Extracto
Antecedentes
La FDA de Estados Unidos y la EMA han aprobado siete agentes para el tratamiento del carcinoma de células renales, basadas principalmente en las diferencias en la supervivencia libre de progresión (SLP). Debido a que la SSP es un punto final arbitraria la hipótesis de que un análisis demostraría la tasa de crecimiento de los tumores se mantuvo constante en el tiempo de progresión de la enfermedad RECIST definidos.
Métodos
estimados previamente el crecimiento (g ) y de regresión (d) los precios y la estabilidad de g utilizando los datos del ensayo de fase III que comparó sunitinib y el interferón.
resultados
se disponía de datos suficientes y constantes de velocidad estadísticamente válido en 321 de 374 los pacientes asignados al azar a sunitinib. La mediana fue d 0 • 0052 días
-1; en 53 pacientes se registró ningún crecimiento del tumor. g mediana fue de 00.082 días 0 •
-1 y se mantuvo estable durante una media de 275 días de terapia, permaneciendo estable más allá de 300, 600 y 900 días en 122, 65 y 27 pacientes, respectivamente. Un posible aumento en g mientras recibe sunitinib se pudo discernir en sólo 18 de 321 pacientes. Dada una mediana de 0 g • 00.082 días
-1 El tiempo medio estimado para una segunda progresión fueron sunitinib continúa después de la progresión definida RECIST fue de 7,3 meses. En 100, 200 y 300 días después de iniciar el tratamiento, se estima que el 47%, 27% y 13% de los tumores permanecen sunitinib sensible y podría explicar una respuesta RECIST-definidos para un nuevo TKI.
Conclusión
estabilidad prolongada de g con sunitinib sugiere continuo sunitinib allá de la progresión definida RECIST puede proporcionar un resultado beneficioso. Los ensayos aleatorios en pacientes cuya enfermedad ha "progresado" en la sunitinib son necesarios para poner a prueba esta hipótesis
Visto:. Burotto H, J Wilkerson, Stein W, R Motzer, Bates S, T Fojo (2014) Continuando con cáncer tratamiento a pesar de el crecimiento del tumor puede ser valioso: Sunitinib en carcinoma de células renales que en el ejemplo. PLoS ONE 9 (5): e96316. doi: 10.1371 /journal.pone.0096316
Editor: M. Salomon Stemmer, Davidoff Center, Israel
Recibido: December 11, 2013; Aceptado: 4 Abril 2014; Publicado: 5 de Mayo, 2014
Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la advocación de dominio público Creative Commons CC0
Financiación:. Esta investigación fue apoyada por el Programa de Investigación Intramural de los Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional del Cáncer, Centro de Investigación del Cáncer. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. RM sirve como consultor y /o asesor con Pfizer y oncología AVEO. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas sobre los datos y compartir materiales. El resto de los autores no tienen conflictos de intereses a revelar.
Introducción
En los últimos siete años, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) han aprobado siete agentes para el tratamiento del cáncer avanzado de células renales (CCR). [1] - [6] Cinco de estos agentes inhiben la vía de VEGF mientras que dos objetivo al objetivo de la rapamicina (mTOR). La disponibilidad de tantos agentes significa que en el tratamiento del CCR metastásico hay muchas opciones diferentes, ya sea en primera o segunda línea después de la progresión que debe ser evaluado correctamente.
Los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) criterios de evaluación, que se utiliza a menudo como una guía para cuantificar la progresión en los ensayos clínicos, los investigadores han proporcionado un lenguaje para comunicar los resultados de los ensayos clínicos. [7] Si bien un aumento en la suma de los diámetros más largo por 20% cumple con los criterios RECIST para la progresión, no hay evidencia clínica de que esta cantidad es un criterio de valoración clínicamente válido que debe dar lugar a un cambio de la terapia. Del mismo modo hay una falta de evidencia sólida que apoya el uso de fármacos con un objetivo aparentemente similares, tales como VEGFR, en la serie -. Un área en la necesidad de investigación, ya que muchas de las terapias aprobadas para el CCR tienen objetivos similares
Hemos demostrado anteriormente que la tasa de crecimiento y regresión de los tumores se puede determinar usando las medidas del tumor obtenidas durante el curso del tratamiento. [8] - [11] En el presente estudio, utilizando los datos del estudio de fase III que comparó sunitinib y el interferón, [2] se demuestra la estabilidad de la tasa de crecimiento durante el tratamiento con sunitinib, y el modelo, utilizando la tasa media de el crecimiento, los resultados esperados después de la progresión RECIST definidos se documenta. Utilizando los valores estimados para la tasa de crecimiento de CCR, mientras que en el sunitinib, se demuestra que la continua sunitinib podría ser una alternativa válida siguiente progresión RECIST definidos por el sunitinib.
