Extracto
Antecedentes
Para investigar la asociación entre el
XPD polimorfismo
Asp312Asn y el riesgo de cáncer de cabeza y cuello a través de este meta-análisis.
Métodos
Se realizó un metanálisis de 9 publicado estudios de casos y controles, incluyendo 2.670 pacientes con cabeza y cuello cáncer y 4.452 controles. Se aplicó una odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC) para evaluar la asociación entre el
XPD
Asp312Asn polimorfismo y el riesgo de cáncer de cabeza y cuello.
Resultados
en general, ninguna asociación significativa entre la
XPD
Asp312Asn polimorfismo y el riesgo de cáncer de cabeza y cuello se encontró en este meta-análisis (Asn /Asn vs. Asp /Asp: OR = 0,95, IC del 95% = 0,80-1,13 ,
P = 0,550
,
P
heterogeneidad = 0,126; Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,11, 95% CI = 0,99-1,24,
P
= 0,065,
P
heterogeneidad = 0,663; Asn /Asn + Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,07, 95% CI = 0,97-1,19,
P
= 0,189,
P
heterogeneidad = 0,627; Asn /Asn vs. Asp /Asp + Asp /Asn: OR = 0,87, 95% CI = 0,68-1,10,
P
= 0,243,
P
heterogeneidad = 0,089). En el análisis de subgrupos por HWE, la etnia y el diseño del estudio, todavía hay asociación significativa detectada en todos los modelos genéticos.
Conclusiones
Este meta-análisis demuestra que
XPD
Asp312Asn polimorfismo puede no ser un factor de riesgo para desarrollar cáncer de cabeza y cuello
Visto:. Hu YY, Yuan H, Jiang GB, Chen N, Wen L, Leng WD, et al. (2012) Las asociaciones entre la
XPD
Asp312Asn polimorfismo y el riesgo de cáncer de cabeza y cuello: un meta-análisis basado en 7.122 sujetos. PLoS ONE 7 (4): e35220. doi: 10.1371 /journal.pone.0035220
Editor: Brock C. Christensen, Dartmouth College, Estados Unidos de América
Recibido: 26 Octubre, 2011; Aceptado: March 12, 2012; Publicado: 20 Abril 2012
Derechos de Autor © 2012 Hu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por subvenciones de la Fundación de Desarrollo de Medicina Departamento de Salud de la provincia de Jiangsu (H200811) y la Fundación de Ciencias Naturales de instituciones de educación superior de Jiangsu (08KJB320008). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cánceres de cabeza y cuello (CCC) constituyen aproximadamente el 5% de todos los cánceres registrados en los EE.UU., y la incidencia está aumentando en los países más desarrollados y en desarrollo. Estos cánceres se han estimado en alrededor de seis veces más común entre los fumadores que en no fumadores y son más comunes en los hombres mayores de 50 años [1], [2], lo que aumenta a alrededor de 15 veces si los fumadores son también grandes bebedores [ ,,,0],3], [4]. Aunque se han hecho muchas medidas para mejorar el diagnóstico y el tratamiento, el pronóstico sigue siendo pobre.
Muchos factores ambientales, como la radiación, la dieta, el tabaquismo y endógenos o exógenos estrógenos, están asociados con el daño del ADN. Los resultados de ADN no reparadas o reparadas incorrectamente en mutaciones genéticas, alteraciones cromosómicas, y la inestabilidad genómica. Varios estudios han sugerido que los genes implicados en la reparación del ADN desempeñan un papel crucial en la protección contra las mutaciones. Los pacientes con ciertos tipos de cáncer han reducido la capacidad de reparación del ADN. Del mismo modo, las enzimas de la vía de reparación por escisión de nucleótidos (NER) se han implicado en el cáncer. Las asociaciones entre los polimorfismos en varios genes de reparación del ADN y los riesgos de varios tipos de cáncer se han examinado ampliamente. Muchos estudios epidemiológicos de cáncer se han centrado en los polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en genes en la vía NER como
XPD
,
ERCC1
, y
XPC
[5]. La proteína XPD es una helicasa de ADN y es una parte esencial del complejo de factor de transcripción TFIIH. Algunos estudios han sugerido que
XPD
polimorfismos pueden estar asociados con una reducción de la reparación del ADN, debido a una posible reducción de la actividad helicasa [6], [7]. Uno de los
XPD
polimorfismos comunes en las regiones codificantes es Asp312Asn en el exón 10. La importancia funcional aún no está del todo claro, aunque las mutaciones de aminoácidos en el exón 10, dan lugar a una pérdida de un residuo ácido y una cambio completo en la configuración electrónica del aminoácido [8], [9].
