Extracto
se informó anteriormente hallazgos en austríaca
BRCA1
/2 portadores de mutaciones sugirieron una posible dependencia de embriones con
BRCA1 /2
mutaciones en los llamados
bajas
alelos del retardo mental X frágil 1 (
FMR1
) gen, que se caracteriza por menos de 26 repeticiones CGG (CGG
n & lt; 26). La hipótesis surgió de un estudio que informó el enriquecimiento estadísticamente muy significativa de
bajos FMR1 alelos
, significativamente superior a
alelo baja prevalencia
en la población general, lo que sugiere embriones letalidad de
BRCA1
/2 mutaciones, "rescatados" por la presencia de
bajos FMR1 alelos
. Tal dependencia también ofrecer una explicación de la llamada "
BRCA
-paradox," caracterizado por
BRCA1
/2 tejidos embrionarios deficientes ser anti-proliferativa (con lo que potencialmente causan letalidad del embrión ) pero proliferativa en los tumores malignos, incluidos los cánceres de mama y de ovario. Seguimiento de las investigaciones realizadas por otros investigadores, sin embargo, las tendencias a lo sumo demostrado hacia el enriquecimiento, pero, sobre todo, hay enriquecimiento en absoluto, que plantea dudas sobre la observación original e hipótesis. Nosotros, en este estudio, por lo tanto, investigamos CGG
n de la
FMR1
gen de 86 muestras de ADN anónimos de mujeres con diversas formas de cáncer de ovario, y no pudieron demostrar diferencias en la prevalencia de
baja FMR1 alelos
ya sea entre los pacientes con cáncer de ovario positivo y negativo para
BRCA1 /2
o entre los pacientes con cáncer de ovario y reportaron bajas en las poblaciones que no tienen cáncer. Esto plantea más preguntas acerca de una dependencia entre sugerido
BRCA1 /2 Opiniones y
FMR1
, pero también plantea la posibilidad de que investigó austríaca
poblaciones BRCA1
/2 portadores difieren de los de otros países. O bien sólo se selecciona
BRCA1 /2 mutaciones
, por lo tanto, interactúan con
bajo FMR1
alelos o los datos de Austria reflejan sólo las observaciones coincidentes
Visto:. Gleicher N, McAlpine JN, Gilks CB, Kushnir VA, Lee HJ, Wu YG, et al. (2014) La ausencia de
BRCA
/
FMR1
Las correlaciones en las mujeres con cánceres ováricos. PLoS ONE 9 (7): e102370. doi: 10.1371 /
Editor journal.pone.0102370: Ajay Pratap Singh, Universidad del Sur de Alabama Mitchell Cancer Institute, Estados Unidos de América
Recibido: Abril 8, 2014; Aceptado: 17 Junio 2014; Publicado: 18 Julio 2014
Derechos de Autor © 2014 Gleicher et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este estudio fue apoyado por fondos de la Fundación sin fines de lucro de Medicina Reproductiva (FRM), Nueva York, NY 10021, EE.UU., y los fondos de intramuros del centro de Reproducción humana (CHR) - Nueva York, NY 10021, EE.UU., un centro de fertilidad y la investigación con fines de lucro. El FRM tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recogida de datos, análisis, decisión de publicar o preparación del manuscrito, a pesar de que N. G. y D.H.B. son miembros del Consejo de Administración de la fundación. Dado que el personal hace que las decisiones de financiación en la CDH, con independencia de la titularidad de la CDH, proveedores de fondos en la CDH también tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recogida de datos, análisis, decisión de publicar o preparación del manuscrito. Todas esas responsabilidades eran exclusivamente de los autores, entre los cuales N. G., propietario del CDH, es uno. Los proveedores de fondos en la CDH sólo proporcionaron apoyo en forma de salarios a N. G., V.A.K. y D.H.B. Las funciones específicas de estos autores se articulan en la sección de autor contribución
