infección
.
Recientemente , se demostró que el control de glucosa perioperatoria a base de insulina agresiva para mejorar los resultados del paciente, incluyendo reducciones sustanciales en las tasas de infección [27]. Es probable que los niveles de ADN reducidos inducen resistencia a la insulina que resulta en metabolismo de la glucosa desordenada y la subsiguiente infección. Por lo tanto, la terapia con insulina podría contrarrestar la disfunción en la regulación de la energía debido a los niveles reducidos de ADN.
Aunque el mecanismo para una reducción aguda en los niveles de ADN después de la cirugía sigue siendo desconocida, se encontró que los niveles de ADN en plasma en sujetos obesos cambiar sólo poco a pesar de la pérdida de peso inducida por la dieta significativa [28]. Varias sustancias liberadas en la circulación después de la cirugía se han reportado para suprimir la expresión ADN, incluyendo citoquinas inflamatorias, tales como IL-6 y TNF-α, hipoxia, especies reactivas de oxígeno (ROS), y hormonas contra-reguladoras incluyendo catecolaminas y corticosteroides [26 ], [29], [30]. En el presente estudio, el aumento significativo en el postoperatorio niveles de IL-6, una citoquina pro-inflamatoria, en respuesta al estrés quirúrgico, podría ser responsable de la reducción postoperatoria más grande de los ratios de ADN; esto se podría atribuir al hecho de que las citoquinas antiinflamatorios potentes, incluyendo ADN, y citoquinas pro-inflamatorias han demostrado ser antagonistas [11], [31]. Por otra parte, se realizó regresión logística y análisis ROC para los niveles de IL-6 y TNF-alfa postoperatorias; sin embargo, no fueron predictores importantes de la infección (datos no presentados).
Una explicación alternativa para plasma disminución de los niveles de ADN pueden ser la proteína de unión a ADN perioperatorio, como lipoproteínas se han demostrado que se unen con lipopolisacáridos (LPS) durante sepsis [32]. La disminución en el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) observado durante la sepsis se relaciona con el efecto de LPS en una amplia gama de apolipoproteínas, enzimas plasmáticas, factores de transferencia de lípidos, y los receptores que participan en el metabolismo de HDL. Todas las clases de lipoproteínas se han demostrado que se unen LPS y pueden atenuar la respuesta biológica de LPS
in vitro
y en roedores. Recientemente y otros investigadores observaron que ADN se une a LPS para disminuir los niveles de ADN en ratas con sepsis polimicrobiana, con un aumento recíproco en los niveles de TNF-α [17], [33]. los niveles de LPS disminuyen en proporción a los niveles de ADN. Aunque los mecanismos subyacentes no se conocen por completo, los niveles de ADN reducidos pueden resultar de LPS-ADN de unión con el secuestro subsiguiente. Sin embargo, se necesitan más estudios para comprender mejor el mecanismo detrás de la reducción postoperatoria en los niveles de ADN.
En cuanto al mecanismo detrás de la reducción aguda en los niveles de ADN después de la cirugía, su asociación significativa con la pérdida de sangre desapareció cuando se incluyó la relación de ADN en el análisis de regresión logística en los modelos 3 y 4 (Tabla 2). Esto puede ser atribuible a una fuerte correlación entre la relación de ADN y pérdida de sangre (Tabla 2), ya que es más probable que los niveles de ADN en plasma disminuyeron con la dilución de la sangre, lo que sugiere que la pérdida de sangre es un factor de riesgo independiente más fuerte para la infección postoperatoria.
concluimos que una disminución postoperatoria en los niveles de ADN en plasma no fue debido a la pérdida de sangre o la dilución de la sangre debido a la infusión debido a que los niveles de ADN se mantuvieron sin cambios después de la eliminación de 400 ml de sangre para autotransfusión (pérdida de sangre mediana entre los 150 pacientes , 395 ml) (datos no mostrados).
Los factores asociados a complicaciones de la herida después de la cirugía electiva gastrointestinal incluyen el tabaquismo, el sexo masculino, la pérdida de sangre perioperatoria, y la duración de las comorbilidades quirúrgicos [1], [2]. En el presente estudio, se encontró que la incidencia de infección postoperatoria fue mayor en los pacientes que sufrieron una reducción sustancial de los niveles de ADN postoperatorias y esta correlación quedaron después de las correcciones estadísticas para el efecto de la pérdida de sangre perioperatoria y la inflamación.
una limitación de este estudio, no se pudo validar la importancia de los predictores en una cohorte de validación debido a que el número total de pacientes fue demasiado pequeño.
Si el ADN es la causa subyacente del metabolismo energético postoperatoria desordenada que resulta en más grave infecciones, tratamientos con un secretagogo de ADN están justificadas. La administración de secretagogos de ADN aumenta los niveles de ADN y mejora la resistencia a la insulina [34]. Hiperglucemia y resistencia a la insulina son comunes en pacientes críticamente enfermos, incluso si no tenían diabetes antes. La terapia intensiva de insulina mantiene los niveles de glucosa en la sangre y reduce las tasas de morbilidad y mortalidad entre los pacientes críticamente enfermos en las unidades de cuidados intensivos quirúrgicos [22] y reduce al mínimo los efectos de la resistencia a la insulina, lo que mejora sustancialmente los resultados postoperatorios [32].
El CDC directrices para la prevención ISQ recomiendan la administración de la profilaxis antibiótica quirúrgica durante 24 h en cirugías limpias-contaminadas, tales como la gastrectomía [35]. Por el contrario, la duración de la profilaxis antibiótica quirúrgica es de 3-4 días en Japón [23]. Un examen multicéntrico actualmente está siendo realizado por la Sociedad Japonesa para la infección quirúrgica: este examen evalúa las propiedades antibacterianas de la administración de antibióticos profilácticos quirúrgica de más de 24 horas y durante 4 días después de que varios tipos de cirugías mayores, incluyendo gastrectomía total. Debido a que la relación de ADN se puede evaluar el plazo de 1-2 días después de la cirugía, se puede utilizar para predecir la necesidad de la administración continua de agentes antibacterianos para controlar y /o prevenir las infecciones.
Agradecimientos
Agradecemos sinceramente la cooperación de Ikuko Arikawa, Ryoko Tanaka, y Ai Kemmochi del Departamento de Cirugía de la Universidad de Ciencias Médicas de Shiga (Shiga, Japón) para llevar a cabo esta investigación con éxito.