Extracto
Objetivos
El objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR) y mTOR fosforilada (p-mTOR) son posibles marcadores de pronóstico y dianas terapéuticas para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) . Sin embargo, la asociación entre la expresión de mTOR /p-mTOR y el pronóstico de los pacientes con CPNM sigue siendo controvertido. Por lo tanto, se llevó a cabo un meta-análisis de los estudios que han evaluado el papel pronóstico de la expresión /p-mTOR mTOR para el NSCLC.
Materiales y Métodos
Una búsqueda bibliográfica se realizó por vía sistémica a través de Pubmed, Embase , Medline, así como CNKI (china National Infrastructure conocimiento). Se incluyeron los estudios que se informó la razón de riesgo (HR) y el IC del 95% para la asociación entre la expresión de mTOR /p-mTOR y la supervivencia de los pacientes con CPNM. modelo de efectos aleatorios se utilizó para los CRI piscina.
Resultados
Diez estudios elegibles fueron incluidos en este meta-análisis, con 4 acerca de m-TOR y 7 sobre P-mTOR. Para mTOR, el CR agrupado de supervivencia global (SG) fue de 1,00 (IC del 95%: 0,5 a 1,99) por análisis univariado y 1,22 (IC del 95%: 0,53 a 2.82) por el análisis multivariante. Para p-mTOR, el CR agrupado fue (IC del 95%: 0,97 a 1,98) 1,39 por análisis univariado y 1,42 (IC del 95%: 0,56 a 3,60) en el análisis multivariante.
Conclusión
Los resultados indicó que no se encontró asociación estadísticamente significativa entre la expresión de mTOR /p-mTOR y el pronóstico de los pacientes con CPNM
Visto:. Li L, Liu D, Qiu ZX, Zhao S, Zhang L, Li WM (2015) La Papel pronóstico de mTOR y P-mTOR para la Supervivencia de células no pequeñas de cáncer de pulmón: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 10 (2): e0116771. doi: 10.1371 /journal.pone.0116771
Editor Académico: Rui Manuel Reis, de la Universidad de Minho, Portugal
Recibido: August 1, 2014; Aceptado: 13 de diciembre de 2014; Publicado: 13 Febrero 2015
Derechos de Autor © 2015 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas del Programa Nacional de alta Tecnología de Investigación y Desarrollo de China (Programa 863, Nº 2014AA022202), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81372504, 81241068, 81201851), Fundación de Ciencias de china Postdoctoral (2013M542281) y la aplicación del Programa de Infraestructura del Departamento de Ciencia y Tecnología, la provincia de Sichuan, china (2013JY0012). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo durante los últimos años. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) representa el tipo más frecuente, con un porcentaje de 80-85% de todos los carcinomas primarios de pulmón [1]. Con las investigaciones continuas sobre el mecanismo de la carcinogénesis, tratamientos como la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía han mejorado mucho. Sin embargo, la tasa de supervivencia a 5 años es todavía inferior o igual a 15% hasta la fecha [2]. El conocimiento actual que se refiere a NSCLC como el resultado de cambios en varias vías de señalización. Por lo tanto, gestiones de algunas dianas terapéuticas clave pueden ayudar a predecir y mejorar el pronóstico de NSCLC [3].
Varios dianas terapéuticas han llamado la atención del público, tales como EGFR [4], HER2 [5] y KRAS [ ,,,0],6]. Sin embargo, problemas en resistencia a los medicamentos y la tasa de mutación del gen limitan su desarrollo. En los últimos años, otro candidato potencial, fosfatidilinositol 3-quinasa /v-akt timoma murino viral homólogo de oncogén 1 /objetivo de mamíferos de la vía de rapamicina (vía PI3K /Akt /mTOR) emerge. Desempeña un papel crítico en la supervivencia celular, el crecimiento, la proliferación, motilidad, así como el metabolismo [7-9]. El objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR) se compone de dos complejos funcionales independientes: mTORC1 y mTORC2. Ellos son fosforilados por Akt1 en Ser2448. Entonces mTOR fosforilada (p-mTOR) activará p70S6K e inhibir 4EBP1, la regulación de la biogénesis de ribosomas y la síntesis de proteínas [10]. La desregulación de mTOR vía de señalización, que es debido a la variación genética de varios genes clave, se ha observado bene en diferentes tipos de cáncer, como el cáncer urotelial de la vejiga [11], cáncer de mama [12], carcinoma hepatocelular [13] y el cáncer de pulmón [ ,,,0],14].
durante los últimos años, los efectos de la desregulación de la vía de mTOR se ha investigado intensamente para NSCLC. Sin embargo, el assocication entre el pronóstico y la expresión de mTOR /p-mTOR es todavía controvertida. De acuerdo con los resultados contradictorios recopilación de diferentes estudios, se llevó a cabo este meta-análisis para evaluar el valor pronóstico de la expresión /p-mTOR mTOR para los pacientes con CPNM.