Conflicto de intereses:. Todos los autores, pero HJL, YGW y ELT, en el pasado han recibido apoyo a la investigación, honorarios y viajes de los fondos de los hablantes y farmacéutica /o compañías de dispositivos médicos, aunque ninguno de ninguna manera asociado con la investigación aquí. GN y DHB, están listados en una serie de solicitudes de patentes de Estados Unidos relacionadas con el FMR1. Entre ellos, sólo una patente concedida ya-se refiere a la interacción potencial de los genes FMR1 y BRCA (nombre de la patente: "Método de tratamiento relacionado con el gen FMR-1;" Número de patente:. EEUU 8.629.120 B2) Todas las solicitudes de patentes aún pendientes se refieren exclusivamente a las funciones reivindicadas del gen FMR1, que afecta a los patrones de envejecimiento ovárico, asociados con mutaciones genéticas específicas, y la capacidad de predecir el diagnóstico patrones de envejecimiento de ovario basado en tales mutaciones FMR1. NG es propietario del CDH y, como VAK, HJL, YGW, ELT y DHB, es empleado de la CDH. El CDH fue a través de sueldo apoyar el financiador principal del estudio; la corporación médica, sin embargo, ejerce ninguna influencia sobre cualquier aspecto de la realización de este estudio. Se proporcionaron muestras de pacientes anónimos y codificado por JNMA y CBG, sobre la base de un acuerdo institucional entre CHR y la Universidad de la Columbia Británica. CHR fue responsable de análisis de la muestra FMR1 y el rendimiento de análisis de datos. La Fundación para la Medicina Reproductiva era un donante secundario del estudio, y NG, así como DHB. son miembros del Consejo de la fundación. GN y DHB también son inventores en una serie de otras patentes de Estados Unidos, algunos de ellos ya adjudicados y otros aún pendientes, todos, sin embargo, sin ninguna relación con la investigación que aquí se presenta. NG es accionista de la fertilidad nutracéuticos, LLC, y él y DHB recibir regalías de esta empresa de patentes, que implican el tratamiento de la reserva ovárica baja funcional con la administración de suplementos de DHEA y otros andrógenos. No hay más patentes, productos en desarrollo o los productos comercializados para declarar. Ninguno de los intereses en competencia potenciales señalar aquí modifican la adhesión de los autores a todos los PLoS ONE políticas sobre los datos y compartir materiales, como se detalla en línea en la guía para los autores. Co-autor Norbert Gleicher, es, de hecho, ahora un miembro del Consejo Editorial de la revista PLoS ONE; pero aún no había sido invitado a formar parte del Consejo en el momento de presentación de este manuscrito. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas y criterios editoriales.
Introducción
colegas austriacos y se informó anteriormente en una población austríaca de las mujeres con funcionales
BRCA1
y
BRCA2 mutaciones
enriquecimiento estadísticamente muy significativa con los llamados
alelos del gen del cromosoma X frágil bajo
retardation1 mentales (
FMR1
) [1], [2]. Tal
bajos
alelos se definen por menos de 26 repeticiones CGG (CGG
n & lt; 26), y se han asociado con caídas prematuras en la reserva ovárica funcional, también llamado el envejecimiento prematuro de ovario (POA) o primario oculto insuficiencia ovárica (OPOI) [3].
Desde
BRCA1
mutaciones también se han asociado con POA /OPOI [4], por encima de los hallazgos descritos en austríaca
BRCA1 /2
portadores de mutaciones condujeron a la hipótesis de que
BRCA1
efectos sobre la función ovárica pueden reflejar realmente
FMR1
efectos. Bajo esta hipótesis,
BRCA1 /2
mutaciones son, en principio, letal para los embriones [1], una sugerencia apoyada por algunos homocigotos
homólogos BRCA1
/2 de ratón, de hecho, ser letal para los embriones , aunque con considerable variabilidad en el fenotipo y en el rescate de la letalidad en un fondo p53-null [5]. Los embriones así, potencialmente, destinados a la mortalidad, si también llevar a
bajo FMR1 alelos
, serían, sin embargo, ser rescatados, lo que lleva al enriquecimiento de
bajo FMR1 alelos en
portadores ahora rescatados de
BRCA1 /2 mutaciones
, como se observa en las mujeres austriacas [1], [2].
Esta hipótesis también, por primera vez, ofrecen una explicación de la llamada "
BRCA
paradoja ", que recibió su nombre de las observaciones contradictorias que
BRCA1 /2
células tumorales deficientes proliferan rápidamente, mientras que
BRCA1 /2
embriones deficientes sufren de defectos de proliferación (y , posiblemente, por lo tanto sucumbir a la letalidad del embrión) [5]. En modelos animales, p-53-nullizygosity puede rescatar
BRCA1
ratón mutante, pero, a menudo, sólo retrasa la letalidad [6] - [10].