el primer estudio sobre la relación entre HNC y
XPD
Asp312Asn polimorfismo fue realizado por Sturgis y col. [10]. Ellos encontraron una asociación significativa límite entre el
XPD polimorfismo
Asp312Asn y HNC. Desde entonces, una gran cantidad de estudios han confirmado o refutado este hallazgo [11] - [18]. En 2010, un reciente meta-análisis se llevó a cabo por Flores-Obando et al. [19] demostraron que el aumento del riesgo HNC está asociada con
XPD
Asp312Asn polimorfismo. Es de destacar, que los meta-análisis incluyó cinco estudios se realizaron en poblaciones caucásicas y uno en una población asiática [10] - [15]. Hoy en día, se han publicado nueve estudios de casos y controles en
XPD polimorfismo
Asp312Asn y el riesgo HNC. Se necesita un meta-análisis exhaustivo para proporcionar un enfoque actualizado sobre la relación general. Los análisis de subgrupos también se realizaron en poblaciones caucásicas y asiáticas para investigar los efectos en el origen étnico específico.
Métodos
Estrategia de búsqueda
La base de datos PubMed se realizaron búsquedas con términos "cáncer de cabeza y cuello "," cáncer oral "," cáncer de la orofaringe "," cáncer de la laringe "," cáncer de faringe "," XPD "," reparación por escisión del grupo 2 complementación cruzada "," polimorfismo ", y las combinaciones de frases para todos los estudios genéticos sobre la relación entre los
XPD
polimorfismo y el riesgo HNC a partir de 2000, cuando el primer estudio de la asociación entre el
XPD
se informó Asp312Asn polimorfismo y el riesgo HNC, a octubre de 2011. Se utilizaron también los "Artículos relacionados . "opción en PubMed para identificar estudios adicionales sobre el mismo tema en las listas de referencias de artículos recuperados también fueron seleccionados para todos los estudios seleccionados cumplían los tres criterios siguientes:. (a) estudio de casos y controles en el
XPD
Asp312Asn polimorfismo y el riesgo HNC; (b) datos publicados suficientes para estimar la odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC); (C) Para múltiples publicaciones que informan sobre los mismos datos o datos superpuestos, se seleccionó la publicación más grande o más reciente [20].
Datos de extracción
Dos investigadores (Hu y Yuan) extrajeron de forma independiente los siguientes datos de cada uno incluye la publicación: nombre del primer autor, datos de publicación, fuentes de los controles, la ascendencia racial de la población de estudio (clasificada como sea asiático o caucásico), método de genotipificación, número de casos, casos y controles con diferentes genotipos, y Hardy-Weinberg (HWE).
el análisis estadístico
OR crudo con IC del 95% se calcularon para evaluar la fuerza de la correlación entre el
XPD
Asp312Asn polimorfismo y HNC riesgo. Los OR agrupados se realizaron para el modelo codominante (Asn /Asn vs. Asp /Asp, Asp /Asn vs. Asp /Asp), modelo dominante (Asn /Asn + Asp /Asn vs. Asp /Asp), y el modelo recesivo (Asn /Asn vs. Asp /Asp + Asp /Asn), respectivamente. En el análisis de subgrupos, el análisis estadístico se llevó a cabo en los asiáticos y los caucásicos. suposición de la heterogeneidad se evaluó mediante la prueba Q basada chi-cuadrado [21]. El combinado o la estimación de cada estudio se calculó mediante el modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) cuando
P Hotel & gt; 0,10. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [22]. El sesgo de publicación potencial se estimó mediante la prueba de regresión lineal de la Egger modificado, que propuso por Harbord et al. [23]. El análisis estadístico se realizó utilizando STATA versión 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.) y de la opinión Manage (v.4.2; Oxford, Inglaterra), utilizando los valores de p de dos caras, con
P Hotel & lt; 0,05 considerado estadísticamente significativo.
resultados
Estudio característica
Este meta-análisis se basará en el documento PRISMA (Lista de verificación S1). Un total de 49 estudios relevantes fueron identificados (Figura 1). Después de revisar cuidadosamente, nueve estudios de casos y controles elegibles sobre la relación entre el
XPD
Asp312Asn polimorfismo y el riesgo HNC fueron incluidos en este meta-análisis [10] - [18]. La Tabla 1 presenta las características principales de estos estudios. Siete estudios incluyeron poblaciones caucásicas [10] - [12], [14] - [16], [18], mientras que dos estudios incluyeron los asiáticos [13], [17]. Se utilizaron los métodos de genotipado diversa, incluyendo PCR-SSCP, PCR-RFLP, Taqman, PCR en tiempo real y SEB PCR. Todos los estudios indican que la distribución genotípica de los controles fue consistente con HWE excepto uno [17].