Métodos
1. estrategia de búsqueda bibliográfica
Pubmed, Embase, Medline (Ovidio), Cochrane Library, así como CNKI (China National conocimiento de la infraestructura) se buscó integral de artículos relevantes publicados hasta el 5 de julio de 2014. Se utilizaron los términos de búsqueda de la siguiente : (1). mTOR o los objetivos de mamíferos de la rapamicina; (2). de pulmón carcinoma de pulmón cáncer de tumor o neoplasia o de pulmón o de pulmón; (3). la supervivencia o el pronóstico o pronóstico.
2. Los criterios de elegibilidad
Se incluyeron todos los idiomas, pero con artículos de resumen solamente fueron excluidos por falta de información. Los títulos y resúmenes se examinaron en un primer momento para eliminar los estudios no aplicable, tales como estudios sobre animales o líneas celulares, críticas y estudios sobre otras enfermedades. A continuación, todos los artículos restantes fueron examinados cuidadosamente para determinar la elegibilidad. Los artículos fueron incluidos en este metanálisis si cumplían los siguientes criterios: (1). diagnóstico de NSCLC probada; (2). La inmunohistoquímica (IHC) se utilizó para medir el nivel de expresión de mTOR y p-mTOR; (3). La correlación de la expresión de mTOR /p-mTOR y la supervivencia global de los pacientes (OS) se analizaron; (4). Hazard Ratio (HR) y el intervalo de confianza del 95% (IC) fueron satisfechas o puedan ser calculados. (5). Si la misma cohorte de pacientes se analizaron en más de un estudios, sólo el estudio más reciente y completa podría ser incluido. Cualquiera de los resúmenes o textos completos fueron examinados por dos revisor (Lei Li y Dan Liu) de forma independiente. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión con un tercer revisor (Li Zhang).
3. Extracción de los datos
Los datos fueron extraídos de los estudios elegibles por dos revisores (Lei Li y Liu Dan) de forma independiente con una tabla predefinida. Las siguientes variables fueron recuperados: primer autor, año de publicación, país en el que se realizó el estudio, tamaño de la muestra, el tipo histológico, HR con su IC del 95% (análisis univariante y multivariante). La calidad de los estudios elegibles se evaluó con la escala de calidad del Grupo de Trabajo del cáncer de pulmón Europeo de factores biológicos pronósticos para el cáncer de pulmón [15].
4. El análisis estadístico
HR fue utilizado como el índice efectivo para describir el impacto de la expresión /p-mTOR mTOR en la supervivencia global de los pacientes. expresión de mTOR /p-mTOR positivo inticated supervivencia pobre si HR & gt; 1 y su IC del 95% no se superponían con 1. Algunos estudios presentados de Recursos Humanos y el 95% CI directamente. En otros estudios, Kaplan-Meier de supervivencia se utilizaron para calcular estos valores, con un software llamado Engauge Digitalizador versión 4.1 (software gratuito de http://digitizer.sourceforge.net/). Este método se informó por Parmar MK [16], y ha sido ampliamente utilizado en meta-análisis para los puntos finales de supervivencia [17,18]. A continuación, se extrajeron los CRI individuales para calcular HR agrupada. Un modelo de efectos fijos o de efectos aleatorios modelo fue utilizado de acuerdo con el análisis de heterogeneidad.
prueba Q y yo
2 test se utilizaron para medir la heterogeneidad entre los estudios [19], mientras que el gráfico en embudo y el test de Begg fueron utilizados para estimar el potencial sesgo de publicación [20]. Por otra parte, también se llevaron a cabo análisis de sensibilidad y de subgrupos. Todos los valores de p en este meta-análisis fueron dos de cola, y P & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa. STATA 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas) se utilizó para llevar a cabo el análisis estadístico.
