Extracto
La interleucina-10 (IL-10) es una citoquina multifuncional que participa en el desarrollo y la progresión de diversos tumores malignos. Hasta la fecha, se llevaron a cabo una serie de estudios de casos y controles para detectar la asociación entre el
IL-10
-592C & gt; Un polimorfismo y el riesgo de cáncer en los seres humanos. Sin embargo, los resultados de estos estudios sobre la asociación siguen siendo contradictorios. En un esfuerzo por resolver esta controversia, se realizó un meta-análisis basado en 70 estudios de casos y controles de 65 artículos, incluyendo 16 785 casos de cáncer y 19 713 controles. Se utilizó la odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) para evaluar la fuerza de la asociación. Los resultados globales sugieren que el genotipo homocigoto variante AA de la
IL-10
-592C & gt; A polimorfismo se asoció con una disminución moderada riesgo de todos los tipos de cáncer (OR = 0,90, IC del 95% = 0,83 a 0,98 para comparación de homocigotos, OR = 0,92, IC del 95% = 0,86-0,98 para el modelo recesivo). En el análisis estratificado, el riesgo se mantuvo para los estudios de cáncer relacionado con el tabaquismo, las poblaciones de Asia y los estudios basados en el hospital. Estos resultados sugieren que el
IL-10
-592C & gt; Un polimorfismo podría contribuir a la susceptibilidad al cáncer, especialmente en el cáncer relacionado con el tabaquismo, los asiáticos y los estudios basados en el hospital. Se necesitan más estudios para confirmar la relación
Visto:. Ding Q, Y Shi, Ventilador B, Ventilador Z, Ding L, Li F, et al. (2013) El
La interleucina-10
polimorfismo rs1800872 (Promotor -592C & gt; A), contribuye a la susceptibilidad al cáncer: Meta-análisis de 16 785 y 19 713 Casos Controles. PLoS ONE 8 (2): e57246. doi: 10.1371 /journal.pone.0057246
Editor: Gregory Tranah, Centro de Coordinación de San Francisco, Estados Unidos de América
Recibido: 7 de Diciembre, 2012; Aceptado 15 de enero de 2013; Publicado: 27 Febrero 2013
Derechos de Autor © 2013 Ding et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Estos autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es un problema importante de salud pública en el mundo. . Evidencias apoyan un papel importante para la genética en la determinación de riesgo de cáncer. Los estudios de asociación son apropiadas para la búsqueda de genes de susceptibilidad implicados en el cáncer [1].
La interleucina-10 (IL-10) es una citoquina multifuncional que participa en el desarrollo y la progresión de diversos tumores malignos [2]. Tiene propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras incluyendo la capacidad de regular negativamente la expresión de la molécula co-estimuladora de macrófagos. El impacto de la IL-10 en función de los macrófagos parece desempeñar un papel en el crecimiento de los vasos sanguíneos, ya que los estudios mostraron que la IL-10 podría contribuir a la regulación de la angiogénesis en muchos tipos de tumores [3], [4]. Como una molécula inmunosupresora permitiendo tumor para escapar de la vigilancia inmune, IL-10 podría actuar como un promotor de tumores potencial que resulta en un comportamiento más agresivo de las células malignas. Por el contrario, debido a su inmune-estimulante y propiedades anti-angiogénicos, se supone que la IL-10 para prevenir o reducir el crecimiento y la diseminación a distancia de tumor [5] - [7] .Se ha indicado que la IL-10 sobreexpresión así como deficiencia se encontró bajo diferentes condiciones fisiopatológicas en función de los tipos de cáncer analizadas [8].
