Extracto
Antecedentes
La vitamina D Estado y los niveles de factor de crecimiento insulínico (IGF) -1 y el péptido C han sido implicados en la carcinogénesis colorrectal. Sin embargo, a diferencia de la vitamina D de IGF-1 no es un factor de riesgo fácilmente modificable.
Métodos
La combinación de los datos de los profesionales de la salud estudio de seguimiento (HPFS) y el Nurses 'Health Study cohorte (NHS) aditivo y multiplicativo interacciones fueron examinados entre el plasma de 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) y el IGF-1, IGFBP-3, así como los niveles de péptido C en 499 casos y 992 controles emparejados. Para los diversos analitos, siendo alta o baja se basaba en estar bien por encima (o igual) o por debajo de las medianas, respectivamente.
Resultados
En comparación con los participantes con alta (OH) D 25 y bajos niveles de IGF-1 /relación de IGFBP-3 (grupo de referencia), los participantes con un alto IGF-1 /IGFBP-3 proporción estaban en riesgo elevado de cáncer colorrectal cuando el 25 (OH) D fue baja (odds ratio (OR): 2,05 ( IC del 95% 1.43 a 2,92), pero no cuando 25 (OH) D fue alta (OR: 1,20 (IC 95%: 0,84 a 1,71 p (interacción): aditivo = 0,06, multiplicativo = 0,25). Del mismo modo, en comparación con participantes con alta proporción de 25 (OH) D y baja molar IGF-1 /IGFBP-3 y los bajos niveles de péptido C (grupo de referencia), los participantes con una combinación de cualquiera de elevada relación de IGF-1 /IGFBP-3 o de alta péptido C estaban en riesgo elevado de cáncer colorrectal cuando el 25 (OH) D fue baja (OR IC = 1,90, 95%: 1,22 a 2,94), pero no cuando el 25 (OH) D fue alta (OR IC = 1,15, 95%: 0,74 a 1,77 , p (interacción):. aditivo = 0,004; multiplicativo = 0,04)
Conclusión
Los resultados de este estudio sugieren que la mejora del estado de la vitamina D puede ayudar a reducir el riesgo de cáncer colorrectal asociado con una mayor IGF -1 /IGFBP- 3 o niveles de péptido C
Visto:. Wu K, Feskanich D, Fuchs CS, Chan AT, Willett WC, Hollis BW, et al. (2011) Las interacciones entre los niveles plasmáticos de 25-hidroxivitamina D, Similar a la Insulina Factor de Crecimiento (IGF) -1 y péptido C con el riesgo de cáncer colorrectal. PLoS ONE 6 (12): e28520. doi: 10.1371 /journal.pone.0028520
Editor: Libing Song, Sun Yat-sen Universidad del Centro del Cáncer, China
Recibido: 16 Agosto, 2011; Aceptado: 9 de noviembre de 2011; Publicado: December 28, 2011
Copyright: © 2011 Wu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Concede CA055075 , CA49449 y CA87969 del Instituto Nacional del cáncer, de los Institutos nacionales de Salud. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores han leído la política de la revista y tienen los siguientes conflictos: el Dr. Bruce Hollis es un asesor académico para el DiaSorin Corp. Dr. Andrew Chan anteriormente se desempeñó como consultor de Bayer Healthcare y Millennium Pharmaceuticals para las reuniones científicas no relacionadas con la materia de este documento. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE en los datos y materiales de uso compartido.