Métodos
Se realizó una detallada el análisis de los datos del ensayo de registro sunitinib examinar el crecimiento (g) y (d) las tasas de regresión y la estabilidad de la tasa de crecimiento como medidas de eficacia y para entender el desarrollo de la resistencia.
la junta de revisión institucional de todos centros involucrados en el estudio#participar NCT00083889 aprobó el estudio original, y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado. Antes de la información que el presente análisis del paciente fue anónima y se aplica el anonimato. Para los análisis presentados en el estudio, anónimos los datos de medición de tumores, de inscripción y las fechas fuera de estudio, y la fecha de la muerte de datos se proporciona en formato de hoja de cálculo por Pfizer, Inc, sin ninguna restricción. Los Institutos Nacionales de la /'Instituto Nacional del Cáncer de la Salud presentó la autorización para este análisis.
Ensayo clínico y el diseño del estudio
En el estudio, un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, ensayo de fase III, en comparación con sunitinib ( Sutent ®, Pfizer), con interferón alfa (IFN-α). Resultados, así como detalles del diseño de este ensayo han sido publicados anteriormente. [2], [12] medidas de los tumores de las TC se registran como la suma de diámetro más largo (LD) de las lesiones diana. Las respuestas y las progresiones fueron evaluados de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.0). constantes de velocidad de crecimiento derivado de estos datos han sido reportados, lo que confirma una mayor reducción en la constante de tasa de crecimiento g, para sunitinib en comparación con la obtenida para IFN-α. [11]
Matemática, datos y análisis estadísticos
Análisis matemático.
Nuestra ecuación de regresión de crecimiento se basa en la suposición de que el cambio en la cantidad de tumor durante la terapia, indicaron por el cambio en la suma de LDs, los resultados de 2 procesos componentes independientes (tanto siguientes cinética de primer orden): una exponencial disminución /regresión, d, y un crecimiento exponencial /recrecimiento del tumor, g: [8] - [11]
(1), donde exp es la base de los logaritmos naturales, e = 2,7182 ..., y f (t) es la cantidad de tumor (f, suma de LDS) de medición en el tiempo t (días), normalizado a ( dividido por) la cantidad tumor en el día 0, cuando el tratamiento se inició. Durante el tratamiento, la tasa de d constante (decaimiento, en días
-1) que caracteriza a la exponencial disminución /regresión del tumor, y la tasa constante g (crecimiento, en días
-1) el crecimiento exponencial /re-crecimiento de . el tumor
Cuando los datos muestran una disminución continua desde el principio, sólo el parámetro d regresión difiere significativamente de cero con p & lt; 0,1, y la ecuación (1) se sustituye por:
( 2) de la misma manera, cuando las mediciones tumorales muestran un aumento continuo, sólo el crecimiento del parámetro g difiere significativamente de cero con p & lt; 0,1, por lo que la ecuación se sustituye (1) por:
(3)
por último, estas constantes de velocidad se pueden expresar en términos de vidas medias y tiempos de duplicación. Así, la tasa de regresión, d, es igual a ln2 (= 0,693.) Dividido por el tiempo que tarda la parte regresión para reducir a la mitad, mientras que la tasa de crecimiento, g, es igual a ln2 dividido por el tiempo para el componente de crecimiento para duplicar ( tiempo de duplicación).
Análisis estadístico.