IL-10 está codificada por un gen localizado en el cromosoma 1 (1q31-1q32) [9]. El
IL-10
promotor es altamente polimórficos y tres importantes polimorfismos de nucleótido único (SNP) en la región promotora que influyen en la transcripción de
IL-10
ARN mensajero y la expresión de IL-10 in vitro son rs1800896 (-1082A & gt; G), rs1800871 (-819C & gt; T) y rs1800872 (-592C & gt; a) [10], [11]. Se ha informado de que el -1082A & gt; G y haplotipo (-1082_-819_-592) se asociaron con la producción diferencial de la proteína en las células estimuladas, con el haplotipo ATA que conduce a una disminución de IL-10 expresión y el haplotipo GCC aumentó IL- . 10 la expresión [12]
hasta la fecha, se llevaron a cabo una serie de estudios de casos y controles para investigar la asociación entre el
IL-10
-592 C & gt; a y el riesgo de cáncer en los seres humanos [13 ] - [77]. Sin embargo, los resultados de estos estudios se mantienen en conflicto y no conclusiva. Por lo tanto, hemos realizado la presente meta-análisis para evaluar la asociación entre el
IL-10
-592 C & gt;. A y el riesgo de cáncer
Materiales y Métodos
Identificación
y Elegibilidad de los estudios pertinentes
Búsqueda en la literatura electrónica de Pubmed para todos los informes pertinentes (la última actualización de la búsqueda fue del 16 Oct, 2012), utilizando las palabras clave: ( "interleucina-10" o "IL-10" o "IL10") y ( "variante" o "variación" o "polimorfismo") y ( "cáncer" o "tumor" o "carcinoma" o "malignidad"). La búsqueda se limitó a artículos en inglés. Además, los estudios se identificaron mediante una búsqueda manual de las listas de referencias de revisiones y estudios recuperados. Los estudios se seleccionaron si había datos disponibles para el
IL-10
-592C & gt; Un polimorfismo con el riesgo de cáncer en un diseño de casos y controles incluidos los estudios de casos y controles retrospectivos o prospectivos y anidados. Como no se encontraron estudios con la misma población por diferentes investigadores o datos superpuestos de los mismos autores, se incluyeron los artículos más recientes o completos con el mayor número de sujetos. Los estudios incluidos en el metanálisis tienen que cumplir con los siguientes requisitos: (i) evaluación de la
IL-10
-592C & gt; Un polimorfismo y el riesgo de cáncer, (ii) utilizar un diseño de casos y controles (retrospectiva o prospectivo y anidado de casos y controles) y (iii) contener genotipo frecuencia disponible. Las principales razones para la exclusión de los estudios fueron: (i) la única población de casos y (ii) por duplicado de la publicación anterior.
Extracción de datos
Dos de los autores extrajeron de forma independiente todos los datos que cumpla con los criterios de selección y llegado a un consenso en todos los artículos. En el presente estudio, se recogieron las siguientes características: del apellido país de origen, el origen étnico, las frecuencias de genotipo en los casos y controles, fuente de grupos de control (controles poblacional o de base hospitalaria) y el cáncer del primer autor, año de publicación, tipo. Para los estudios que incluyen sujetos de diferentes grupos étnicos, los datos fueron extraídos por separado para cada grupo étnico siempre que sea posible [43]. Diferentes descensos étnicos se clasificaron como Europa, Asia, África o o mixto (compuesto por una mezcla de diferentes grupos étnicos). Mientras tanto, los estudios que investigan más de un tipo de cáncer se contaron como conjuntos de datos individuales sólo en los análisis de subgrupos según el tipo de cáncer [15], [36], [39], [59]. Un estudio que fue duplicado de publicación anterior fueron excluidos del análisis [78]
Análisis estadístico
La fuerza de la asociación entre el
IL-10
-592C & gt.; Un riesgo polimorfismo y el cáncer se midió mediante la odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC). La significación estadística de la OR agrupados se determinó utilizando el test Z. Las estimaciones agrupadas de la O se obtuvieron mediante el cálculo de un promedio ponderado de O de cada estudio [79]. En primer lugar, se estimaron los riesgos de cáncer con los genotipos CA y AA, en comparación con los homocigotos CC de tipo salvaje, y luego evaluamos los riesgos asociados con CA /AA frente a CC y AA frente a CC /CA, asumiendo los efectos dominantes y recesivos de la variante Un alelo, respectivamente. Los análisis estratificados también se llevaron a cabo por los tipos de cáncer (si es un tipo de cáncer contenía menos de tres estudios individuales, se combinan en el grupo '' otros tipos de cáncer), la etnia y la fuente de los controles. En consideración a la posibilidad de heterogeneidad entre los estudios,