Introducción
Tanto el estado de vitamina D y los niveles de factor de crecimiento insulínico (IGF) -1 se ha implicado en la carcinogénesis colorrectal [1] - [3]. Los estudios epidemiológicos han proporcionado un apoyo constante a un riesgo elevado de cáncer colorrectal con niveles más bajos de plasma de 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) [4] - [10]. Varios pero no todos los estudios prospectivos han encontrado pruebas de una asociación positiva entre los niveles más altos de IGF-1 o la relación molar de IGF-1 y su proteína de unión primaria, la proteína 3 de unión a IGF-[11] (IGF-1 /IGFBP-3 Ratio) y colorrectal y /o cánceres de colon [12] - [19]. Los altos niveles de insulina (o péptido C, un marcador de la producción de insulina [20]) también puede aumentar el riesgo de cáncer colorrectal [13], [16], [21] - [23]. El eje IGF y el eje de insulina están biológicamente interconectados; por ejemplo, la insulina puede disminuir los niveles de IGF-BP1 [24], [25]. nivel de insulina es fuertemente modificable por el estilo de vida y la dieta [26], pero IGF-1 no es un factor de riesgo fácilmente modificable porque para IGF-1 total de los niveles de factores de la dieta o de estilo de vida modificables identificados hasta la fecha se han asociado con diferencias de una magnitud relativamente pequeña [ ,,,0],27] - [38]
los estudios de laboratorio han sugerido que 1, 25-dihidroxivitamina D3, la forma biológicamente activa de la vitamina D, podría jugar un papel en la regulación de varias proteínas de unión a IGF incluyendo la proteína de unión principal. IGFBP-3, lo que indica que algunos de los efectos promotores del cáncer de IGF-1 puede ser modificada por la vitamina D [39] - [41]. En un estudio realizado por Ma et al. [42] asociaciones positivas entre la relación de IGF-1 /IGFBP-3, sugirieron para ser un mejor marcador para el IGF-1 biodisponible [43], y los cánceres colorrectales fueron más pronunciadas entre los participantes que nunca o casi nunca bebieron leche baja en grasa, una primaria fuente de alimento para la vitamina D.
En los estudios publicados previamente utilizando los datos de los Profesionales de la Salud de seguimiento de estudios (HPFS) y el Nurses 'Health Study (NHS) cohortes, plasma superiores niveles de 25 (OH) D fueron significativamente asociado con un menor riesgo y mayores niveles de IGF-1, la relación molar de IGF-1 /IGFBP-3 y niveles de péptido C se asociaron con un mayor riesgo de cáncer colorrectal y /o cáncer de colon [6], [8], [21]. En este informe, se examinaron los efectos conjuntos e interactivas de 25 (OH) D, componentes del eje IGF (IGF-1, IGFBP-3) y el péptido C, la combinación de los datos de la HPFS y las cohortes de sangre NHS.
Materiales y Métodos
Población de estudio
La cohorte HPFS se inició en 1986, cuando 51, 129 profesionales masculinos de salud estadounidenses de edades comprendidas entre 40-75 años fueron enviados por correo un cuestionario de información sobre su historial médico y los factores de estilo de vida, así como un cuestionario de frecuencia de 131 ítems (CFA). Desde entonces, los cuestionarios de seguimiento se han enviado por correo cada dos años y se han enviado FFQs cada 4 años. La cohorte NHS se inició en 1976 e incluyó 121.700 enfermeras que residen en los EE.UU. que habían respondido a un cuestionario enviado por correo en el estilo de vida y su historia médica. En 1980, 1984, 1986 y posteriormente cada cuatro años también se les pidió a los participantes a completar un FFQ. Más detalles con respecto a los principales cohortes HPFS y del NHS se han publicado en otros lugares (HPFS: [44], [45], NHS: [46]). Entre 1993-1995 se estableció la cohorte de sangre HPFS cuando 18.225 participantes en esta cohorte proporcionaron muestras de sangre y la cohorte de sangre NHS se estableció entre 1989 y 1990, cuando 32.826 participantes del NHS proporcionaron muestras de sangre. Para más detalles con respecto a la extracción de sangre, manipulación y almacenamiento de las muestras de sangre, consulte (HPFS: [47], NHS: [48]). Para este estudio también se incluyeron mediciones de laboratorio en 134 casos adicionales de la NHS diagnosticados entre junio de 2000 y octubre de 2008 que no habían sido incluidos en nuestras publicaciones anteriores sobre las asociaciones entre el plasma de 25 (OH) D y biomarcadores de la IGF y el eje de insulina y cáncer colorrectal [6], [8], [21]. Los casos fueron identificados por los investigadores del estudio que revisaron los expedientes médicos y patología. Cada caso se emparejó con 2 controles por edad (a menos de 3 años de nacimiento), año y mes de la donación de sangre (95% de los casos y los controles fueron agrupados dentro de un mes de la donación de sangre), así como el estado de ayuno (& lt; 8 vs. ≥ 8 horas desde la última comida, solamente NHS). Se requieren controles de estar vivo y libre de cualquier diagnóstico de cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma) en el momento del diagnóstico del caso. Un total de 499 casos (174 casos incidentes de cáncer colorrectal a partir de la cohorte de sangre HPFS y 325 casos de la cohorte de sangre NHS que fueron diagnosticados después de la fecha de la extracción de sangre y hasta enero de 2002 (HPFS) u octubre de 2008 (NHS)) y 992 controles emparejados fueron incluidos en el análisis final.