El metanálisis
Los principales resultados de este meta-análisis y la prueba de heterogeneidad se muestran en la Tabla 2. en general, no se observó ninguna relación significativa entre la
XPD
Asp312Asn polimorfismo y el riesgo HNC en la población total (por Asn /Asn vs. Asp /Asp: OR = 0,95, 95% CI = 0,80-1,13,
P = 0,550
,
P
heterogeneidad = 0,126; Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,11, 95% CI = 0,99-1,24 ,
P = 0,065
,
P
heterogeneidad = 0,663; Asn /Asn + Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,07, IC del 95% = 0,97 a 1,19,
P = 0,189
,
P
heterogeneidad = 0,627; Asn /Asn vs. Asp /Asp + Asp /Asn: OR = 0,87, 95% CI = 0,68-1,10,
P = 0,243
,
P
heterogeneidad = 0,089). Del mismo modo, en el análisis subsiguiente de los estudios HWE, no se encontró asociación significativa entre el
XPD polimorfismo
Asp312Asn y el riesgo HNC (por Asn /Asn vs. Asp /Asp: OR = 0,95, IC del 95% = 0,80-1,14 ,
P = 0,593
,
P
heterogeneidad = 0,120; Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,11, 95% CI = 0,99-1,24,
P
= 0,089,
P
heterogeneidad = 0,586; Asn /Asn + Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,07, 95% CI = 0,96-1,19,
P
= 0,219,
P
heterogeneidad = 0,528; Asn /Asn vs. Asp /Asp + Asp /Asn: OR = 0,82, 95% CI = 0,69-1,11,
P
= 0,278,
P
heterogeneidad = 0,082). Por último, en el análisis estratificado de la etnicidad y el diseño del estudio, también no encontramos ninguna asociación significativa entre la
XPD
Asp312Asn polimorfismo y HNC.
El análisis de sensibilidad
Un único estudio que participan en el meta-análisis se elimina cada vez para reflejar la influencia del conjunto de datos individual a las RUP agrupados. Los resultados del análisis demuestran un mayor riesgo marginal después de excluir los estudios que en Asp /Asn vs. Asp /Asp modelo [14], [16], [18] (Figura 2). Los otros correspondientes OR agrupados no se alteraron significativamente (datos no mostrados), lo que indica que nuestros resultados son estadísticamente robusto.
El sesgo de publicación
Redireccionamiento parcela y modificado prueba de Egger se realizaron para estimar el sesgo de publicación de la literatura. Las formas de los gráficos de embudo en todos los modelos genéticos no revelaron ninguna evidencia de asimetría evidente. La Figura 3 muestra las formas de los gráficos en embudo de modelo codominante (Asp /Asn vs. Asp /Asp), utilizado en los estudios para el examen de todas las poblaciones. El resultado fue apoyado además por el análisis a través de pruebas de Egger modificados. Sin sesgo de publicación significativa se encontró en este meta-análisis (
P = 0,093 para
Asn /Asn vs. Asp /Asp;
P = 0,370 para
Asp /Asn vs. Asp /Asp;
P = 0,173 para
Asn /Asn + Asp /Asn vs. Asp /Asp;
P = 0,215 para
Asn /Asn vs. Asp /Asp + Asp /Asn)
.
Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada.
Discusión
Hoy en día, la susceptibilidad genética al cáncer ha atraído cada vez más atención al estudio de los polimorfismos de genes implicados en la tumorigénesis. El
XPD
gen se ha localizado en el cromosoma 19q13.3 y se compone de 23 exones. mutaciones germinales en el
XPD
gen puede dar lugar a xeroderma pigmentoso y otras enfermedades. La proteína está implicada en XPD NER de trascripción acoplada y es un miembro integral del factor de transcripción basal complejo BTF2 /TFIIH.
El cambio de Asp a Asn en la posición 312 de la XPD cambia la configuración electrónica de los aminoácidos y altera la interacción entre la proteína XPD y su activador helicasa [6]. Wolfe et al. demostraron que los 312 polimorfismos de codones disminuyen significativamente los niveles de ARNm de ERCC2 constitutivos, especialmente en los fumadores [24]. Hou et al. informó de que la
XPD
312 alelo variante puede estar asociada con la reducción de la reparación de aductos de ADN aromáticos [25]. Matullo et al. propuso que la exposición a carcinógenos ambientales, tales como hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), también a acelerar el desarrollo del cáncer mediante el codón 312 alelo variante de
XPD
[26].