En los seres humanos,
BRCA1
/2 mutaciones están fuertemente asociados con un mayor riesgo de neoplasias, incluyendo cáncer de mama y cáncer de ovario [11]. Si
bajos FMR1 alelos
iban a ser capaces de suprimir antiproliferativo (y, por lo tanto, letal para los embriones) los efectos de
BRCA1 /2 mutaciones
, permitiendo a los transportistas de
bajo FMR-1
mutaciones para escapar de embriones de letalidad, solamente
nacería BRCA1
/2 embriones que presenten. Ellos también llevan un
bajo FMR1 alelo
, y crecen con efectos antiproliferativos suprimidas (es decir, exprese un fenotipo proliferativo) y, por tanto, en riesgo de
BRCA1
/2 cánceres asociados. El verdadero culpable de riesgo de cáncer en un escenario como sería, por lo tanto, ser en realidad el efecto supresor de
bajo FMR1 alelos
en
BRCA1
/2, la conversión de anti-proliferativo a un fenotipo de proliferación [1 ].
La importancia potencial de esta hipótesis para la oncología atrajo seguimiento por los investigadores en los Países Bajos [12], Israel [13] e Italia [14]. Los tres estudios, sin embargo, no pudieron confirmar la observación austríaca de
bajo FMR1
enriquecimiento alelo entre los portadores de
BRCA1 /2 mutaciones
. Como posible explicación, señalamos en un editorial que acompaña al estudio italiano que investigó
BRCA1 /2
mutaciones en los pacientes del estudio Austria e Italia eran completamente diferentes [15].
resultados divergentes entre austríaco y estudios realizados en Italia, por lo tanto, podrían reflejar diferentes
BRCA1 /2 mutaciones
con diferentes grados de letalidad embrionaria.
BRCA1 /2
mutaciones en estos dos países son, de hecho, se sabe que divergen [16]. Especialmente relevante para el estudio holandés [12], Verhoog et al informaron de que incluso dentro de los Países Bajos, la divergencia significativa en
BRCA1 /2 mutaciones
se observa incluso en muy pequeñas áreas geográficas [17]. Por último, el estudio israelí involucrado prácticamente en exclusiva
mutaciones BRCA1
/2 fundadores asociados con el riesgo de cáncer en la población judía Ashkenazi [13] y, por lo tanto, era, por definición, diferente de
BRCA1 /2 mutaciones
en poblaciones de Austria.
la posibilidad de que diferentes
BRCA1 /2 mutaciones
pueden presentar diferentes grados de dependencia con el
FMR1
gen era potencialmente también apoyada por la tendencia hacia el enriquecimiento con
bajo FMR1 alelos entre
BRCA1
/2 portadores de mutaciones observadas en el estudio italiano (32,6% vs. 23,1%) [14]. Hablando en contra de tal explicación, un estudio reciente, sin embargo, sugiere otra, no
FMR1
-asociado mecanismos moleculares como causas de
BRCA1
-asociado POA /OPOI [18].
con el tema aún sin resolver, que, por lo tanto, decidimos explorar más a fondo en las mujeres con cáncer de ovario. La hipótesis del estudio que aquí se presenta es que, dado que el riesgo de cáncer de ovario se asocia con
BRCA1 /2 mutaciones
[11], si
bajos FMR1 alelos
, de hecho, están causalmente relacionados con proliferativa
/2
riesgos de cáncer BRCA1, (i) las mujeres con cáncer de ovario, en general, deben demostrar una mayor prevalencia de
bajo FMR1
alelos que se ha reportado en las poblaciones sin cáncer; y (ii)
/2
pacientes con cáncer de ovario BRCA1 -positivos debería demostrar más
bajo FMR1 alelos que
BRCA1
pacientes /2-negativos.
materiales y Métodos
la población de estudio incluyó materiales genéticos de 86 pacientes con cáncer de ovario, por lo que criopreservados muestras de ADN se almacenaron a -80 ° C en la Universidad de British Columbia, Vancouver, Canadá.