Este estudio fue aprobado por el Comité para el uso de sujetos Humanos en Investigación en el hospital Brigham y de Mujeres, así como los Comité de sujetos Humanos de la Escuela de Salud Pública de Harvard . El retorno de los cuestionarios se considera que implica el consentimiento informado y que también obtuvo el consentimiento por escrito de cada participante para obtener y revisar los expedientes médicos.
D niveles Análisis de laboratorio
Plasma de 25 (OH) fueron evaluados a los el laboratorio del Dr. Bruce Hollis en la Universidad de Carolina del Sur) por el método de radioinmunoensayo como se describe en otra parte [49]. los niveles de IGF-1, IGFBP-3 y C-péptido se determinaron en el laboratorio del Dr. Michael Pollak en el Instituto de Investigación Señora Davis de la Universidad judía General Hospital y McGill, usando ELISA con reactivos del Laboratorio de Sistemas de Diagnóstico (Webster, TX ). Cada triplete de casos y controles se analizaron en el mismo lote y al personal del laboratorio fueron cegados con respecto al estado de casos y controles. Para una calidad de propósitos de control de plasma a partir de muestras de sangre combinadas dispuestos en tripletes también se insertaron al azar entre las muestras de casos y controles. El uso de esas muestras de control de calidad todo el medio coeficientes intra-par de variación de plasma de 25 (OH) D, C-péptido, el IGF-I y la IGFBP-3 fueron ≤15%. A IGF-I relación molar /IGFBP-3 (IGF-1: 1 ng /ml = 0,13 nmol; IGFBP-3: 1 ng /mL = 0,036 nmol) también se calculó con el fin de mejor estimación biodisponible IGF-I [43] .
Cuestionario e información alimenticia
ingesta de nutrientes calculado como la media de los 1986, 1990 y 1994 FFQs en HPFS y las 1980, 1984, 1986 y 1990 en FFQs NHS [50] ( a excepción de la ingesta de calcio y retinol que se calculó utilizando la información de la FFQ 1990 en el NHS y 1994 FFQ en HPFS y si no disponibles con la información disponible en la más reciente FFQ antes de la donación de sangre). Para el índice de masa corporal (IMC en kg /m
2) y la actividad física que se utiliza la información obtenida de los cuestionarios más cercanos a la donación de sangre, es decir, 1994 en HPFS y 1990 en NHS y si no se dispone de la más reciente encuesta antes de la sangre donación. Todas las demás variables de estilo de vida se actualizaron hasta el momento de la donación de sangre, o si no está disponible se llevaron adelante desde cuestionarios de seguimiento anteriores. Los FFQs así como las medidas antropométricas y la actividad física han sido validados en estudios anteriores [51] - [56]. Antecedentes de diabetes se evaluó mediante la información sobre la diabetes referida a partir de los cuestionarios de seguimiento bienales en NHS y HPFS. Antecedentes familiares de cáncer colorrectal se obtuvo a partir de los cuestionarios de seguimiento bienales utilizando la información de los 1986, 1990 y 1992 cuestionarios (HPFS) y los cuestionarios de 1982 y 1988 (NHS).