Análisis y de salida se generan usando Base SAS y el software SAS /STAT, versión 9.1.3 del sistema SAS para Windows (SAS Institute Inc., Cary , NC). regresión no lineal utilizando el método de mínimos cuadrados se realizó para las ecuaciones (1-3) en todos los conjuntos de datos de pacientes con ≥ 2 evaluaciones [ecuación (1) en todos los conjuntos de datos de pacientes con ≥ 3 puntos de datos, ecualizadores (2-3) en todos los datos del paciente establece con ≥ 2 puntos de datos. estimaciones de los parámetros, errores típicos, t y los valores de p fueron de salida. La selección del modelo se aplicó en el orden siguiente para los casos con más de dos evaluaciones (nivel de significación fijado en 0.1): (i) la ecuación (1) seleccionados en los que ambos parámetros estimados (G, D) fueron significativas. (Ii) las ecuaciones (2-3), donde sólo el único parámetro (d o g) fue significativa. En los últimos casos de un solo parámetro, el parámetro complementario se fijó arbitrariamente en 0. Para los casos con sólo dos evaluaciones de datos, se incluyeron estimaciones de los parámetros de las ecuaciones (2-3) sólo cuando la relación entre el valor inicial fue ≤0.80, o ≥1.20 respectivamente. Hemos utilizado este último al analizar los datos radiográficos en tumores sólidos para coincidir con las asignaciones RECIST para la variabilidad en las mediciones y mantenido ese paradigma aquí.
Resultados
Para este análisis se utilizaron los datos de la sunitinib ensayo clínico aleatorizado que los pacientes para recibir o bien con sunitinib o interferón alfa (IFN-α) y que se utilizó para apoyar el registro de sunitinib para el tratamiento del CCR. [2] Trescientos setenta y cuatro pacientes fueron asignados al azar para recibir sunitinib. estaban disponibles para realizar el análisis de 350/374 pacientes asignados al azar a sunitinib datos suficientes. [11] Las razones para la exclusión de veinte y cuatro sujetos, debido a la escasez de datos fueron los siguientes: uno que no incluya los datos, seis con un solo punto de datos y diecisiete con sólo dos puntos de datos que difieren por menos del 20% y por lo tanto no tendría criterios RECIST conocido, ya sea para la progresión o regresión. Ajuste de la significación para los parámetros estimados a
P
& lt; 0,1, resultados válidos se obtuvieron en 321 (91,7%) de los 350 pacientes con datos suficientes para el análisis. En la otra 29, los datos no era apto por cualquiera de los modelos (p0.10). [11] Los histogramas que representan las distribuciones de la gy d valores y sus correspondientes valores de p como medida de la probabilidad de las variables independientes se muestran en la Figura 1 (véase también el archivo S1)
Mientras que un valor de p & lt.; 0,1 fue aceptada como válida en este análisis, de hecho, como se puede ver, la inmensa mayoría de los valores de p eran mucho más bajo que eso, una indicación de la validez de los ataques [mediana g = 0,00084; mediana valor de p para g = 0.000047; mediana d = 0,0050; mediana valor de p para d = 0,00024]. Tenga en cuenta el mayor valor esperado para la mediana d g en comparación con la mediana. Véase también el archivo S1.
La constante de velocidad de regresión mediana fue de 0.0052 días
-1, y en 53 pacientes se registró evidencia de crecimiento
Durante el estudio,
, solamente regresión . La mayoría de estos pacientes probablemente interrumpe el tratamiento medicamento debido a toxicidad o porque se consideró que se había alcanzado el máximo beneficio, pero puede haber experimentado progresión de haber continuado en el tratamiento. La tasa de crecimiento promedio de los 321 pacientes con un ajuste válido de sus datos fue 0,00082 días
-1. [11] La figura 2 muestra 24 ejemplos de varios cientos de casos similares, elegidos para representar a la población de la muestra. En cada ejemplo, las parcelas gráfico superior las medidas de cantidad de tumores observados obtenidos por los investigadores clínicos durante la participación del paciente en el ensayo clínico trazada de acuerdo con el modelo que mejor se adapta. Nos destacamos que los valores observados son los valores reales (suma de las DA) obtenidos para el paciente y se muestran como la cantidad de tumor con respecto a una cantidad de 1 (uno) al inicio del estudio. El panel inferior de cada par representa las estimaciones de serie de la tasa de crecimiento constante, g, estimados con los datos disponibles en cada punto en el tiempo (es decir, el primer cálculo utiliza los tres primeros puntos de datos, y cada punto representa a partir de entonces el nuevo g estimado y IC del 95% con la adición de cada nuevo punto de datos). Los ejemplos incluyen datos de pacientes que recibieron tratamiento durante mucho tiempo, lo que permite a apreciar la estabilidad de la constante de velocidad de crecimiento. Nótese cómo en un paciente dado como puntos adicionales se añaden los símbolos y su intervalo de confianza se mantienen sin cambios, y la superposición, esto a pesar de la sensibilidad de los ejes Y. De hecho, después de una mediana de 117 días (una mediana de 4 puntos de datos) podríamos obtener una estimación de g para cada paciente que no fue estadísticamente diferente del valor con todo el conjunto de datos. Este resultado no fue inesperado dado el intervalo entre las evaluaciones. Es importante destacar que, una vez que se alcanza este valor estadísticamente válida, la tasa se mantuvo estable una mediana de 275 días, manteniéndose estable más allá de 300, 600 y 900 días en los 122, 65 y 27 pacientes con datos disponibles hasta que estos puntos de tiempo. Una sugerencia de un posible aumento de la tasa de crecimiento, mientras que se administró sunitinib se pudo discernir visualmente en sólo 18 de los 321 pacientes. Este resultado se representa en la Figura 3, que representa gráficamente las constantes de tasa de crecimiento estimada de serie en el tiempo para los 234 casos en los que se obtuvo tanto una estimación de g (P & lt; 0 · 10) y había tres o más puntos de datos - que no incluye el cincuenta y tres pacientes en los que ag no pudo estimarse, ni 34 pacientes con tres o menos puntos de datos. Como puede verse, un aumento de la tasa de crecimiento (g) se observa raramente y no ocurrió con mayor frecuencia en el tiempo - con flechas que indican ejemplos de
alguna Red de aquellos en los que hubo cierta evidencia que sugiere una aumentar o aceleración. El panel inferior de la Figura 3 muestra cuatro ejemplos en los que la tasa de crecimiento (g) se posiblemente aumentando. Estos resultados ponen de relieve el hecho de que mientras que los tumores en la mayoría de los pacientes estaban creciendo, aunque a tasas variables mientras recibe sunitinib, las tasas de crecimiento en la gran mayoría eran constantes y no aumentar. A falta de cualquier evidencia de un aumento de este tipo, uno puede estimar cuánto tiempo le habría llevado a la "tasa on-sunitinib" para llegar a un valor 1,2 veces superior a la medida en cualquier punto en el tiempo - el
cantidad mínima
del incremento necesario para calificar para la progresión de la enfermedad de acuerdo con los criterios RECIST. Con una tasa de crecimiento promedio 0,00082 días
-1 el tiempo estimado para una segunda progresión, desde el punto de la primera progresión, habría sido un mínimo de 7,3 meses. [Ln 1 · 2 /0,00082 días
-1 = 0.1823 /0.00082 días
-1 = 222 días = 7,3 meses]. Esta es entonces la estimación del tiempo que transcurrirá antes de la progresión RECIST se anotó proporcionado continua sunitinib es tolerable. Este valor se puede comparar con los resultados que se han logrado con agentes utilizados en la segunda línea, como se muestra en la Tabla 1.
La mayoría de los pacientes asignados al azar a sunitinib no tenía pruebas de aceleración en la tasa de crecimiento durante cientos de días. La mayoría tenía tasas estables de crecimiento como se muestra anteriormente; algunos tenían única evidencia de la regresión del tumor, pero éstos no se muestran. En cada ejemplo, las parcelas gráfico superior las medidas de cantidad de tumores observados obtenidos por los investigadores clínicos durante la participación del paciente en el ensayo clínico, así como los valores predichos a partir del modelo de mejor ajuste. El panel inferior de cada par representa la tasa de crecimiento constante, g, calculada con los datos recogidos hasta ese punto en el tiempo, que muestra los cálculos de serie de este valor. El primer cálculo se realiza cuando se habían obtenido tres puntos de datos, y cada punto representa la estimación a partir de entonces y el 95% CI de la tasa de crecimiento constante a medida que se obtiene cada nuevo punto de datos.
tasas de crecimiento del tumor se mantuvieron estable en la mayoría abrumadora. Las flechas rojas apuntan a los ejemplos de algunos de los 18 en los que hubo un aumento. Cuatro de ellos se muestran en el panel inferior.