I
2 se aplicó para evaluar la heterogeneidad entre los estudios [80]. Los valores de solo estudio se combinaron mediante modelos de ambos efectos fijos y efectos aleatorios [81]. Se utilizó un modelo de efectos fijos cuando
I
2 era igual o inferior al 50%, y un modelo de efectos aleatorios cuando
I
2 fue mayor del 50%. En ausencia de heterogeneidad, los dos métodos proporcionan resultados idénticos, porque el modelo de efectos fijos, utilizando el método de Mantel-Haenszel, asume que los estudios son la muestra de las poblaciones con el mismo tamaño del efecto, por lo que un ajuste de los pesos de estudio de acuerdo con el de -Estudio varianza; mientras que el modelo de efectos aleatorios mediante el método de DerSimonian y Laird asume que se toman los estudios de poblaciones con diferentes tamaños del efecto, el cálculo de los pesos de estudio tanto desde en-estudio y las varianzas entre los estudios, teniendo en cuenta el grado de variación o heterogeneidad. Se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de los resultados, es decir, un único estudio en el meta-análisis se elimina cada vez para reflejar la influencia de los datos individuales fijados a la OR agrupados. gráficos de embudo y prueba de regresión lineal de Egger se utilizaron para proporcionar un diagnóstico del potencial sesgo de publicación [82]. Todos los análisis se realizaron utilizando el software Stata. (Version8.0; StataCorp LP, College Station, TX), y todas las pruebas fueron de dos caras
Resultados
Características de los estudios
Por último, un total de 70 estudios de 65 artículos, que incluyó un total de 16 785 casos de cáncer y 19 713 controles cumplieron los criterios de inclusión (Fig. 1). Características del estudio se resumen en la Tabla 1. Para el
IL-10
-592C & gt; Un polimorfismo, había 2 estudios de descendientes africanos, 20 estudios de descendientes asiáticos y 37 estudios de descendientes de europeos. En nuestro meta-análisis, la mayoría de los tipos de cáncer eran el cáncer gástrico. Los cánceres fueron confirmados histológicamente o patológicamente en la mayoría de los estudios. La distribución de los genotipos en los controles de los estudios estaba de acuerdo con Hardy-Weinberg para todos excepto cinco estudios [14], [20], [21], [27], [72], que se ensayaron adicionalmente en la sensibilidad los análisis.
Síntesis cuantitativa
Hubo una amplia variación en la frecuencia del alelo a del polimorfismo entre los controles a través de diferentes grupos étnicos. Para las poblaciones de Asia, el
IL-10
-592C & gt; la frecuencia del alelo AA fue de 0,87 (IC del 95% = 0,85-0,90), que fue significativamente más alta que en la población europea (0,31, IC del 95% = 0.29- 0,32,
P Hotel & lt; 0,001) (figura 2).. En general, los individuos con el genotipo AA tenían un pliegue menor riesgo de cáncer de 0,90 en comparación con el genotipo CC (OR = 0,90; IC del 95% = 0,83-0,98,
I
2 = 18.00%). Además, importantes efectos principales se observó también en un modelo recesivo (OR = 0,92 IC 95% = 0,86 a 0,98,
I
2 = 25,80%). En un análisis estratificado por tipo específico de cáncer, también encontramos disminución en el riesgo entre los estudios de cáncer relacionado con el tabaquismo (OR = 0,77, IC del 95% = 0,62 hasta 0,96 para AA frente a CC,
I
2 = 15.80% de heterogeneidad; OR = 0,87, IC del 95% = 0,76 hasta 0,99 para CA /CC AA frente,
me
2
= 0.00% de heterogeneidad). De acuerdo con el origen étnico, disminuyeron significativamente los riesgos también fueron encontrados entre la población asiática (OR = 0,79, IC del 95% = 0,69-0,91 para AA frente a CC,
I
2 = 13,30% para la heterogeneidad; OR = 0,85, IC del 95% = 0,75 a 0,97 para CA /CC AA frente,
I
2 = 0,00% de heterogeneidad; OR = 0,87, IC del 95% = 0,80-0,95 para AA frente a CC /CA ,
I
2 = 34.40% de heterogeneidad). En el análisis estratificado según la procedencia de los grupos de control, se encontró que los genotipos variantes se asociaron con un riesgo significativamente menor en los controles de base hospitalaria en todo el modelo genético (OR = 0,92, IC del 95% = desde 0,85 hasta 0,99 para la AC frente a CC,
I
2 = 0,00% de heterogeneidad; OR = 0,86, IC del 95% = 0,77-0,96 para AA frente a CC,
I
2 = 9,30% de heterogeneidad; O = 0,91; IC del 95%: 0,85 a 0,98 = para CA /CC AA frente,
I
2 = 0,00% de heterogeneidad; OR = 0,91, IC del 95% = 0,84-0,98 para AA frente a CC /CA,
I
2 = 26.60% de heterogeneidad). Sin embargo, no se encontraron asociaciones significativas para las poblaciones europeas y africanas. De acuerdo a la fuente de los controles, no se observaron asociaciones significativas en los estudios basados en la población (Tabla 2).