El análisis estadístico
para aumentar el poder estadístico para examinar nuestra pregunta de estudio y porque los efectos principales fueron similares en ambas cohortes, se combinaron los datos de ambas cohortes de sangre. Para probar si las diferencias en los niveles medios de los analitos en plasma entre los casos y los controles fueron estadísticamente significativas con signo de Wilcoxon se utilizó la prueba de rangos. Para evaluar la asociación entre las medianas de cada analito en plasma (basado en el mediano dentro del sexo y de laboratorio por lotes entre los controles) y colorrectal o cáncer de colon, se empleó un modelo de regresión logística condicional. Las asociaciones entre el péptido C y colorrectal y los cánceres de colon, así como las interacciones entre el péptido C y el plasma 25 (OH) D con respecto a colorrectales y colon se examinaron después de la exclusión de los participantes con una historia de auto-reporte de la diabetes mellitus antes de la sangre donación porque en estos participantes los niveles de péptido C no pueden ser un buen marcador de la exposición a largo plazo a la insulina [20]. Las siguientes variables se incluyeron en los modelos multivariables finales: índice de masa corporal (kg /m
2, continua), paquetes-años de tabaquismo (continua), la actividad física (MET-h /semana, continua), la ingesta de alcohol (gramos /día), la metionina (gramos /día), ácido fólico (ug /día), retinol (IU /día), rojo y carne procesada (porciones /día), calcio (mg /día) (todas las covariables de admisión como variables continuas), antecedentes familiares de cáncer colorrectal (sí vs no), sexo, estado de ayuno (0-2, 3-4, 5-8, ≥ 9 horas desde la última comida), el uso de aspirina (& lt; 2 tabletas /semana, el uso pasado, ≥ 2 tabletas /semana). Además, todos los modelos de IGF-1 se ajustaron para IGFBP-3 (en terciles) y viceversa. Todos los valores de p fueron dos caras y un valor de p & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Evaluación de la interacción aditivo
La metodología utilizada para examinar la interacción aditivo ha sido reportado en más detalle. en una publicación anterior de la cohorte NHS [57]. Se calcularon dos medidas de la interacción aditivo previamente definido por Rothman [58]: el ITCR, es decir, el exceso de riesgo relativo debido a (aditivo) interacción ((RR11-RR10-RR01) + 1) = 0; si no hay interacción; RR11 = riesgo relativo entre las personas expuestas al tanto factor de riesgo#1 y factor de riesgo#2, RR10 = riesgo relativo entre los expuestos al factor de riesgo#1, pero no factor de riesgo#2, RR01 = riesgo relativo entre los expuestos al factor de riesgo#2 pero no se calculó factor de riesgo#1) y en base a ITCR AP, es decir, la proporción de la enfermedad entre los que tienen ambas exposiciones que se puede atribuir a su interacción (ITCR /RR11 = 0; si no hay interacción) .We utiliza programas SAS publicados por Lundberg y Andersson [59], [60] para calcular estas medidas aditivo de la interacción. Los intervalos de confianza para la AP se calcularon sobre la base de los métodos descritos en detalle por Hosmer y Lemeshow [61]. Un valor de p & lt; 0,05 para AP fue considerado estadísticamente significativo para la interacción aditivo
Evaluación de la interacción multiplicativa
interacciones multiplicativas entre IGF-1, IGFBP-3, C-péptido y plasma. 25 (OH) D en relación con colorrectales y colon fueron examinados mediante la creación de variables binarias basado en la asignación media de IGF-1, IGFBP-3 o C-Peptide niveles y asignación media de plasma de 25 (OH) D. Prueba para la interacción multiplicativo se evaluó mediante la adición de productos cruzados plazo del analito plasma pertinente (como variables binarias) para los modelos y luego mediante la prueba de Wald para calcular el valor de p. Un valor de p & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativo para la interacción multiplicativa
Resultados
Los casos significativamente mayor había media de IGF-1 en plasma y los niveles de relación molar de IGF-1 /IGFBP-3 como. así como plasma menor de 25 (OH) D en comparación con los controles (Tabla 1). Los casos y controles no difirieron considerablemente con respecto a la mayoría de las características basales, excepto que los casos eran más propensos a reportar una historia familiar de cáncer colorrectal, eran menos propensos a ser aspirina usuarios y tenían un mayor consumo de carnes sin procesar rojo y procesados combinados y menor consumo de ácido fólico, calcio y retinol. En consonancia con los resultados reportados en nuestras publicaciones anteriores sobre colorrectal o cáncer de colon de nuestros cohortes [6], [8], [21], en multivariable análisis más altos niveles de IGF-1 y C-péptido y la relación de IGF-1 /IGFBP-3 molar se asociaron significativamente con un mayor riesgo de cáncer colorrectal y cáncer de colon y superior de plasma de 25 (OH) D niveles fueron significativamente asociados con un menor riesgo de cáncer colorrectal y cáncer de colon (Tabla 2).
