Extracto
Antecedentes
El riesgo de neoplasias malignas de los antagonistas del TNF-α es objeto de controversia. El objetivo de este estudio fue evaluar el riesgo de cáncer de antagonistas de TNF-a en pacientes adultos con artritis reumatoide, incluidos los cinco fármacos comercializados (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab y certolizumab) utilizados de acuerdo con la solicitud de nuevo fármaco. Por otra parte, el interés relativo de la intención modificada para tratar o por protocolo analiza para evaluar este tipo de eventos dispersos sigue siendo desconocido.
Metodología /Principales conclusiones
Las fuentes de datos fueron MEDLINE, CENTRAL, ISI Web of Science, ACR y EULAR resúmenes de reuniones, la evaluación científica de los medicamentos con miras a su aprobación para su comercialización, y clinicaltrials.gov, hasta diciembre 31 2012.We seleccionaron los ensayos controlados aleatorios doble ciego en pacientes adultos con artritis reumatoide, que incluye al menos un brazo de tratamiento de acuerdo con solicitud de nuevo fármaco. Se realizó efecto aleatorio meta-análisis, con la intención de tratar modificada y por análisis de protocolo. Se incluyeron treinta y tres ensayos. No había exceso de riesgo de tumores malignos en anti-TNF-α se administra de acuerdo con solicitud de nuevo fármaco en el modelo por protocolo (OR, 0,93 95% CI [0,59-1,44]), así como en la intención de tratar modificada modelo ( O, 1,27 IC del 95% [0,82-1,98]). Hubo una tendencia no significativa a un exceso de riesgo de cáncer de piel no melanoma en ambos modelos (respectivamente, 1,37 [0,71-2,66] y 1,90 [0,98-3,67]). Con el modelo de efectos fijos de Peto restringir a los ensayos durante al menos 52 semanas, el riesgo de cáncer en general fue, respectivamente, 1,60 [0,97-2,64] y 1,22 [0,72-2,08]. Sea cual sea el modelo, la intención de tratar el análisis modificado dio lugar a estimaciones más altas que el análisis por protocolo. La tarde puede subestimar el efecto del tratamiento en la evaluación de eventos muy escaso y cuando muchos pacientes abandonaron el estudio en los grupos placebo. En metaregresión, no había riesgo diferencial entre las cinco drogas.
Conclusiones /Importancia
Este estudio no encontró ninguna evidencia de un exceso de riesgo de cáncer de antagonistas del TNF-α en pacientes adultos con artritis reumatoide , pero un exceso de riesgo de cáncer después de varios años de exposición no se puede descartar. Tanto intención modificada para tratar y por protocolo de análisis debe ser presentada en los análisis de seguridad tales
Visto:. Moulis G, Sommet A, J Béné, Montastruc M, L Sailler, Montastruc J-L, et al. (2012) el riesgo de cáncer de anti-TNF-α en las dosis recomendadas en adultos Artritis Reumatoide: Un meta-análisis con intención de tratar y por protocolo de análisis. PLoS ONE 7 (11): e48991. doi: 10.1371 /journal.pone.0048991
Editor: C. María escolarización, Universidad de Hong Kong, China
Recibido: 22 de abril de 2012; Aceptado: 3 de octubre de 2012; Publicado: 14 Noviembre 2012
Derechos de Autor © 2012 Moulis et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. No hay corriente fuentes externas de financiación para este estudio
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El riesgo de neoplasias malignas en las terapias anti-TNF-α. es objeto de controversia, ya que el TNF-α ejerce ambas propiedades a favor y en contra el cáncer [1]. Los meta-análisis (MAS) de los ensayos controlados aleatorios (ECA) que han dado lugar a resultados contradictorios. Estas discrepancias pueden deberse a diferencias metodológicas. De hecho, el MAS que han incluido el mayor número de ensayos evaluaron fármacos anti-TNF-alfa, independientemente de su indicación, mientras que el riesgo de línea de base en función de la enfermedad no fue