aprobaciones IRB y las muestras de origen '
acuerdos de transferencia de materiales fueron ejecutados entre la Universidad de Columbia británica y el Centro de Reproducción humana (CHR) en la ciudad de Nueva York, y las aprobaciones para los estudios de ambas Juntas de Revisión Institucional (Universidad de British Columbia, Vancouver, Canadá, y el Centro de Reproducción humana, Nueva York, Nueva York) se obtuvieron por separado, incluyendo las renuncias de ambos IRB para obtener los consentimientos informados individuales de los pacientes que eran la fuente de los materiales genéticos investigados ya que las muestras fueron codificadas, antes las muestras fueron enviadas en hielo seco durante la noche de Vancouver a la ciudad de Nueva York. Cada muestra contenían al menos 100 ng de ADN en 5 a 10 uL volumen.
secuenciación de Illumina de CCGn
La secuencia intrónica que flanquea exonic y limitada de
BRCA1
/2 era determinada a partir de ADNg derivado de la sangre periférica después de la amplificación utilizando la tecnología RainDance y secuenciación Illumina. Las secuencias resultantes fueron alineados a la hg19 referencia del genoma humano utilizando BWA (tanto ALN y algoritmos bwasw), y montados con Abyss. llamada variante se realizó utilizando el mpileup samtools (Abyss, bwasw y ALN) y Pindel (ALN) sólo paquetes. variantes identificadas se presentaron en el informe de CGL. CGL: variantes presentadas se interpretan y comentan usando la nomenclatura vehículos pesados, utilizando secuencias de referencia NM_007294 para
BRCA1
, y NM_000059 para
BRCA2
. De conformidad con la convención de camiones de gran tonelaje, ADNc numeración comienza en la A del codón de iniciación (ATG). Las secuencias de las regiones de baja cobertura y de categoría 1 y 2 de mutación variantes ACMG se confirmaron mediante secuenciación de Sanger. Se desarrolló esta prueba y sus características de rendimiento determinado por el Centro de Genómica Clínica de Diagnóstico y más validado en el Laboratorio de Genética del Cáncer (BCCA).
MLPA
La presencia o ausencia de diferencias en el número de copias
BRCA1 /2
genes o partes de los mismos, se determinaron a través de Multiplex Ligadura dependiente de la sonda de amplificación (MLPA) de acuerdo con el protocolo del fabricante (P002-C1, P090-A3, MRC-Holland, Amsterdam). Análisis de los productos de amplificación resultantes se realizó utilizando un ABI 3730 DNA Analyzer y software de análisis asociado. inserciones y deleciones a gran escala que se encuentran fuera de las regiones evaluadas por las sondas individuales MLPA no son detectables por este método. Las variantes genéticas que están dentro de los sitios de unión de sondas individuales pueden conducir a resultados positivos falsos MLPA. exón supresiones individuales son confirmadas de forma independiente.
BRCA1
secuencia de referencia: NM_007294.
secuencia de BRCA2
referencia NM_000059.
Se desarrolló esta prueba y sus características de rendimiento determinado por MRC-Holland (Amsterdam). Además, este kit de prueba está marcado como "Sólo para fines de investigación."
Las muestras fueron inicialmente embarcadas en anónima con códigos de identificación. Una vez
FMR1
resultados de las pruebas se habían obtenido, la información clínica en lo que respecta a cada muestra fue remitida desde Vancouver a Nueva York, que incluyó
BRCA1
y
BRCA2
estado, el tipo de tumores malignos de ovario y etapa de la enfermedad.
Una vez que se recibieron las muestras en Nueva York, que fueron inmediatamente almacenados a -80 ° C hasta que se ensayaron mediante el ensayo comercial para CGG
n de la
FMR1
gen (LabCorp, Burlington, Carolina del Norte), como se informó anteriormente [3]. En resumen, no hay resultados interpretables se obtuvieron en 6/86 muestras presentadas, dejando a 80 pacientes con cáncer de ovario en el estudio para el análisis. CGG
n se informó para ambos alelos. mutaciones individuales se describen como se informó anteriormente sobre la base de un rango normal CGG
n de 26-34. Los alelos siguientes CGG
n = 26 fueron, por lo tanto, considerados
bajo
[3]. Las mujeres con dos alelos en rango normal se consideran normales (
norma
); los que tienen un alelo normal y en un rango normal fuera son heterocigóticos (
Het
) y los que tienen dos alelos fuera del rango normal son homocigotos (
hom
). Genotipos son entonces subdividido en sub-base de genotipos en
baja o
alta gratis (CGG
n & gt; 34). Alelos
A continuación, estableció la prevalencia de
bajo FMR1
alelos para todo el grupo de cáncer de ovario y lo comparó con el control de las poblaciones sin tumores malignos conocidos, se ha informado en la literatura. En un segundo análisis que a continuación comparó la prevalencia de
bajo FMR1
alelos en pacientes con cáncer de ovario, ya sea con o sin
BRCA1 /2 mutaciones
. Y, además, que se repite el análisis sólo para funcionalmente oncogénico
BRCA1 /2 mutaciones
.