en comparación con participantes con alta D 25 (OH) y (grupo de referencia) bajos niveles de IGF-1 /IGFBP- 3, los participantes con un alto IGF-1 /IGFBP-3 proporción estaban en riesgo elevado de cáncer colorrectal y colon cuando el 25 (OH) D fue baja (colorrectales: odds ratio (OR): CI 2,05 (95% 1.43 a la 2,92), dos puntos: O: CI 2,26 (95% 1,48 a la 3.47), pero no cuando el 25 (OH) D fue alta (colorrectal: sI : 1,20 (IC del 95%: 0,84 a la 1,71 p (interacción): aditivo = 0,06, multiplicativo = 0,25, dos puntos: O: CI 1,27 (95% 0,84 a la 1,94), p (interacción): aditivo = 0,20, multiplicativo = 0,55), Tabla 3). Un patrón similar se observó para IGF-1. Del mismo modo, en comparación con los participantes con alta D 25 (OH) y bajos niveles de péptido C (grupo de referencia), el riesgo de cáncer colorrectal y colon fueron también aumenta cuando hay 25 (OH) D fue baja (colorrectal: OR: 1,90 (IC del 95% : 1.32 a la 2.75), de colon: OR: 2,31 (IC del 95%: 1,49 a la 3.58), pero no cuando 25 (OH) D fue alta (colorrectal: OR: 1,18 (IC 95%: 0,82 a la 1,70), p (interacción ); aditivo = 0,10; multiplicativo = 0,28, dos puntos: O: CI 1,25 (95% 0,81 a la 1,91), p (interacción); aditivo = 0,01; multiplicativo = 0,11) guía empresas
Teniendo en cuenta anterior. los resultados de la cohorte de sangre NHS lo que sugiere que las mujeres con alta IGF-1 cociente /IGFBP-3 que tienen también altos niveles de péptido C hizo no aumentar aún más el riesgo de cáncer colorrectal y viceversa [62], se examinaron las asociaciones entre diferentes combinaciones de IGF-1 molar /relación de IGFBP-3 y C-péptido y plasma de 25 (OH) D y el riesgo de cáncer colorrectal utilizando nuestro HPFS combinado y conjunto de datos del NHS. Como se muestra en la Figura 1, se encontró que los que tienen alta 25 (OH) D no tuvo un aumento significativo en el riesgo independientemente de la relación de IGF-1 /IGFBP-3 o nivel de péptido C, mientras que entre aquellos con niveles bajos de 25 (OH) D, los participantes con alta proporción de IGF-1 /IGFBP-3 o C- péptido estaban en riesgo elevado. Nuestros resultados también sugieren que entre aquellos con bajos plasma de 25 (OH) D niveles, que tengan cualquiera alta relación de IGF-1 /IGFBP-3 o niveles elevados de péptido C mayor riesgo, pero siendo alta tanto no aumentar aún más el riesgo de cáncer colorrectal apreciablemente . Por lo tanto, para aumentar la eficiencia estadística, hemos creado otra variable binaria que combina relación molar de IGF-1 /IGFBP-3 y niveles de péptido C (0 = molar IGF-1 /IGFBP-3 proporción por debajo de la mediana y el péptido C por debajo de la mediana; 1 = Relación de IGF-1 molar /IGFBP-3 por encima o igual a la mediana o péptido C por encima o igual a la mediana) y examinados aditivos y multiplicativos interacciones entre esta variable y el plasma combinado de 25 (OH) D (por encima o igual mediana vs. debajo mediana) en relación con el riesgo de cáncer colorrectal (Figura 2). En comparación con los participantes con alta proporción de 25 (OH) D y baja molar IGF-1 /IGFBP-3 y los bajos niveles de péptido C (grupo de referencia), los participantes con una combinación de cualquiera de elevada relación de IGF-1 /IGFBP-3 o C elevado -péptido tenían un riesgo casi 2 veces elevada contra el cáncer colorrectal y cáncer de colon (colorrectal: OR: 1,90 (IC del 95%: 1.22 a la 2,94 de colon: O: CI 2,05 (95% 1,23 a la 3.41), cuando el 25 (OH) D fue baja, pero no cuando 25 (OH) D fue alta (colorrectal: O: CI 1,15 (95%: 0,74-1,77), p (interacción); aditivo = 0,004; multiplicativo = 0,04, colon: OR: 1,13 (95% IC 0,69 a 1,86), p (interacción): aditivo & lt; 0,001; multiplicativo = 0,02)
los resultados fueron similares aunque ligeramente atenuada en comparación con los que se presentan en la Figura 2 después se excluyeron. casos diagnosticados hasta 2 años después de la donación de sangre (alta relación de IGF-1 /IGFBP-3 o C-péptido alta vs. alta () D 25 OH y los bajos niveles de péptido C de baja relación molar de IGF-1 /IGFBP-3 y ( grupo de referencia): colorrectal: OR: 1,83 (IC del 95%: 1,15 a la 2,91 p (interacción); 0,02 aditivo, multiplicativo = 0,09; 1.96 de colon:: O (IC del 95%: 1,14 a la 3,38, p (interacción); aditivo 0.008, multiplicativo = 0,07)