comparable [2], [3]. A pesar del ajuste de la condición, cierta heterogeneidad se mantiene y es difícil concluir en el riesgo de cáncer con respecto a una indicación específica para la que se utilizan ampliamente antagonistas de TNF-α, tales como la artritis reumatoide. Sin embargo, cinco MAs se limitaron a los pacientes adultos con artritis reumatoide [4] - [8]. El número medio de ECA incluidos en estas áreas metropolitanas fue de 10,6. De hecho, algunas áreas metropolitanas utilizan una búsqueda ampliada de ECA no publicados [4], [6]. Por otra parte, algunos de estos estudios incluyeron períodos de extensión abierta de los ECA, dando lugar a un posible sesgo de diagnóstico. En efecto, en ausencia de doble ciego, los pacientes tratados con fármacos anti-TNF-alfa pueden ser examinados con mayor precisión en las neoplasias malignas que otros. Por otra parte, estos estudios están muy alejados de la atención estándar habitual: todos menos dos MA agruparon los datos de los pacientes expuestos a anti-TNF-α, independientemente de la dosis prescrita [4], [7] y algunas áreas metropolitanas ECA incluidos el uso de anti-TNF inusual α administración,
por ejemplo
intraarticular [3]. Con el tiempo, sólo un MA incluía los cinco antagonistas del TNF-a se comercializan, y era cualquiera que sea la enfermedad subyacente [3].
* 8 duplicados en la búsqueda de ECA no publicados.
por lo tanto, se realizó un nuevo MA de ECA para evaluar el riesgo de cáncer de antagonistas del TNF-alfa en pacientes adultos con artritis reumatoide, incluidos los cinco fármacos comercializados. Nuestro trabajo se restringió estrictamente i) a los brazos de acuerdo con la aplicación nuevo fármaco (NDA), ii) para el periodo doble ciego, para evitar el sesgo diagnóstico, y iii) a pacientes sin tratamiento previo anti-TNF-a, para medir con precisión la exposición. El objetivo principal fue la evaluación del riesgo de cáncer en general. Los objetivos secundarios se centraron en la evaluación del riesgo de cánceres sólidos (incluyendo y excluyendo el cáncer de piel), neoplasias hematológicas, cánceres cutáneos en general, los cánceres de piel no melanoma (CPNM) y melanomas. También se realizó un MA separada limita a dosis más bajas y más altas que las de NDA para investigar una posible relación dosis-efecto. Por último, se evaluó el riesgo putativo diferente entre los cinco antagonistas del TNF-α comercializados
.
mas previamente publicados que evalúan el riesgo de cáncer de anti-TNF-α se han llevado a cabo en la intención de tratar el análisis o análisis por intención de tratar (modificado guante). Sin embargo, las encuestas de seguridad pueden llevar a cabo en por protocolo (PP) analiza con el fin de dar una estimación máxima de los riesgos y asegurarse de que todos los pacientes incluidos han sido expuestos al fármaco durante todo el tiempo de la encuesta. Este análisis PP debe estar justificada en un análisis de la seguridad por lo tanto estamos interesados en los pacientes realmente expuestas al fármaco. No obstante, PP e ITT MAs podrían dar lugar a resultados muy contradictorios. La dirección y extensión de estas discrepancias son impredecibles [9]. En este MA, se compararon los resultados de los análisis de mitón y PP.
Métodos
Hemos llevado a cabo MA, el conjunto de los datos. La metodología empleada fue de acuerdo con las directrices PRISMA [10].
Estrategia de búsqueda de
La búsqueda de ECA publicados el 31 de diciembre de 2010 se llevó a cabo en MEDLINE, CENTRAL y ISI Web of Science y sin límite de idioma (ver ecuaciones en el método S1). Dos evaluadores independientes (GM y FM) realizan una primera selección de los ECA lectura de los resúmenes. Las discrepancias entre los dos evaluadores se resolvieron por consenso. Un tercer evaluador (AS) intervino en caso de desacuerdo persistente.