Por último, utilizando el promedio de crecimiento estimado (g) y (d) de regresión constantes de velocidad se puede dibujar curvas teóricas que representan la cantidad de tumor con el tiempo como se muestra en la Figura 4. la línea verde es la medida del tumor clínicamente observado (suma de las DA), integrado por la cantidad sensibles tumor que está en regresión (o en descomposición, la línea de negro) y la cantidad de tumores resistentes que está creciendo (línea roja). [8] - [11] Este permite estimar la fracción de tumor en cualquier punto dado en el tiempo sigue siendo sensible a la terapia que se está administrando (línea azul): Como puede verse en 100, 200 y 300 días después de comenzar una terapia estima que el 47%, 27% y 13% de los tumores sigue siendo sensible a sunitinib. Así, en los pacientes que abandonan el sunitinib antes del día 300 por una razón distinta de la enfermedad progresiva y reciben un nuevo tratamiento, la reducción del tumor no puede ser considerada una evidencia inequívoca de la resistencia no cruzada. La fracción restante sensibles podría dar lugar a una reducción suficiente para calificar como una respuesta objetiva o menor y puede representar de la contracción medible en una parcela cascada. Sin embargo, como muestra la Figura 4, este resultado podría ser simplemente el resultado de tumores sensibles residual.
Si un tratamiento se suspendió prematuramente por una razón distinta de la enfermedad progresiva, la evidencia de la reducción del tumor con una segunda opción de la línea no puede ser indicativa de la resistencia no cruzada, ya que no todos los tumores sensibles se han muerto. El gráfico muestra las curvas dibujadas usando la mediana g (0,00084) y D (0,0050) valores de todos los pacientes incluidos en el grupo de sunitnib del estudio y muestra: (a) las medidas del tumor reales como suma de los LDs (línea verde); (B) la disminución gradual en la fracción de tumor que es sensible a la terapia (línea de color negro); (C) el aumento gradual de la fracción de tumor relativamente resistentes a la terapia (línea roja); y (d) la fracción de la tumor restante que todavía es sensible a la terapia que se está administrando (línea azul). Eran la terapia se detuvo ante todo el tumor sensible a que la terapia ha sido eliminado, la reducción del tumor puede ocurrir a pesar de que la nueva terapia no es "diferente".
Discusión
Se presentan los resultados de un análisis de la tasa de crecimiento de carcinoma de células renales (RCC), mientras que se administró sunitinib. Hemos informado anteriormente de que en comparación con interferón alfa, sunitinib fue capaz de reducir más eficazmente la tasa de crecimiento del carcinoma de células renales y que esta reducción se correlacionó con una mejor supervivencia libre de progresión y global y fue probablemente responsable de la mayor eficacia de sunitinib. [11] Sin embargo, debido sunitinib no erradica todos los tumores, recurrencia de la enfermedad se espera que ocurra el tiempo. Estamos aquí demostrar estabilidad prolongada de la tasa de crecimiento de CCR, mientras que se administró sunitinib y hacer predicciones en cuanto a la eficacia de la terapia puede ser continuada sunitinib. Creemos que los resultados indican que, salvo toxicidad, continuó sunitinib más allá de los criterios RECIST para la progresión podría proporcionar un resultado beneficioso. Estos análisis sugieren que los ensayos aleatorios para evaluar el valor de las terapias de rescate en pacientes cuya RCC ha cumplido con los criterios de progresión de la enfermedad en el sunitinib o un agente igualmente eficaz debe considerar la inclusión de un brazo que continúa sunitinib o el agente igualmente eficaz para poner a prueba la posibilidad de que la continuación del tratamiento podría ser tan o más beneficioso que el cambio a una terapia de rescate. Hoy en día, muchos ven axitinib como el estándar de cuidado en segunda línea RCC, basado en un ensayo aleatorizado que comparó con sorafenib axitinib como terapia de segunda línea. [13] En este ensayo la SLP fue de 6,7 y 4,7 meses en el grupo axitinib y sorafenib, respectivamente (P & lt; 0,0001). Tanto la FDA y la EMA aprobó axitinib como una segunda alternativa de línea de base en estos resultados. Los resultados actualizados de este estudio no encontró una diferencia estadísticamente significativa en la SG. [14]