Los análisis estadísticos se realizaron utilizando IBM SPSS versión estadísticas 21. Las variables continuas se expresaron un medio ± desviación estándar. Las variables categóricas se expresan como cuentas (porcentaje). Los resultados fueron tabulación cruzada y se utilizó la prueba de Chi cuadrado para comparar diferentes distribuciones.
Resultados
Satisfactorio
FMR1
resultados se obtuvieron de muestras 80/86. La Tabla 1 resume las características del paciente para estos 80 pacientes.
Figuras 1a (inferior
FMR1
alelo) y 1b (alelo superior) demostrar la CGG
n distribución para todo el paciente cohorte (significa 27.45 ± 3.62 y 31.59 ± 4.14 CGGs, respectivamente).
Uso previamente observó abreviaturas de lo normal (
norma
), heterocigotos (
Het
) y homocigotos (
hom
) alelos, las figuras 1a yb, por lo tanto, demostrar principalmente
norma
genotipos, y más
Het-norma /baja
que
Het -norma /altos
sub-genotipos.
La mayoría de los tumores ováricos (60/80, 75,0%) fueron los tumores serosos de alto grado (Tabla 1). Los restantes fueron con el fin de células claras (9/80, 11,3%), endometrioide (6/80, 7,5%) y los tumores serosos de bajo grado (5/80, 6,3%). Estos tipos de tumores aparecieron nominalmente diferentes en distribución de
FMR1
genotipos /sub-genotipos (Figuras 2), pero observaron diferencias no alcanzaron significación estadística (Pearson chi-cuadrado: 6.872; df 9, p = 0,65, NS) .
Entre los 80 pacientes con cáncer para el que
estaban disponibles FMR1
datos, sólo 27 (33,8%) fueron
BRCA
-positivo, 21 portadores de
BRCA1 Opiniones y 6 de
BRCA2
mutaciones. Sin embargo, entre los
BRCA1 /2 mutaciones
registrados entre los pacientes del grupo de estudio, sólo se consideraron funcionalmente oncogénico 15/80 (18,8%).
FMR1
datos serán, por lo tanto, se presentarán por separado para el conjunto
BRCA1
/2 población y sólo funcionalmente oncogénico
BRCA1 /2 mutaciones
.
Mesa 2 presenta la prevalencia de
bajo FMR1
alelos en la población con cáncer de ovario de este estudio en comparación con la prevalencia reportada en la literatura para otras poblaciones.
el cuadro muestra los datos para todos
BRCA1
/2 portadores de mutaciones oncogénicas, ya sea funcionalmente o no. En este grupo de pacientes con cáncer de ovario la prevalencia de
bajo FMR1 alelos
en realidad era nominalmente superior en
BRCA1
/2 a
negativa gratis (18/57, 31,6%) que
BRCA1
/2-positivos los pacientes con cáncer de ovario (5/23, 21,7%; p = 0,43)., aunque la diferencia no alcanzó significación estadística
Cuando se repitió el mismo análisis por sólo 15 funcionalmente oncogénico
BRCA1 /2 mutaciones
, los resultados fueron muy similares, 2/15 (13,3%)
bajos FMR1 alelos en
BRCA1
/2 portadores de mutaciones y 21 /65 (32,3%) en pacientes con cáncer de ovario sin
BRCA1 /2 mutaciones
(P = 0,21).
tanto los análisis, por lo tanto, demostrar que la presencia combinada de
BRCA1
/2 mutaciones y
aparece realmente baja FMR1
alelos que se asocia con menor frecuencia con cáncer de ovario que la ausencia de estas dos mutaciones en el mismo paciente.