Discusión
En este estudio prospectivo se combina el uso de casos y controles anidados. datos de la HPFS y NHS, hemos encontrado pruebas de aditivo estadísticamente significativas y las interacciones entre multiplicativos plasma de 25 (OH) D y los niveles plasmáticos de algunos componentes del eje IGF y péptido C en relación con el riesgo de cáncer colorrectal y cáncer de colon. En particular, los participantes con alta D 25 (OH) y de alta péptido C o alta relación molar de IGF-1 /IGFBP-3 no tenían un riesgo significativamente mayor de cáncer colorrectal mientras que aquellos con una combinación de dosis bajas (OH) D 25 y relación de IGF-1 /IGFBP-3 de alta péptido C o alto molar tuvo un aumento del riesgo de aproximadamente 2 veces mayor de desarrollar cáncer colorrectal en comparación con los participantes con alta D 25 (OH) y baja péptido C y baja molar IGF-1 /IGFBP relación de -3. En general, los bajos niveles de 25 (OH) D parecieron menos de un factor de riesgo cuando los niveles de relación de ambos, el IGF-1 /IGFBP-3 y C-péptido fueron bajos.
Varios pero no todos los estudios prospectivos han encontrado altos IGF-1 o la relación de IGF /IGFBP-3 y de alta péptido C que se asocia con un mayor riesgo de cáncer colorrectal o cáncer de colon [12] - [19], [21] - [23]. Tanto la insulina y el IGF-1 puede aumentar la carcinogénesis colorrectal a través de mecanismos y vías similares, por ejemplo, mediante el aumento de la proliferación y la disminución de la apoptosis [3], [26]. Además, la insulina es conocido para regular algunos aspectos de la vía de IGF-1, por ejemplo por la disminución de proteínas de unión de IGF e insulina y 1-IGF receptores forman híbridos, y pueden haber reactividad cruzada para la insulina y el IGF a nivel del receptor [24 ], [25], [63], [64]. Curiosamente, como habíamos observado anteriormente en el NHS, en la cohorte NHS y HPFS combinado, los individuos con alto contenido de cualquiera de insulina (péptido C) o la relación de IGF-1 /IGFBP-3 que parecía ser un riesgo más alto pero siendo alta en ambos factores no confiere un riesgo adicional más allá de ser alta en cualquiera de los dos [21]. Los autores especulan que este patrón sugiere que, o bien la insulina alta o alto nivel de IGF-1 es suficiente para activar la misma vía. Esta hipótesis merece ser estudiado y confirmación adicional.
Los niveles de insulina son fácilmente modificables mediante cambios en la dieta y estilo de vida, por ejemplo, mediante el mantenimiento de un peso saludable y aumentar la actividad física. Así, en principio, la dieta y el estilo de vida conductas sanas podrían niveles de insulina potencialmente más bajos reduciendo así el riesgo de cáncer de colon [26]. Por otra parte, para los niveles totales de IGF-1 factores de la dieta o de estilo de vida modificables identificados hasta la fecha se han asociado con diferencias de una magnitud relativamente pequeña [27] - [38]. Además, en el HPFS, se encontró que el predictor más fuerte de alta IGF-1 son las dietas ricas en las principales fuentes de proteínas de origen animal, como leche baja en grasa, pescado y aves de corral, pero la carne no roja, así como las proteínas totales de vegetales [ ,,,0],37]. Muchos de estos artículos son considerados como componentes de una dieta saludable, por lo que aún no está claro si los patrones dietéticos que reduzcan la hormona de crecimiento y los niveles de IGF-1 son deseables para adultos para la salud en general. Por lo tanto, el hallazgo de que la máxima de 25 (OH) D puede sustancialmente menor riesgo en individuos con alto nivel y /o la relación de IGFBP-3 o C-péptido IGF-1 es potencialmente importante desde una perspectiva de salud pública.