La búsqueda de ensayos no publicados se evaluó mediante la lectura i) las referencias de los ECA publicados seleccionadas en la primera etapa descrita anteriormente, ii) las referencias de las revisiones sistemáticas y Mas evaluación de la eficacia o la seguridad de los antagonistas de TNF-a en la artritis reumatoide publicado en MEDLINE y en la base de datos Cochrane, iii) el Colegio americano de Reumatología resúmenes de reuniones (1990-2010) y los resúmenes de los congresos de la Liga Europea contra el Reumatismo (2001-2010) , iv) la evaluación científica de las drogas dirigidas a la autorización de comercialización europea y v) solicitud en clinicaltrials.gov
Abreviaturas:. ADA, adalimumab; CTZ, certolizumab pegol; ETN, etanercept; GMM, golimumab; IFX, infliximab; IC del 95%, 95% intervalo de confianza.
ECA seleccionados después de esta primera etapa se evaluaron de forma independiente por dos evaluadores (GM) y JB gracias a un
a priori
de evaluación establecido rejilla recapitular criterios de inclusión y exclusión. Las discrepancias también se resolvieron por consenso. Un tercer evaluador (AS) intervino en caso de desacuerdo persistente. Los ECA excluidos en este paso se describieron con motivos de exclusión.
Criterios de inclusión
Los pacientes eran adultos ingenuos anti-TNF-alfa que sufren de artritis reumatoide se define en la mayoría de los ECA con 1987 modificados criterios del ACR [11]. ECA fueron controlados con placebo, doble ciego, y se evaluó uno de los cinco fármacos anti-TNF-alfa (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab y certolizumab pegol), solos o asociados con metotrexato. La dosis, frecuencia y forma de administración deben estar en conformidad con el acuerdo de confidencialidad. Cuando los pacientes habían sido previamente expuestos a anti-TNF-α antes del comienzo de un ensayo, que fueron excluidos. La calidad metodológica de los ECA se evaluó gracias a la lista Delphi y la escala de calidad de Oxford; una puntuación & lt; 3 en la última plomo a la exclusión del estudio [12], [13]. El resultado primario fue el número total de cánceres que se han producido. Los resultados secundarios fueron el número de cánceres sólidos (incluyendo y excluyendo el cáncer de piel), neoplasias hematológicas, cánceres cutáneos generales, CPNM, y melanomas. El número de tipos de cáncer debe ser indicado al final de la ECA o al final del período de cegamiento en caso de extensión abierta. Cuando los pacientes habían estado expuestos a un anti-TNF-α anterior (pacientes que se excluyeron), hemos comprobado si adquirieron el cáncer durante el ensayo (cánceres que también se excluyeron de los análisis). En el caso de datos faltantes o poco claras, los autores o las compañías farmacéuticas se estableció contacto sistemáticamente por correo electrónico o por teléfono para proporcionar información complementaria. En caso de falta de respuesta, se intentó un segundo contacto. Con el tiempo, un tercer correo electrónico fue enviado a los dos co-autores y compañías farmacéuticas
Abreviaturas:. ADA, adalimumab; CTZ, certolizumab pegol; ETN, etanercept; GMM, golimumab; IFX, infliximab; IC del 95%, 95% intervalo de confianza.