Las correlaciones entre los polimorfismos y algunos los riesgos de cáncer se han estudiado, pero los resultados siguen siendo controvertidas. El
XPD
Asp312Asn polimorfismo se ha demostrado que aumenta el riesgo de cáncer de vejiga y cáncer de pulmón, pero no está asociado con el cáncer de mama [27] - [29].
El primer estudio, publicado en 2002, reveló una correlación entre el límite de la
XPD polimorfismo
Asp312Asn y el riesgo HNC en el modelo codominante (por Asn /Asn vs. Asp /Asp: OR, 1,41; IC del 95%: 1,01 a 1,97) [10] . Hasta la fecha no se ha alcanzado consenso sobre la correlación entre el
XPD polimorfismo
Asp312Asn y el riesgo HNC. Majumder et al. [13] encontró que la variante de genotipo (Asn /Asn) en el codón 312 de
XPD
se asocia con un mayor riesgo de cáncer entre los acetiladores rápidos e intermedios (OR = 1,9, IC 95% = 1,2-2,9). Sin embargo, otros estudios mostraron que el riesgo HNC no está relacionado de manera significativa a
XPD polimorfismo
Asp312Asn. Ji et al. [17] encontró que el O del polimorfismo genotipo Asp312Asn Asp /Asn es de 1.94 (IC 95% = 0,92-4,08) en relación con el genotipo Asp /Asp. Matullo et al. [11], An et al. [12], Harth et al. [14], Abbasi et al. [15], y Jelonek et al. [16] Asimismo, informó riesgos similares de HNC.
El presente meta-análisis de nueve estudios elegibles, incluyendo 2670 casos y 4452 controles se centraron en XPD Asp312Asn polimorfismo y el riesgo HNC, se llevó a cabo para obtener una estimación más precisa de la asociación, pero ninguna asociación significativa se encontró en la población total, cuando se combinaron todos los estudios. Del mismo modo, no se detectó ninguna asociación significativa en todos los modelos genéticos durante el análisis satisfechos basado en el diseño HWE, el origen étnico y el estudio. Nuestro hallazgo no está de acuerdo con lo publicado previamente por Flores-Obando et al [19]. Se observó una asociación marginalmente significativa entre los
XPD
heterocigóticos Asp312Asn y combinados y variantes HNC en su estudio. El tamaño de la muestra considerablemente más grande de nuestro estudio puede explicar esta diferencia en relación con el estudio anterior.
A pesar de los esfuerzos considerables para poner a prueba la posible asociación entre el
XPD
Asp312Asn polimorfismo y el riesgo de HNC, algunas limitaciones Debería ser dirigido. En primer lugar, estos resultados se basan en estimaciones no ajustadas que carecen de los datos originales de los estudios elegibles, lo que limita la evaluación de los efectos del gen-gen y gen-medio ambiente durante el desarrollo HNC. En segundo lugar, el tamaño de la muestra es relativamente pequeña. Por lo tanto, no podríamos tener suficientes datos estadísticos para encontrar la verdadera relación entre
XPD polimorfismo
Asp312Asn y el riesgo HNC. Por último, cada gen se sabe que tiene un efecto moderado en el desarrollo HNC. Las combinaciones de ciertos genotipos pueden ser más exigentes como factores de riesgo que un solo genotipo locus. En nuestro meta-análisis, no se realizaron desequilibrio de ligamiento (LD) y análisis de haplotipos. A pesar de estas limitaciones, no se observó ningún sesgo de publicación, y un gran número de sujetos todavía garantiza significativamente la potencia estadística del análisis.
En conclusión, a pesar de estas limitaciones, nuestro meta-análisis sugiere que
XPD
polimorfismo Asp312Asn puede no estar asociada con el desarrollo HNC. En el futuro, son necesarios para validar los riesgos identificados en el presente meta-análisis y para investigar las posibles interacciones gen-gen y gen-ambiente entre
XPD
a gran escala de casos y controles y estudios de asociación basados en la población polimorfismo Asp312Asn y el cáncer HNC.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
PRISMA 2009 Lista de verificación.
doi:. 10.1371 /journal.pone.0035220.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Agradecemos a todos los que ayudaron con este estudio