La supervivencia sin progresión, un punto final cada vez más común en los ensayos de registro, se cree que reflejan la eficacia de un fármaco. De acuerdo con los criterios RECIST, la progresión se alcanza cuando la cantidad de tumor supera un valor de 20% por encima del punto más bajo. En pacientes en los que se produce la regresión, la SSP se produce después de la caída inicial de la cantidad de tumor alcanza su punto más bajo y luego aumenta un 20%. El uso de la SSP como un sustituto para la supervivencia global ha sido un punto final polémico que se ha discutido en profundidad. [15], [16] En cambio, el supuesto subyacente de que el criterio de progresión de 20% indica resistencia a los medicamentos y el fracaso del tratamiento ha recibido menos atención. [16] - [19] Si un agente no estaban erradicando el tumor sino que se desacelera de forma continua el crecimiento del tumor, mientras que administra, el umbral del 20% podría representar una frontera artificial - especialmente si no hay otra terapia puede llevar a cabo una cura
al estimar el crecimiento (g) y las constantes de velocidad de regresión (d) que son capaces de diseccionar en sus componentes de regresión y de rebrote de la observación comúnmente registrada de una regresión del tumor inicial que después de alcanzar su punto más bajo es seguido por el nuevo crecimiento del tumor. Esto nos permite predecir resultados futuros. En la mayoría de los casos, el tumor que está creciendo no es
absolutamente resistente
a la terapia, pero sólo
relativamente resistentes
ya que la terapia administrada está teniendo un efecto que se manifiesta como disminución del crecimiento . Además, como muestra la Figura 4, la fracción sensible finalmente se elimina virtualmente y sólo queda esta fracción relativamente resistente. Es importante destacar que los datos aquí, y de hecho en otros tumores malignos que hemos examinado (observaciones no publicadas) demuestran que la tasa de crecimiento de este tumor relativamente resistentes en la mayoría de los pacientes permanece constante sin evidencia de aceleración. Queremos señalar aquí que nos estamos centrando en una tasa de aumento en lugar de en el incremento absoluto de la cantidad de tumor. Es decir, mientras que un tumor que está siendo medido a intervalos de tres meses puede aumentar a un ritmo constante desde 1 hasta 2 a 4 a 8 a 16 "cantidad de tumor", y así sucesivamente - una duplicación cada tres meses - el aumento absoluto en cantidad de tumor es, obviamente, cada vez más grande con el tiempo. Pero un fármaco eficaz que puede prolongar el tiempo de duplicación de seis meses. Es la constancia de la tasa de crecimiento que permite predecir con precisión cuáles serán los próximos cantidades (medidas) (32 y 64 en el ejemplo anterior). Una extrapolación adicional permitido por esta constancia es que podemos predecir cuándo ocurriría el 120% de una nueva línea de base -. Es decir, cuando se anotó una segunda progresión RECIST
Debería sorprendernos desde el punto de vista de la célula biología que la tasa de aumento se mantiene constante? Podríamos argumentar que no, ya que esta tasa depende de muchas variables y no sólo uno, y siempre y cuando el tumor está sobreviviendo la terapia, no hay ninguna ventaja en la supervivencia particular a una tasa de crecimiento más rápida. También con muchos factores que pueden contribuir a la tasa de crecimiento, es poco probable que un cambio en un solo tendría un gran impacto en la tasa de crecimiento.
Si bien es común para llevar a cabo ensayos clínicos en las líneas segunda y posteriores de tratamiento que compara una terapia dada contra otro o un placebo, es raro para incluir un brazo que continúa la terapia en la que acaba de ser anotado progresión. La implicación de la progresión plazo es que el fracaso del tratamiento se ha producido y la progresión vuelva a ocurrir rápidamente si la terapia no se cambia. Por otra parte, en un entorno de práctica, los pacientes quieren pasar a la siguiente terapia que esperan pueda curarlos de su cáncer. Pero dado que la inmensa mayoría de nuestros tratamientos para tumores sólidos metastásicos no son curativos, pero sólo a prolongar la vida, un paradigma que mira para administrar la terapia más el crecimiento de retardo debe ser investigada. Suponiendo que una terapia es tolerable y que ha disminuido sustancialmente el crecimiento, la continuación de dicha terapia debe ser una opción. En este contexto, una proyección de la SLP de 7,3 meses con sunitinib continuada sería una opción válida de tratamiento, competitiva con las opciones actuales de segunda línea que se resumen en la Tabla 1.
