Extracto
Antecedentes
El objetivo general de este proyecto es establecer un xenotrasplante de cáncer de vejiga derivado del paciente (PDX) plataforma, anotado con secuenciación profunda y la información clínica del paciente, para acelerar la el desarrollo de nuevas opciones de tratamiento para pacientes con cáncer de vejiga. Aquí se describe la creación, caracterización inicial y el uso de la plataforma para este propósito.
métodos y las conclusiones
Veintidós PDXs con información clínica anotada se establecieron a partir de muestras clínicas de cáncer de vejiga no seleccionados no cultivados en ratones inmunodeficientes GSN. La fidelidad morfológica se mantuvo en PDXs. secuenciación del exoma reveló que PDXs y cánceres de pacientes compartida de los padres 92-97% de las aberraciones genéticas, incluyendo múltiples objetivos druggable. Para reutilización fármaco, un EGFR /HER2 lapatinib inhibidor dual fue eficaz en PDX BL0440 (supervivencia libre de progresión o la SLP de 25,4 días frente a 18,4 días en el control, p = 0,007), pero no en PDX BL0269 (12 días frente a 13 días en el control, p = 0,16), aunque ambos expresaron
HER2
. Para detectar el MTT más eficaz, se evaluaron tres fármacos (lapatinib, ponatinib, y BEZ235) emparejado con aberraciones en PDX BL0269; pero sólo un inhibidor BEZ235 PIK3CA fue eficaz (p & lt; 0,0001). Para estudiar los mecanismos de la resistencia secundaria, un receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 inhibidor BGJ398 prolongada PFS de PDX BL0293 de 9,5 días del control a 18,5 días (p & lt; 0,0001), y las biopsias en serie revelaron que la MAPK /ERK y vías PIK3CA-AKT se activaron en la resistencia. La inhibición de estas vías prolongó significativamente PFS de 12 días del control a 22 días (p = 0,001). Para seleccionar fármacos quimioterapéuticos eficaces, cuatro de los seis primeros PDXs eran sensibles a la combinación de cisplatino /gemcitabina, y quimio-resistencia a un medicamento podrían superarse si el otro fármaco.
Conclusión
El PDX modelos descritos aquí muestran buena correlación con el paciente en el nivel genómico y la respuesta del paciente al tratamiento conocido. Esto apoya la evaluación adicional de los PDXs por su capacidad para predecir con precisión la respuesta de un paciente a nuevas estrategias de combinación y dirigidos para el cáncer de vejiga
Visto:. Pan Cx, Zhang H, Tepper CG, Lin Ty, Davis RR, Keck J, et al. (2015) Desarrollo y caracterización de cáncer de vejiga xenoinjertos obtenidas de pacientes, para la terapia molecularmente Guided apuntado. PLoS ONE 10 (8): e0134346. doi: 10.1371 /journal.pone.0134346
Editor: Chandan Kumar-Sinha, Universidad de Michigan, Estados Unidos