Como la tabla demuestra una vez más, la no poblaciones de pacientes de cáncer en los EE.UU. (controles para el estudio austriaco) [1] e Italia [14] demostraron una baja prevalencia relativa de
bajo FMR1
alelos en el rango de 20,5 a 23,1%, mientras que los controles israelíes fueron reportados a demostrar tanto un 31,5%
bajos FMR1 alelos
. Por el contrario, incluso si se excluye la prevalencia del 78,8% de los
bajo FMR1
alelos en un estudio de Austria (incluso probable subregistro ya que rara
hom
pacientes no fueron subdivididos en ese estudio, por tanto, no incluidos
hom-alta /baja
y
HOM-baja /
pacientes bajo), el holandés [12] informó de prevalencia del 35,0% y los italianos [14] una prevalencia del 32,6% de los
bajo FMR1
alelos. Sólo el estudio israelí [13], por lo tanto, como aquí presentado datos de cáncer de ovario, informó una imagen invertida de la realidad más
bajo FMR1 alelos
en
BRCA1
/2-negativas que
BRCA1 las mujeres
/2-positivas. Este estudio, sin embargo, se restringió a sólo 3 mutaciones fundador Ashkenazi predominantes para las poblaciones judías Ashkenazi, en
BRCA1
185delAG, 5382insC, y 617delT en
BRCA2
.
previamente informó que austriaca [1] y el italiano [14] los estudios no se solapan en ningún
BRCA1 /2 mutaciones
[15]. Como se ha señalado anteriormente, el estudio israelí se limitó a tres
BRCA1 /2
mutaciones fundadoras, en su mayor parte sólo se encuentran en la población judía Ashkenazi. [13], y el estudio holandés no reportó
BRCA1 /2
mutaciones en su población de estudio [12], aunque otros notificaron de manera muy significativas las diferencias regionales en
BRCA1 /2 mutaciones
incluso dentro de este país relativamente pequeño [17]. El individuo
BRCA1 /2 mutaciones
de aquí informó pacientes con cáncer de ovario se presentan en la Tabla 3, y también demostraron que no había solapamiento significativo, ya sea con los estudios austriacos e italianos.
Discusión
en este estudio investigado en mujeres con diversas formas de cáncer de ovario si la presencia de
BRCA1 /2
mutaciones dieron como resultado el enriquecimiento de
bajos FMR1
mutaciones, lo que sugeriría interacción entre estos dos genes, en el establecimiento de riesgo oncogénico. Nosotros, sin embargo, no se pudo detectar ninguna diferencia en la distribución de los
bajo FMR1
alelos en comparación con las distribuciones reportados en poblaciones normales infértiles sin tumores malignos conocidos [1], [12] - [14], ni tampoco se nos podrá para demostrar un aumento relativo de
bajos FMR1 alelos
en
BRCA1 /2 portadores
con cáncer de ovario en comparación con los pacientes con cáncer de ovario que no eran
BRCA1
/2 portadores de mutaciones.
de hecho, este estudio en realidad demostró lo contrario, una prevalencia de rango normal de
bajo FMR1 alelos en
BRCA1 /2
pacientes con cáncer de ovario mutación portadoras pero una tendencia hacia mayor prevalencia en pacientes con cáncer de ovario que no eran
BRCA1 /2 portadores
. Curiosamente, se reportó un resultado similar en el estudio israelí [13], donde
BRCA1 /2
portadores de la mutación, una gran mayoría de ellos ya diagnosticada con cáncer de mama, demostrada sólo en el 24,8%
bajo FMR-1
alelos, mientras que los controles aleatorios demostraron
bajo FMR1
alelos en el 31,5% de las mujeres.
¿por qué aquí informó pacientes con cáncer de ovario sin
BRCA1 /2 mutaciones
y controles israelíes presentes con una inusualmente alta, y al parecer elevada prevalencia entre la población sobre tales medios, de
bajo FMR1 alelos
no está claro. En una gran mayoría,
bajo FMR1 alelos representan
het-norm /baja FMR1
sub-genotipos. En una pequeña minoría también pueden representar o bien
hom-alto-bajo
/o
HOM-baja /baja
sub-genotipos. . La combinación de alelos de baja rara vez representan más de aproximadamente el 25% de una población de mujeres infértiles [3]