Resultado
1. Búsqueda bibliográfica
Un diagrama de flujo de nuestro proceso de búsqueda de bibliografía se muestra en la Fig. 1. Uso de la estrategia de búsqueda anterior, se recuperaron 773 entradas. Después de la eliminación de 238 artículos duplicados, 535 títulos y resúmenes fueron seleccionados cuidadosamente. Treinta y siete artículos aparecidos para ser elegible para este meta-análisis. De los artículos restantes, 27 estudios fueron descartadas debido a la razón siguiente: nivel de expresión de mTOR /p-mTOR no se mide (21), no hay datos sobre horas, pero el tiempo medio de supervivencia o la tasa de supervivencia a 5 años (3), no hay datos sobre el sistema operativo, pero la supervivencia específica del cáncer (CSS) o la supervivencia libre de progresión (SLP). Eventualmente, 10 artículos fueron elegibles para este meta-análisis, incluyendo 4 sobre la expresión de mTOR y 7 sobre la expresión de p-mTOR.
Características del estudio. 4 Características de los estudios sobre la mTOR se muestran en la Tabla 1. Estos artículos fueron publicados entre 2009 y 2012. Un total de 614 participantes estuvieron involucrados. Dos de estos estudios se iniciaron en Europa, 1 en EE.UU. y 1 en Asia. Todos los artículos informaron los CRI y el IC del 95% de forma directa. A excepción de 1 estudio, otros investigadores informaron tanto univariante y multivariante análisis análisis.
Características de los 7 estudios sobre p-mTOR se enumeran en la Tabla 2. Estos estudios se publicaron entre 2008 y 2014. Cinco estudios se realizado en Asia y 2 en EE.UU.. Se incluyeron un total de 1525 pacientes. Dos artículos no informaron los CR e IC del 95% de forma directa, por lo que las curvas de KM se utilizaron para calcular los resultados.
Información sobre los criterios utilizados IHC para detectar la expresión de mTOR /p-mTOR de cada estudio se incluyó en el Tabla 3.
IHS: una puntuación inmunohistoquímica semicuantitativa se utiliza para evaluar tanto la intensidad de la tinción y el porcentaje de células positivas; la lectura cegada:. lectores de las diapositivas sin conocer la información clínica
2. Evaluación de la calidad
La calidad de los artículos 10 incluido se evaluó según la escala de calidad de Grupo de Trabajo cáncer de pulmón para los factores pronósticos biológicos para el cáncer de pulmón. Los resultados se enumeran en la Tabla 4. Para la parte de diseño científico, todos los artículos representados objetivos del estudio, la definición de resultados y métodos estadísticos claramente, mientras que la evaluación preliminar del tamaño de la muestra se informó en ninguno de estos estudios. Para las otras partes, las puntuaciones diferían obviamente el uno del otro. Siete artículos no probar la reproducibilidad de los resultados, seis no presentaron la conservación muestra de tejido.
3. Relación de expresión mTOR con la supervivencia
De los cuatro artículos sobre la expresión de mTOR, todos se agruparon en un metanálisis mediante análisis univariado y 3 se incluyeron en el metanálisis por el análisis multivariante debido a un estudio no proporciona suficiente información.
cuatro artículos, incluyendo 614 participantes, representados los CR utilizando el análisis univariado. HRs para cada estudio y HR reunidas se muestran en la Fig. 2. Las funciones de pronóstico de mTOR /p-mTOR para el NSCLC fueron inconsistentes en los diferentes estudios, con tanto negativas como positivas informado. El CR agrupado fue de 1,00 (IC del 95%: 0,5 a 1,99), lo que indica una relación estadísticamente significativa entre la expresión de mTOR y la supervivencia global. modelo de efectos aleatorios se utilizó debido a la heterogeneidad significativa (P = 0,000, I
2 = 83,3%) entre los investigadores. Tres artículos fueron incluidos en el meta-análisis en el análisis multivariante, con un total de 442 pacientes. La asociación entre la expresión de mTOR y el pronóstico se mantuvo sin significación estadística, con el CR agrupado de 1,22 (IC del 95%: 0,53 a 2.82). modelo de efectos aleatorios se utilizó debido a la heterogeneidad significativa (P = 0,004, I
2 = 81,7%) entre los investigadores.