Los asteriscos representan valores atípicos.
Prueba de heterogeneidad
En el subanálisis de cáncer gástrico, hubo una heterogeneidad significativa para la comparación recesiva modelo (AA frente a CC /CA:
I
2 = 56.60% de heterogeneidad). A continuación, se evaluó la fuente de heterogeneidad para la comparación recesiva modelo (AA frente a CC /CA) por el origen étnico y la fuente de los controles. Como resultado, ni el origen étnico (χ
2 = 5,06, df = 2,
P
= 0,08) ni la fuente de los controles (χ
2 = 0,01, df = 1,
P = 0.91
) se descubrió que contribuía a la heterogeneidad sustancial.
análisis de sensibilidad
Los análisis de sensibilidad indicaron que dos estudios independientes de Wu
et al.
[50] se el principal origen de la heterogeneidad en el subanálisis de cáncer gástrico. La heterogeneidad efectivamente se redujo o eliminó por exclusión del estudio (AA frente a CC /CA:
I
2 = 46,90%). Aunque la distribución de los genotipos en cinco estudios no siguió Hardy-Weinberg, las RUP agrupados correspondientes no se alteraron significativamente mediante la inclusión de los estudios. Además, ningún otro estudio solo influyó en el reunida o cualitativamente, según lo indicado por los análisis de sensibilidad, lo que sugiere que los resultados de este meta-análisis son estables.
Publicación Bias
solar y el embudo de Begg Egger de se llevaron a cabo pruebas para evaluar el sesgo de publicación de las literaturas. Como se muestra en la Fig. 3, las formas de los gráficos en embudo no revelaron ninguna evidencia de asimetría evidente en todos los modelos de comparación. Por lo tanto, se utilizó la prueba de Egger para proporcionar evidencia estadística de simetría gráfico en embudo. Los resultados todavía no muestran ninguna evidencia de sesgo de publicación (
t = -1.38
,
P = 0,172
de AC frente a CC;
t = -0.86
,
P = 0,390
para AA en comparación con CC;
t = -1,99
,
P = 0,051
para AA /AC frente a CC;
t = -0.12
,
P = 0,903
para AA frente a CC /CA).
Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada. Log [OR] = logaritmo natural del cociente de probabilidad. línea horizontal, el tamaño medio del efecto
Discusión
El presente meta-análisis investigó la asociación entre el
IL-10-592C & gt;. Un
polimorfismos y el riesgo de cáncer , basado en 70 estudios de casos y controles publicados de 65 artículos. Los resultados proporcionaron pruebas de que el
IL-10
-592C & gt; Un polimorfismo se asoció con una disminución significativa en el riesgo de cáncer en general. La variante homocigotos genotipo AA de la
IL-10
-592C & gt; Un polimorfismo, se asoció con una modesta, pero disminuyó significativamente el riesgo en comparación homocigotos y modelo recesivo. En el análisis estratificado, el riesgo se mantuvo para los estudios de cáncer relacionado con el tabaquismo, las poblaciones de Asia y los estudios basados en el hospital. Teniendo en cuenta el importante papel de la IL-10 en la carcinogénesis, es plausible biológica que
IL-10
polimorfismo podría modular el riesgo de cáncer.
Un común [ATA] haplotipo está formado por los polimorfismos en posiciones -1082, -819 y -592 en el promotor de
IL-10
de genes [83], [84]. Se ha informado de que la -592 una variante, el -1082 Una variante así como el haplotipo [ATA] se asoció con una menor IL-10 expresión [51], [85], [86]. Por lo tanto, la -592 Una variante puede ser considerada como un alelo de baja productor de la
IL-10
gen. La investigación ha demostrado que el aumento de los niveles séricos de IL-10 podría facilitar el desarrollo de tumores mediante la supresión de la expresión de MHC de clase I y II antígenos [87] y la prevención de la presentación de antígenos del tumor a los linfocitos T CD8-cytotic. Se ha revelado que los homocigotos
IL-10-592AA
genotipo, indicando la homocigosidad para el haplotipo [ATA], era protector contra el cáncer de mama [51]. Del mismo modo, se encontraron niveles séricos elevados de IL-10 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas; Por otra parte, IL-10 niveles de suero se muestran a ser mayor en los pacientes con enfermedad metastásica, en comparación con aquellos con cáncer undisseminated [88]. En consonancia, también se encontró que los individuos con el genotipo AA, el cual muestra una baja producción de IL-10 se asociaron con un menor riesgo de cáncer que los participantes con el genotipo CC en nuestro meta-análisis.
El consumo de tabaco es un bien factor de riesgo establecido para los cánceres de muchos órganos, incluyendo de pulmón, esófago, cavidad oral, la faringe y el riñón [89] - [92]. El uso del tabaco se ha demostrado que afectan el sistema inmune e influir en la producción de IL-10 [93]. Además, los estudios mostraron que los fumadores tienen deterioro de la función de las células supresoras de linfocitos T y disminución de la actividad de las células asesinas naturales en comparación con los no fumadores. Además, IL10 podría proteger los tumores mediante la inhibición de linfocitos T citotóxicos (CTL) mediada por la lisis específica de tumor de células [87], [94]. Se necesitan más estudios para investigar la relación.
Nuestros resultados indican que el genotipo variante AA se asoció con un menor riesgo en el cáncer relacionado con el tabaquismo, pero no para el cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gástrico , melanoma, cáncer de pulmón, carcinoma hepatocelular, el linfoma no Hodgkin o cáncer de próstata. Una posible explicación de esta discrepancia es que el mecanismo cancerígeno subyacente a la etiología puede diferir en diferentes sitios del tumor y que el
IL-10
variantes genéticos pueden jugar un papel diferente en diferentes tipos de cáncer. Incluso en el mismo sitio del tumor, teniendo en cuenta el tamaño de la muestra relativamente pequeña en algunos estudios y el posible efecto pequeño tamaño de este polimorfismo genético para el cáncer, la discrepancia hará evidente ya que algunos de estos estudios pueden tener poder estadístico insuficiente para detectar una pequeña pero real asociación. Por ejemplo, sólo había tres estudios incluidos en el análisis con el tamaño limitado de la muestra para el cáncer de esófago, con 456 casos y 628 controles, por lo que los resultados pueden ser caprichoso y deben ser interpretados con precaución.
En el análisis de subgrupos por el origen étnico, encontramos una evidencia de la asociación entre el
IL-10
-592C & gt; un polimorfismo y el riesgo de cáncer entre los asiáticos, pero no entre los europeos o africanos, lo que sugiere un posible papel de las diferencias étnicas en los antecedentes genéticos y la medio ambiente en que vivían (Tabla 2). Varias preocupaciones pueden dar cuenta de ello. En primer lugar, nueve de los 20 estudios asiáticos investigó el cáncer gástrico (ponderada 36.68% y 42.24% en comparación con AA frente a CC y AA frente a CC /CA), mientras que sólo cinco de los 37 estudios se centraron en el cáncer gástrico en la población europea (ponderada 18.02% y 18.48% en comparación con AA frente a CC y AA frente a CC /CA). En segundo lugar, la prevalencia de la variante de alelo de
IL-10
-592 C & gt; A polimorfismo entre los controles varía notablemente con la etnicidad. Para las poblaciones de Asia, el
IL-10
-592C & gt; la frecuencia del alelo AA fue de 0,87 (IC del 95% = 0,85-0,90), que fue significativamente más alta que en la población europea (0,31, IC del 95% = 0.29- 0,32,
P Hotel & lt; 0,001). Otros factores, como diferentes coinciden con los criterios, el sesgo de selección y el ajuste en los análisis estadísticos, la clasificación errónea sobre el estado de la enfermedad y el método de genotipificación también podrían desempeñar un papel. Además, sólo hay dos estudios reportados y el número limitado de pacientes estaban disponibles para África, lo que nos limita a detectar los efectos estables en esta población. Se justifican estudios adicionales para validar aún más las diferencias étnicas en el efecto de la
IL-10
-592C & gt;. Un polimorfismo en el riesgo de cáncer, especialmente en los africanos
Al estratificar la fuente de los controles, una se observó fuerza moderada en los controles basados en el hospital, pero no los controles basados en la población. La discrepancia puede ser el resultado de un efecto diferencial de criterios de selección en diferentes tipos de cáncer, así como el peso de cada estudio, que fue dictada por tamaño de la muestra en el meta-análisis. Otra razón puede ser que los estudios basados en el hospital tienen algunos sesgos de selección inherentes como tales controles sólo puede representar una muestra de población de referencia mal definido y pueden no ser muy representativo de la población de estudio o de la población en general, sobre todo cuando los genotipos bajo investigación se asociaron con las condiciones de la enfermedad que los controles basados en el hospital puedan tener.
Uno de los objetivos más importantes de la meta-análisis es identificar la fuente de heterogeneidad. En el subanálisis de cáncer gástrico, hubo una heterogeneidad significativa para la comparación modelo recesivo. Por lo tanto, se estratificaron los estudios sobre el cáncer gástrico según la etnia y la fuente de los controles. A través del análisis, se encontró que ni el origen étnico ni fuente de controles contribuyen a la heterogeneidad sustancial. Es posible que otras características no medidos en diferentes poblaciones de estudio y /o limitaciones heredadas de los estudios contratados pueden contribuir en parte a la heterogeneidad observada.
El meta-análisis tiene algunas ventajas y limitaciones. Este artículo se limita potencialmente de varias maneras. En primer lugar, nuestro resultado se basa en estimaciones no ajustadas, mientras que un análisis más preciso debe llevarse a cabo ajustado por otros factores como la edad, sexo, tabaquismo y el estado de la bebida. La falta de información para el análisis de datos podría causar sesgo de confusión grave. Además, a falta de los datos originales de los estudios incluidos limita nuestra nueva evaluación de las interacciones potenciales debido gen-gen, gen-medio ambiente e incluso diferentes loci polimórficos del mismo gen podrían modular el riesgo de cáncer. En segundo lugar, algunos de los estudios tenía un muy pequeño tamaño de la muestra y no tienen poder adecuado para detectar el posible riesgo para
IL-10
-592C & gt; Un polimorfismo y las RUP significativas observadas en algunos estudios de pequeño tamaño de la muestra puede ser falsa asociación. En tercer lugar, los errores de clasificación de genotipos y estado de la enfermedad pueden influir en los resultados debido a que el control de calidad de genotipado no estaba bien documentado en algunos estudios de casos y en varios estudios tampoco fueron confirmados por patología u otros métodos estándar de oro. No obstante, las ventajas de nuestro meta-análisis también debe ser reconocido. En primer lugar, el poder estadístico de los análisis se incrementó en gran medida, debido a que un número considerable de casos y controles se agruparon a partir de diferentes estudios. En segundo lugar, la calidad de los estudios de casos y controles incluidos en este meta-análisis fue satisfactoria de acuerdo con nuestros criterios de selección. En tercer lugar, no detectamos ningún sesgo de publicación que indica que todo el resultado agrupado debe ser imparcial
En conclusión, nuestro meta-análisis sugiere que el
IL-10
-592C & gt;. Un polimorfismo se asociada con una disminución significativa en el riesgo de cáncer en general, especialmente en el cáncer relacionado con el tabaquismo, los asiáticos y los estudios basados en el hospital. Sin embargo, los grandes estudios que utilizan métodos de genotipado imparciales estandarizados, que reclutaron pacientes con cáncer definidas con precisión y controles y de concordancia, especialmente en las poblaciones africanas, con datos ambientales individuo más detallada y están garantizados para validar los resultados de nuestro meta-análisis.