También habría que añadir que, si bien este análisis se ha centrado en sunitinib, creemos que un análisis similar de otros inhibidores de la tirosina quinasa VEGFR dirigidos a la llevaría a una conclusión similar. Y teniendo en cuenta las limitaciones en los países donde el acceso a todos los medicamentos podría no ser posible o asequibles en desarrollo, un cambio de paradigma que proporciona una justificación para continuar un agente eficaz debe ser una estrategia de bienvenida. [20]
Por último, debemos señalar que el paradigma de tratamiento continuo después de "progresión RECIST" ha sido explorado en otros tumores. Por ejemplo, el bevacizumab y trastuzumab han demostrado eficacia "después de la progresión" en colorrectal metastásico y el cáncer de mama, respectivamente. [21], [22] Mientras que un análisis retrospectivo de los pacientes cuyos tumores habían progresado mientras tratados con erlotinib en monoterapia, un inhibidor de la tirosina quinasa utilizados en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, se describe el beneficio para continuar el erlotinib con quimioterapia. [23] Además, los ensayos clínicos en curso de crizotinib, un inhibidor de la quinasa ALK, pondrá a prueba formalmente el hallazgo de un informe preliminar que argumentó para la viabilidad y el valor de la administración continuada crizotinib. [24] Por último, un estudio de fase III en pacientes con tumores metastásicos del estroma gastrointestinal (GIST) cuya enfermedad había progresado en imatinib o sunitinib mostró beneficio cuando los tumores fueron re-estimularon con imatinib. [25] Nuestro análisis se apoya en estos estudios clínicos ya su vez proporciona un medio potencial para la selección racional pacientes más probabilidades de beneficiarse de la continuación de una terapia dada
.
En resumen presentamos pruebas de que la tasa de crecimiento de la RCC tratados con sunitinib se mantiene estable durante períodos muy prolongados de tiempo y podemos predecir que el fármaco podría demostrar la eficacia si se continúa más allá de la progresión RECIST definidos. Se argumenta que la continuación de una terapia eficaz como sunitinib, que muchos consideran la mejor opción de primera línea en el RCC, puede ser una manera eficaz y, posiblemente, la alternativa más eficaz "segunda línea". A falta de terapias curativas para la mayoría de los tumores sólidos que han hecho metástasis, nuestro objetivo es prolongar la vida el mayor tiempo posible. Ese objetivo también puede lograrse mejor, no cambiando el tratamiento, pero al continuar una terapia que está reduciendo la tasa de crecimiento a pesar de la evidencia de un aumento de la carga tumoral.
Información de Apoyo
archivo S1. Opiniones de los 24 casos que aparecen, los siguientes gráficos de diagnóstico se proporcionan desde NLIN proc: un histograma de los residuales crudas, un histograma de los residuales proyectados, una parcela de observados frente a los valores pronosticados, crudo y proyectan residuales contra los valores previstos, estandarizada en bruto y proyecta residuales contra los valores previstos, expectativa residual cruda frente a los valores pronosticados, residuos primas y proyectados estandarizados frente apalancamiento tangencial, burdos y proyectados estandarizados frente apalancamiento jacobiano, un diagrama de caja de los residuales crudas y proyectados, una parcela de apalancamiento del tangencial y jacobiano aprovecha frente al número de observación, una parcela de influencia local frente al número de observación, y una parcela de residuos crudos y proyectadas en función del tiempo. A partir de estas parcelas se puede examinar si el modelo es un buen ajuste en formas que incluyen: residuos aparecen distribuidos al azar (sin patrón) a través de la línea de cero, la trama de observados frente a los valores predichos se distribuye de cerca y de manera uniforme alrededor de la línea trazada, que tiene una valores de la pendiente de 1, y la falta de observaciones que muestra súper apalancamiento, o de apalancamiento en exceso de 1. residuos Además, tanto crudos y proyectadas se muestran como el uso de los residuos ordinarios (primas) (e = observado-predicho) para el diagnóstico de una no lineal modelo que es intrínsecamente no lineal puede ser engañoso, debido a los residuos que tiene medios distintos de cero y varianzas diferentes. residuales proyectados (Cook y Tsai, 1985) superar estas deficiencias, ya que tienen media cero y no están correlacionados con los valores predichos
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