4. Relación de expresión de p-mTOR con la supervivencia
Entre los 7 artículos sobre p-mTOR, seis jonrones reportados por análisis univariado y 4 informaron los CRI mediante análisis multivariante. El meta-análisis se llevó a cabo mediante análisis univariante en un primer momento, incluyendo 1155 participantes (Fig. 3.). El CR agrupado fue (IC del 95%: 0,97 a 1,98) 1,39, lo que indica una relación estadísticamente significativa entre la expresión de p-mTOR y la supervivencia global. modelo de efectos aleatorios se utilizó debido a la heterogeneidad significativa (P = 0,001, I
2 = 72,5%) entre los investigadores. El CR agrupado de p-mTOR mediante análisis multivariante se muestra en la Fig. Se incluyeron 4. Cuatro artículos y 721 pacientes. El CR agrupado fue (IC del 95%: 0,56 a 3,60) 1,42, lo que indica una relación estadísticamente significativa entre la expresión de p-mTOR y la supervivencia global. modelo de efectos aleatorios se utilizó debido a la heterogeneidad significativa (P = 0,000, I
2 = 90,0%) entre los investigadores.
5. El análisis de subgrupos
Debido a muy pocos artículos sobre la expresión de mTOR, el análisis de la estratificación se realizó solamente para p-mTOR mediante análisis univariado. Principales resultados del análisis de subgrupos se enumeran en la Tabla 5 (diagramas de bosque de cada grupo se presentan en S1, S2, S3, S4, S5 figuras.). La estratificación por región geográfica, el CR agrupado de los estudios realizados en China (IC del 95% 1.66 a la 4.27) 2.11 con menos heterogeneidad (p = 0,501, I
2 = 0,0%), lo que indica que la expresión de P-mTOR se asoció significativamente con un mal pronóstico; Sin embargo, la condición era diferente en China no subgrupo (HR 1,03, IC del 95%: 0,83 a 1,30) con menos heterogeneidad (p = 0,217, I
2 = 32,6%). También se realizó un análisis estratificado de acuerdo con la etapa; la expresión de p-mTOR se asocia con un mal pronóstico (HR 2,11, IC del 95% 1.66 a la 4.27) en los estudios con más pacientes I-II, con menos heterogeneidad (p = 0,501, I
2 = 0,0%). La asociación entre la expresión de p-mTOR y de mal pronóstico se mantuvo estadísticamente significativa en el subgrupo con menos pacientes con ADC (HR 1,77, IC del 95%: 1,33 a la 2,35). Sin embargo, la asociación estadísticamente significativas entre p-mTOR y el pronóstico fue encontrado en el subgrupo de pacientes con el número de más de 200 (HR 1,03, IC del 95%: 0,80 a 1,31).
Cuando se agrupan por cierto HR fue proporcionada, 4 artículos de recursos humanos enumerados e IC del 95% de forma directa, mientras que el 3 mostró sólo las curvas KM. En ambos de los dos subgrupos, no se encontró relación estadísticamente significativa entre la expresión de p-mTOR y pronóstico, con una heterogeneidad significativa.
6. El sesgo de publicación
Se realizó el test de Begg para evaluar el sesgo de publicación (Fig. 5). No se encontró evidencia de sesgo de publicación para p-mTOR mediante análisis univariado (p = 0,881).
7. El análisis de sensibilidad
Debido a la limitación de número de artículos que utilizan el análisis multivariante, se realizaron análisis de sensibilidad en los artículos utilizando el análisis univariado. Los resultados se muestran en la Fig. 6. Un artículo se omitió a la vez. La eliminación de cualquier artículo individual no hizo ninguna diferencia significativa, lo que indica la robustez de los resultados de este meta-análisis.
Discusión
El meta-análisis actual resume los resultados de los artículos 10, incluyendo 4 en la expresión de mTOR con un total de 614 participantes, y 7 el p-mTOR con 1525 casos. El CR agrupado de supervivencia global indicó que ninguna significación estadística fue fundada entre la expresión /p-mTOR mTOR y el pronóstico de los pacientes con CPNM, utilizando tanto el análisis univariado y multivariado, con una heterogeneidad significativa. Sin embargo, cuando se estratificó según la región geográfica, el escenario, el tipo histológico y el número de pacientes, la heterogeneidad reducido significativamente. Además, se encontró una asociación significativa entre la expresión de p-mTOR y de mal pronóstico en los subgrupos con mayor número de pacientes I-II, menos pacientes con ADC y los estudios realizados en China.