Análisis estadísticos
MA de efectos aleatorios (DerSimonian y Laird modelo) se llevó a cabo en los datos agrupados. El efecto del tratamiento se estimó mediante la odds ratio (OR) con su intervalo de confianza del 95% (IC del 95%). Los valores nulos fueron tratados con corrección de continuidad empírica ( "pseudo-bayesiano") [14]. En el análisis de sensibilidad, hemos probado otros métodos de corrección de continuidad se utiliza preferentemente en MAs publicados anteriormente (añadiendo el valor de 0,5, añadiendo el valor de 0,01, y la adición de la inversa de la magnitud del brazo de tratamiento correspondiente) [14]. También hemos probado modelos de efectos fijos (Mantel-Haenszel y Peto) en el análisis de sensibilidad. La heterogeneidad se evaluó con la prueba de Cochran y I
2 Índice [15]. Tanto el PP y Mitt se realizaron análisis. Los pacientes que recibieron al menos una dosis del tratamiento en cada brazo definen los pacientes Mitt. El número de pacientes en el modelo de PP se calculó de la siguiente manera: (se excluyeron los pacientes rescatados con dosis más altas o interruptor de tratamiento) el número de pacientes que completaron el estudio con su tratamiento inicial, sumado al número de pacientes que abandonaron el estudio de las neoplasias malignas. Análisis de sensibilidad se realizó la agrupación de todas las armas anti-TNF-a en cada ECA (es decir, para evaluar el riesgo de cáncer independientemente de la dosis administrada, ya que se ha realizado en las áreas metropolitanas publicado anteriormente) y excluyendo los ECA durante menos de 52 semanas. De hecho, el umbral de 12 semanas para desarrollar un cáncer, que se utiliza en los metanálisis anteriores, es cuestionable. Para buscar una posible relación dosis-efecto, se realizó un MA separada limita a dosis más bajas o más altas que las de NDA. El sesgo de publicación se evaluó mediante la prueba de Egger y su ilustración gráfica [16]. Se utilizó metarregresión para evaluar el riesgo diferente putativo de riesgo global de cáncer entre los cinco antagonistas del TNF-alfa comercializados. El software Stata 11.2 ™ se utilizó para realizar los análisis (StataCorp LP, College Station, TX, EE.UU.).
Resultados
El proceso de selección se ilustra en la Figura 1. El setenta se seleccionaron cinco ECA entre 2037 resúmenes seleccionados en las tres bases de datos. Las búsquedas en la ACR y EULAR resúmenes, clinicaltrial.gov y discusiones científicas que conducen a la aprobación de comercialización permitió recuperar 16 ECA suplementarios para leer en detalle. La lectura de las referencias de las revisiones y las áreas metropolitanas sistemáticas anteriores (MEDLINE, Cochrane) no dio lugar a la adición de ECA desconocidos.
Después de la lectura detallada de la tabla de evaluación, se incluyeron 33 ECA. ECA excluidos en este paso y motivos de rechazo se muestran en la Tabla S1. Doce ensayos fueron excluidos debido a la falta de precisión en cuanto al número de tumores malignos que se produjeron. Entre estos 12 ECA, los autores explícitamente no desean enviar los datos, ya que estaban preparando una publicación en tres casos. En otros siete casos, los ensayos eran ex ECA identificados en European Public Assessment Reports o clinicaltrials.gov, para los que las compañías farmacéuticas no pudieron proporcionar más datos. Como nos dieron muy pocos datos, que no se incluyeron en el estudio. Sin embargo, fueron los ensayos de fase temprana, y como resultado, podrían no haber sido incluidos.
Los ECA incluidos se enumeran y describen sus características en la Tabla S2. Los fármacos fueron infliximab en 7 ECA, etanercept en 10, adalimumab en 9, golimumab en 5 y certolizumab pegol en 2. La puesta en común de todos los grupos de tratamiento (
es decir
cualquiera que sea la dosis), 94 tipos de cáncer se produjo el TNF-α antagonista y 30 en el grupo placebo. Entre los 94 tipos de cáncer ocurridos el antagonista del TNF-α, 57 ocurrieron en dosis de acuerdo con la NDA. Se presentan los detalles de los cánceres que se produjeron en cada ECA en la Tabla S3
.
En el modelo del PP, no hubo exceso de riesgo de enfermedades malignas de anti-TNF-α se administra de acuerdo con NDA (OR, 0,93, 95 % CI [0,59-1,44]), como se muestra en la Figura 2. en el modelo mitón, no hubo exceso de riesgo de enfermedades malignas, ya sea para anti-TNF-α se administra de acuerdo con NDA, pero la estimación del efecto del tratamiento fue mayor que en el modelo de PP (OR, 1,27; IC del 95% [0,82-1,98]),
cf.