Hemos examinado tanto interacción multiplicativo y aditivo. Aunque la mayoría de los estudios generalmente enfatizan la interacción multiplicativo, aditivo de la interacción puede ser más relevante desde el punto de vista de la salud pública, ya que una mejor toma en cuenta las diferencias en el riesgo basal. Por ejemplo, si un factor de protección a la mitad el riesgo de cáncer en dos grupos, más casos se pueden prevenir en el grupo con la velocidad de línea de base más alta de cáncer. Se encontró que aunque los niveles más altos de 25 (OH) D podrían ser deseable para todos, el número absoluto de casos prevenibles fue mayor en los individuos con altos niveles de péptido C en relación /IGFBP-3 molar elevada de IGF-1 o. Si de alta IGF-1 y la insulina alta subyacen en parte al alto riesgo de cáncer colorrectal en los países occidentales, nuestros resultados sugieren que los niveles de vitamina D puede ser un factor particularmente importante en este tipo de poblaciones. Se requieren más estudios para probar esta hipótesis.
Los factores biológicos que subyacen a nuestras observaciones no son claros. Algunos limitada evidencia in vitro sugiere un vínculo directo entre los ejes y la vitamina /insulina IGF-1 D. Por ejemplo, estudios de laboratorio con cultivos de las células de cáncer de próstata humanos la línea celular de cáncer de próstata humano LNCaP han sugerido que la 1,25-hidroxivitamina D3 poder influencia IGFBP-3 niveles [39], [40]. 1,25-dihidroxivitamina D3 se ha demostrado que aumenta la expresión de IGFBP-3, posiblemente, uniendo al elemento de BP-3-vitamina D de respuesta (VDRE) sobre la IGFBP-3 promotor [40] lo que sugiere que algunos de los efectos de promover el cáncer IGF-1 puede ser modificado por la vitamina D a través de cambios en IGFBP-3 niveles. Alternativamente, IGF e insulina pueden ser factores que aceleran el crecimiento del cáncer colorrectal y inhiben la apoptosis [3], [26], [65] y de alta 25 (OH) D puede ser un factor que ayuda a reducir la proliferación e inducir la apoptosis a través de vías o mecanismos complementarios [66], [67].
En nuestros estudios asociaciones entre IGF-1, la relación molar de IGF-1 /IGFBP-3 y C-péptido y colorrectal fueron similares para hombres y mujeres. Sin embargo, hay alguna evidencia de que las asociaciones positivas entre el péptido C /niveles más altos de insulina y los cánceres colorrectales pueden ser más pronunciados en los hombres que en las mujeres [68]. Los resultados de un reciente estudio también sugieren que las asociaciones entre los componentes del eje IGF y adenoma colorrectal, un precursor para el cáncer colorrectal [69], [70] pueden ser diferentes según el sexo [71]. En ese estudio los niveles más altos de IGF-1 se asoció positivamente con un mayor riesgo de adenoma colorrectal en los hombres, mientras que los niveles de IGF-1 no se asociaron con adenoma colorrectal en las mujeres.