El papel pronóstico de la expresión /p-mTOR mTOR ha sido estudiado ampliamente en otros tipos de cáncer, a pesar de resultados fueron todavía controvertida. Xiaoyan Zhou et al [31] informaron de que la expresión de P-mTOR aumentó cuando aumentó la proliferación y la invasión en el cáncer de mama. Por otra parte, los pacientes con alto nivel de p-mTOR tenían significativamente más cortos DFS. En el cáncer gástrico, la expresión de P-mTOR estaba estrechamente relacionada con mal pronóstico [32]. tasa de supervivencia Sin embargo, en la investigación de Li Xiao, acumulado de pacientes con expresión mTOR era obviamente mayor que los pacientes sin su expresión [33]. Por lo tanto, no hay ninguna conclusión consistente ha sido elaborado sobre la importancia pronóstica de mTOR /p-mTOR en otros tipos de cáncer.
Por otra parte, los inhibidores de mTOR, como deforolimus, everolimus y temsirolimus, ha sido visitada ampliamente en ensayos clínicos para el NSCLC . Thanyanan Reungwetwattana [34] informó de que en una fase Ⅱ ensayo clínico con 52 pacientes con NSCLC de primera línea, temsirolimus logró un beneficio clínico del 35% (8% confirmó PR y el 27% con enfermedad estable) como agente único. En otro ensayo clínico, everolimus monoterapia alcanzó el 5,3% PR y una mediana de SLP de 11,3 semanas en 85 pacientes con CPNM avanzado refractario [35]. Estos estudios parecían incompatibles con los resultados obtenidos en nuestro meta-análisis. Esta paradoja puede deberse a la cantidad limitada de artículos originales incluidos en este meta-análisis.
El meta-análisis actual tiene varias ventajas. En primer lugar, no se detectó sesgo de publicación, y el análisis de sensibilidad no mostró diferencias significativas cuando se omite cualquier artículo individual. En segundo lugar, tanto mTOR y la expresión de p-mTOR se estudiaron, y se utilizaron tanto en el análisis univariante y multivariante en este meta-análisis.
Mientras tanto, varios existían limitaciones, en este meta-análisis también debe ser presentada. En primer lugar, el número de estudios que participan era relativamente pequeño, especialmente los estudios sobre la expresión de mTOR. CRI agrupados estarían sesgados por esta limitación, ya sea a la exageración o subestimación; Por otra parte, el análisis de la estratificación eran difíciles de realizar debido a la información insuficiente. En segundo lugar, algunos CRI se extrajeron a partir de curvas K-M. La inexactitud puede generar cuando la lectura de las tasas de supervivencia. En tercer lugar, factores de confusión inherentes a estos artículos incluidos también pueden sesgar el CR agrupado notablemente. Aunque la mayoría de los estudios originales ajustados por varios factores de riesgo conocidos de NSCLC, muchos factores de confusión inciertos no podían ser omitidos. Por lo tanto, era necesario un análisis más preciso con la información suficiente para ajustar por covariables como la edad, el sexo, el tabaquismo, el tipo histológico y el estadio TNM. En cuarto lugar, a pesar de todos los estudios incluidos utilizar IHC para detectar la expresión /p-mTOR mTOR, puntos de corte para la expresión positiva y negativa variado aparentemente. También podría afectar los resultados. Por último, aunque el sesgo de publicación no se encontraron en este meta-análisis, el sesgo potencial todavía era posible porque los artículos con resultados positivos tienden a publicarse más fácil.
En resumen, se encontró relación estadísticamente significativas entre mTOR /p -mTOR expresión y el pronóstico de los pacientes con CPNM. Sin embargo, se necesitan más estudios de alta calidad para llevar a cabo un meta-análisis más preciso, explorando el significado pronóstico de la expresión de mTOR /p-mTOR en el CPNM.
Apoyo a la Información
S1 PRISMA Lista de verificación. PRISMA 2009 Lista de verificación
doi: 10.1371 /journal.pone.0116771.s001 gratis (DOC)
Diagrama PRISMA S1. PRISMA 2009 Diagrama de flujo
doi: 10.1371 /journal.pone.0116771.s002 gratis (DOC)
S1 Fig. Diagrama de bosque de estratificar el análisis de subgrupos según la región geográfica
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116771.s003 gratis (TIF)
S2 Fig. Diagrama de bosque de estratificar el análisis de subgrupos según la etapa
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116771.s004 gratis (TIF)
S3 Fig. Diagrama de bosque de estratificar el análisis de subgrupos según el tipo histológico
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116771.s005 gratis (TIF)
S4 Fig. Diagrama de bosque de análisis de subgrupos de estratificación por HR estima
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116771.s006 gratis (TIF)
S5 Fig. Diagrama de bosque de estratificar el análisis de subgrupos según el número de pacientes
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116771.s007 gratis (TIF)