Figura 3. sin embargo, estas diferencias entre mitón y analiza PP no fue significativa, por tanto, los intervalos de confianza del 95% odds ratio se superponen . se encontró la prueba de Egger no sufrió un sesgo de publicación (respectivamente, p = 0,79 yp = 0,35) y sin heterogeneidad (I
2 = 0).
Los resultados relativos a los diversos tipos de cáncer, tanto en MITT y los modelos de PP se presentan en la Tabla 1. El riesgo máximo fue de CPNM, aunque CI también no significativa (OR = 1,37 95% [0,71-2,66] con estimación del PP y OR, 1,90; IC del 95% [0,98-3,67] con el mitón modelo, cuando se utilizaron antagonistas del TNF en línea con NDA). No hemos podido calcular la corrección de continuidad empírica debido a muy pocos eventos en relación con melanomas en todos los análisis de dosis y neoplasias hematológicas para las dosis que no están en conformidad con NDA.
En metaregresión, no hubo diferencias entre los cinco anti-TNF -a drogas administradas en consonancia con NDA con respecto al riesgo de cáncer en general (modelo PP, p = 0,42, modelo mitón, p = 0,26).
el uso de 0,5, 0,01 o "tamaño del brazo ponderada" corrección de continuidad llevó ligeramente inferior al efecto del tratamiento (datos no mostrados).
modelos de efectos fijos, restringidos a los ensayos de la pizca al menos un evento (n = 18), dar lugar a estimaciones más altas si bien también no significativa. Con el modelo de Mantel-Haenszel, el riesgo global de cáncer en dosis de acuerdo con NDA era 1,46, IC del 95% [0,93-2,31] en el análisis mitón y 1,09, IC del 95% [0,69-1,71] en el análisis por protocolo (con corrección de continuidad 0,01 , I
2 = 0). Con el modelo de Peto, odds ratio fue de 1,44, IC del 95% [0,93-2,22] en el modelo de mitón y 1,09, IC del 95% [0,69-1,72] por protocolo en uno (con 0,01 continuidad de corrección, I
2 = 0).
Cuando se restringe a la ECA durante al menos 52 semanas (n = 13), odds ratio para el riesgo de cáncer en general en dosis de acuerdo con NDA fueron notablemente superiores tanto en mitón y en los análisis de PP, aunque tampoco significativamente (Tabla 2). En el análisis de efectos aleatorios mitón, el riesgo fue de 1.39 IC 95% [0,77-2,49], mientras que fue de 1,60 IC 95% [0,97-2,64] en el modelo de efectos fijos.
Discusión
Cualquiera que sea el modelo utilizado (PP o un guante), esto MA de ECA no encontró un exceso de riesgo de cáncer en los cinco antagonistas del TNF-a se utilizan de acuerdo con NDA en comparación con el placebo en pacientes adultos con artritis reumatoide.
Estos resultados son incompatible con la primera MA evaluar el riesgo de cáncer de fármacos anti-TNF-α. De hecho, Bongartz
et al. Hola, ha encontrado un exceso de riesgo de cáncer en la terapia anti-TNF-α (OR, 3,29; IC del 95% [01/13 a 09/08]), pero sólo se investigó el infliximab y adalimumab, e incluyó menos ECA incluyendo estos dos fármacos en comparación con nuestro presente trabajo. Por otra parte, trabajaron en los datos proporcionados por las compañías farmacéuticas y se incluyen algunos tipos de cáncer que se produjeron después de que el periodo doble ciego [4]. No podemos excluir un sesgo diagnóstico: en ausencia de cegamiento, los pacientes tratados con antagonistas del TNF pueden haber sido examinados con mayor precisión para los cánceres que otros pacientes. Askling
et al
. encontrado un mayor riesgo de CPNM en anti-TNF-α [2]. Esto es consistente con la tendencia que encontramos en las dosis recomendadas, que no fue significativa, probablemente debido a la falta de poder. Muy recientemente, un MA de 29 estudios de observación se ha realizado (entre el 29, 25 se limitaron a los pacientes con artritis reumatoide) [17]. El riesgo de cáncer en general se estimó en 0,95, IC del 95% [0,85-1,05]. Los autores también encontraron un exceso significativo de riesgo sólo para CPNM (cuatro encuestas, OR, 1,45; IC del 95% [1,15-1,76]).
Hemos encontrado un patrón hacia la relación dosis-efecto sobre el riesgo global de cáncer (particularmente en el análisis MITT), aunque no significativa. Este resultado se sospechó por primera MA realizado por Bongartz
et al.
, Pero no por Leombruno
et al.
[4], [7]. Nuestros resultados no muestran tal relación al considerar cada tipo de cáncer, tal vez debido a la falta de poder.
Las estimaciones en modelos de efectos fijos (Mantel-Haenszel y Peto) fueron mayores que con efectos aleatorios (DerSimonian y Laird ) modelo debido a la exclusión de ECA con ningún caso. De hecho, la presencia de tales ECA en modelo de efectos aleatorios conduce a una tendencia hacia la nula. Sin embargo, estos ECA con no hay eventos información importante y es por eso que los mantenía en primer análisis con el modelo de efectos aleatorios.
Aunque no significativa, las estimaciones mITT siempre fueron superiores a los del PP. Varias explicaciones pueden ser discutidos para explicar las discrepancias entre el PP y el análisis ITT. En primer lugar, el análisis MITT puede resultar en una ganancia de potencia. Sin embargo, el hecho de que las estimaciones del efecto del tratamiento no varían ampliamente cuando se agruparon todas las dosis no sustenta esta conclusión. En segundo lugar, y más ciertamente, puede haber un sesgo diagnóstico en análisis ITm que puede sobreestimar el efecto del tratamiento. De hecho, los pacientes de deserción (en particular los que se perdieron durante el seguimiento) no puede ser diagnosticado por un cáncer después de la retirada de la ECA. A medida que el número de gotas fuera es mucho mayor en los brazos de placebo que en los brazos anti-TNF-α (pérdida durante el seguimiento o la deserción de ineficacia), esto daría lugar a la sobrestimación del riesgo de cáncer en la terapia anti-TNF-α. Por el contrario, el plomo análisis PP a la falta de potencia en particular en brazos de placebo, pero su principal ventaja es que proporciona la certeza de que todos los pacientes incluidos en el análisis han sido expuestos a placebo o anti-TNF-α durante todo el ensayo .
análisis PP puede subestimar el efecto del tratamiento en la evaluación de muy pocos eventos y en el caso de muchos pacientes de abandono en los brazos de placebo. De hecho, eso lleva a sobreestimar las probabilidades en brazos de placebo. Por ejemplo, en un ECA informado por Keystone
et al.
, El número de pacientes no tratados con anti-TNF-a en el brazo anti-TNF-α y en el brazo de placebo fueron, respectivamente, 383 y 192 en el análisis MITT , y 252 y 37 en el análisis de PP [18]. Cuatro tipos de cáncer se produjeron en el brazo anti-TNF-α, y 1 en el grupo de placebo. Las probabilidades en el análisis MITT eran 0,0104 en el brazo anti-TNF-α y 0,0052 en el brazo de placebo y por lo que la O era 2. En el análisis PP, las probabilidades eran 0,0158 en el brazo anti-TNF-α y 0,0270 en el brazo de placebo por lo que el OR fue de 0,85. Por otra parte, los pacientes de abandono en los brazos de placebo se retiraron principalmente de la ECA debido a la falta de eficacia. Estos pacientes pueden sufrir de una enfermedad inflamatoria más, y pueden haber tenido un mayor riesgo de referencia para el cáncer. Estos pacientes no fueron tenidas en cuenta en el análisis PP.
Se evaluó el riesgo de los cinco antagonistas del TNF-a comercializados. A diferencia de las AG publicado anteriormente, nos hemos centrado en los ECA en los cuales se utilizó el anticuerpo anti-TNF-α en línea con la NDA, acercándose a las condiciones de "vida real". Metodológicamente, la primera fuerza del presente estudio es la búsqueda de ECA no publicados gracias a varias fuentes adicionales. En segundo lugar, la evaluación sistemática de la calidad y la restricción al periodo ciego llevado a excluir extensiones no ciegos, y se dejan para minimizar un sesgo diagnóstico. En tercer lugar, se estableció contacto con los autores o patrocinadores sistemáticamente en el caso de los datos poco claros o que faltan, como se ha hecho anteriormente por Bongartz
et al
. en sus MAs [4], [6]. Como resultado, las trampas de un MA dicha seguridad podrían evitarse [19]. En cuarto lugar, se compararon los modelos mitón y PP. En quinto lugar, su poder (33 ECA) es ampliamente superior a las AM anteriores. En sexto lugar, nuestro estudio es académica y ninguno de los autores tiene ningún conflicto de intereses que declarar con las compañías farmacéuticas que comercializan los fármacos anti-TNF-α.
Algunas limitaciones de nuestro estudio deben ser subrayados. En primer lugar, se ha trabajado en los datos agrupados, lo que es menos preciso que los individuales. En segundo lugar, la búsqueda en MEDLINE términos de malla utilizada y por lo tanto puede ser demasiado restrictivo. Sin embargo, la otra publicados y no publicados búsquedas nos permiten pensar que, finalmente, no se pierda ECA. En tercer lugar, se excluyeron algunos estudios por falta de datos a pesar contacto con los autores y compañías farmacéuticas (
cf.
Tabla S1), que pueden haber sesgado ligeramente nuestros resultados. Por último, nuestros resultados no son extrapolables a los niños, otras condiciones que la artritis reumatoide o la exposición superior a dos años.
Este estudio es el más grande MA ECA dedicado a investigar un exceso de riesgo de cáncer putativo en pacientes adultos con artritis reumatoide expuestos a TNF antagonistas -a. Este estudio no encontró un aumento del riesgo significativo de cáncer durante un máximo de dos años de tratamiento. No obstante, hubo una tendencia a una mayor tasa de CPNM. El riesgo de exposición a largo plazo no se ha investigado aquí, pero los resultados de estudios observacionales también puso de relieve el riesgo de CPNM, mientras que la restricción en el presente MA de ECA durante al menos 52 semanas conduce a una estimación ligeramente más alto de riesgo de cáncer en general. Metodológicamente, el análisis MITT puede sobreestimar el efecto del tratamiento en el caso de muchos pacientes de abandono en los brazos de placebo. Por el contrario, el análisis de PP se refiere a los pacientes expuestos durante toda la RCT. Sin embargo, en la evaluación de eventos muy escaso y en el caso de muchos pacientes de abandono de ineficacia en el grupo placebo, el análisis PP subestima el efecto del tratamiento. La verdad puede estar entre ellos. Sugerimos que ambos análisis se deben realizar en la evaluación de eventos dispersos.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
Ensayos excluidos en el segundo paso del proceso de selección.
doi: 10.1371 /journal.pone.0048991.s001 gratis (DOC) sobre Table S2.
Características y referencias de los 33 ensayos incluidos en el meta-análisis.
doi: 10.1371 /journal.pone.0048991.s002 gratis (DOC) sobre Table S3.
tumores malignos que se produjeron en los ensayos controlados aleatorios que evaluaron los cinco comercializado anti-TNF-α en pacientes adultos con artritis reumatoide.
doi: 10.1371 /journal.pone.0048991.s003 gratis (DOCX)
Método S1.
búsqueda ecuaciones utilizadas para la selección de los ensayos controlados aleatorios.
doi: 10.1371 /journal.pone.0048991.s004 gratis (DOC)
Reconocimientos
Agradecemos profundamente a todos los autores y compañías farmacéuticas que amablemente respondió a nuestras solicitudes con respecto a los datos de prueba .