Los resultados de un estudio previo de la NHS y HPFS sugieren que sea mayor ingesta de calcio o plasma de 25 (OH) D niveles pueden estar asociados con niveles más bajos de péptido C en ayunas, pero después del ajuste de los resultados de IMC no fueron estadísticamente significativas [72]. En ese estudio, también se encontró una no significativa (aditivo) la interacción entre la ingesta de calcio y plasma de 25 (OH) D con respecto a C-péptido, especialmente en los hombres. No hemos estudio de las interacciones entre la ingesta de calcio y componentes de los ejes de IGF e insulina en relación con el riesgo de cáncer colorrectal debido a que en nuestro análisis anterior en ambas cohortes [73] asociaciones inversas entre la ingesta de calcio y los cánceres colorrectales se limitan a los cánceres de colon distal solamente y debido al pequeño número de cánceres de colon distal en este estudio el poder estadístico fue limitado. Es de destacar que, en la gran cohorte EPIC con 1.121 casos de cáncer colorrectal, se observó una asociación positiva entre moderados niveles de IGF-1 y el riesgo sólo en aquellos con leche baja (y por tanto de calcio) la ingesta [19]. Este hallazgo es consistente con la declaración previa del Estudio de Salud de los Médicos, donde la asociación positiva entre la relación molar de IGF-1 /IGFBP-3 y el cáncer colorrectal fue más fuerte en los hombres con bajo consumo de leche [42]. Puesto que el calcio y la vitamina D puede interactuar [74], se requieren estudios más amplios para examinar estos factores simultáneamente en combinación con los niveles de IGF-1 y C-péptido.
Uno de los principales puntos fuertes de este estudio incluye su diseño prospectivo usando muestras de sangre que se obtuvieron antes del diagnóstico. Además, debido a nuestros detallados cuestionarios de seguimiento y la frecuencia de consumo hemos sido capaces de tomar posibles factores de confusión debido a factores de riesgo conocidos o sospechados para el cáncer colorrectal en cuenta. Una de las principales desventajas de este estudio es que las muestras de sangre se obtuvieron solamente en un punto del tiempo; Sin embargo, en el HPFS, IGF-1, IGFBP-3 y molares niveles de IGF-1 /IGFBP-3 fueron fuertemente correlacionados moderadamente cuando se mide en 149 muestras donadas aproximadamente 3 años de diferencia (coeficiente de correlación de Spearman parcial después del ajuste de carrera: IGF 1 = 0,70, IGFBP-3 = 0,68, relación molar = 0,59) [75]. Por 25 (OH) D respectivo coeficiente de correlación de Pearson después de ajustar por la edad, la raza y la estación del año fue de 0,70 (144 muestras) [76]. Otra limitación de nuestro estudio fue que, debido al tamaño de la muestra y el análisis de múltiples factores, que teníamos para estratificar por las medianas para definir "alta" y "baja" la exposición de 25 (OH) D, relación molar IGF /IGFBP3, y C -péptido, y no fuimos capaces de mirar a los rangos más extremos (por ejemplo, alta vs. quintiles bajos). A pesar de esta limitación, hemos sido capaces de observar las interacciones estadísticamente significativas tanto en el aditivo y multiplicativo escalas.
Para nuestro conocimiento ningún estudio epidemiológico ha examinado las interacciones entre los componentes del eje IGF o péptido C y el plasma 25 (OH ) D niveles con respecto al riesgo de cáncer colorrectal. Por lo tanto, los resultados de este estudio prospectivo necesitan ser confirmados en otros estudios antes de sacar conclusiones significativas se pueden extraer. Sin embargo, desde un punto de vista sanitario, si se confirman estos hallazgos proporcionan una forma relativamente fácil de reducir el riesgo de cáncer colorrectal entre aquellos con altos niveles elevados de péptido C de IGF-1 cociente /IGFBP-3 o como estado de la vitamina D es una factor de riesgo fácilmente modificable.
en conclusión, si se confirma en otros estudios, los resultados de este estudio sugieren que la mejora del estado de la vitamina D puede ayudar a reducir el riesgo de cáncer colorrectal asociado con una mayor relación de IGF-1 /IGFBP3 o C- los niveles de péptido.
Reconocimientos
agradecemos al Dr. Bernard Rosner, el Dr. Brendan Keenan y la doctora Lori B. Chibnik por el apoyo estadístico. Además, nos gustaría dar las gracias a los participantes y el personal del Estudio de Salud de Enfermeras y el Health Professionals Follow-up Study por su valiosa contribución, así como los siguientes registros de cáncer estatales por su ayuda: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, IN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE, New Hampshire, Nueva Jersey, Nueva York, Carolina del Norte, Dakota del Norte, Ohio, Oklahoma, Oregón, Pensilvania, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY.