Extracto
La mucina MUC4, que está codificada por el
MUC4
gen, juega un papel importante en proliferación de células epiteliales y la diferenciación. Aberrante
MUC4
sobreexpresión se asocia con la proliferación del tumor invasivo y un peor pronóstico en los cánceres epiteliales. En conjunto, la evidencia existente sugiere que
MUC4
tiene funciones tumoral-promotor. En este estudio, hemos realizado un estudio de casos y controles de 1.048 casos incidentes de cáncer de pulmón y 1.048 controles sin cáncer igualado en frecuencia por edad y sexo en una población china para investigar el papel de
MUC4
polimorfismo del gen en el pulmón la etiología del cáncer. Se identificaron nueve SNPs que se asociaron significativamente con un mayor riesgo de cáncer de pulmón (
P = 0,0425
para rs863582,
0.0333 Opiniones de rs842226,
0,0294 Opiniones de rs842225,
0,0010 Opiniones de rs2550236,
0,0149 Opiniones de rs2688515,
0.0191 Opiniones de rs 2641773,
0,0058 Opiniones de rs3096337,
0,0077 Opiniones de rs859769, y
0,0059 Opiniones de rs842461 en un modelo aditivo). De acuerdo con estos resultados de análisis de un solo locus, los análisis de haplotipos revelaron un efecto adverso del haplotipo "GGC" de rs3096337, rs859769, rs842461 y en cáncer de pulmón. Tanto el haplotipo y diplotype "CTGAGC" de rs863582, rs842226, rs2550236, rs842225, rs2688515 y tenían un efecto adverso en el cáncer de pulmón, que también es coherente con el análisis de un solo locus. Por otra parte, se observó interacción estadísticamente significativa para rs863582 y rs842461 en los fumadores pesados. Nuestros resultados sugieren que
MUC4
polimorfismos de genes y su interacción con el tabaquismo pueden contribuir a la etiología del cáncer de pulmón.
Visto: Zhang Z, Wang J, J Él, Zheng Z, Zeng X, Zhang C, et al. (2013) las variantes genéticas en
MUC4
gen están asociadas con el cáncer de pulmón riesgo en una población china. PLoS ONE 8 (10): e77723. doi: 10.1371 /journal.pone.0077723
Editor: Xiaoping Miao, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: 19 Agosto, 2013; Aceptado: 3 de septiembre de 2013; Publicado: 21 Octubre 2013
Derechos de Autor © 2013 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81070043, 81071917, 81173112, 81170052, 81220108001), la clave de Gobierno los proyectos chinos centrales de Investigación de las 973 donaciones (2009CB522107), una Changjiang eruditos y equipo de investigación innovadora en concesión Universidad (IRT0961) , una beca de la Fundación de Ciencias de Guangdong Natural equipo (1035101200300000), del Departamento de Ciencia y Tecnología de China (2009B050700041, 2010B031600301) de Guangdong, la provincia de Guangdong Universidades provincia y Universidades del río perla Académico financiado Esquema (2008) China, una subvención del Departamento de investigación de Educación de Guangdong (cxzd1025), y un Departamento de Educación Guangzhou Yangcheng Beca (10A058S, 12A001S). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es el cáncer más común en el mundo y representó el 13% (1,6 millones) del total de casos y el 18% (1,4 millones) de las muertes por cáncer en 2008 [1]. En China, las tasas de incidencia y mortalidad por cáncer de pulmón han crecido rápidamente en las últimas décadas [2], y ahora es la principal causa de mortalidad por cáncer; la tasa promedio de supervivencia a 5 años es & lt; 15% [3,4]. La epidemia de cáncer de pulmón es directamente atribuible al consumo de cigarrillos, lo que representa el 87% de los casos de cáncer de pulmón. Sin embargo, sólo un pequeño porcentaje de los fumadores (& lt; 20%) de desarrollar cáncer de pulmón en su vida [5], lo que sugiere que la susceptibilidad genética puede desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer de pulmón
La exposición al humo del cigarrillo estimula una respuesta inflamatoria. cascada en las células epiteliales de las vías respiratorias por ejemplo, el humo del tabaco genera especies reactivas de oxígeno que podrían lesionar al epitelio pulmonar, lo que resulta en la permeabilidad alterada, hiperplasia de células caliciformes, así como el reclutamiento de neutrófilos y macrófagos a la vía aérea [6-9]. La inflamación crónica provoca irritación prolongada y activa las respuestas de acogida locales, que en última instancia, promover la proliferación celular [10]. proliferación celular sostenida facilita la formación y progresión del tumor en un entorno angiogénico rico en células inflamatorias, factores de crecimiento, y estroma activado [11,12]. Se ha demostrado que un tercio de todos los cánceres son precedidos por la inflamación crónica [13]. Los estudios de casos y controles han demostrado un mayor riesgo de cáncer de pulmón en pacientes con fenotipos inflamatorios de las vías respiratorias, como el asma, la bronquitis y el enfisema [14,15]. Los datos recientes sugieren que el humo del cigarrillo activa las células de la vía aérea epitelial y células inmunes para liberar citoquinas proinflamatorias, tales como la ciclooxigenasa-2 (COX-2), interleucinas-4, 6 y 8 (IL-4, -6, -8) y tumor factor de necrosis α (TNF-α).
Las mucinas Desde hace tiempo se sabe que son moléculas diana de reacciones inflamatorias y enfermedades inflamatorias del epitelio a menudo se caracteriza por la regulación positiva de mucina y la hipersecreción [16-20]. Por otra parte, anormal
MUC4
expresión ha sido reportado en varios tipos de cáncer, tales como adenocarcinomas de páncreas [21] y carcinomas de colon [22], así como en otras enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias pulmonares y incluyendo la fibrosis quística y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica [23-25]. Se cree que los factores de crecimiento de participar en la producción de células secretoras de moco porque las enfermedades de hipersecreción están asociados con el crecimiento anormal de las células epiteliales y la proliferación [26].
Además de sus efectos negativos en las enfermedades inflamatorias,
también juega un papel crítico en la regulación de diversos procesos en estroma de pulmón /las células del parénquima, incluyendo la apoptosis y la metástasis.
MUC4
actúa como un ligando para intramembrane ErbB2 /HER2 /neu y potencia su autofosforilación [27]. Se ha encontrado que
MUC4
de señalización /neu ErbB2 inducida puede mediar la función antiapoptótica de
MUC4
[28]. Por otra parte,
MUC4
puede poseer una función de promoción de tumores, en parte, mediante la regulación de
HER2
la expresión génica. ErbB2 /HER2 niveles de expresión se han correlacionado con el tamaño del tumor y la metástasis de los ganglios linfáticos, lo que sugiere la participación de ErbB2 y la señalización mediada por ErbB2 en la tumorigénesis [29]. En conjunto, estas observaciones implican que
MUC4
puede promover la progresión tumoral en la patogénesis del cáncer de pulmón humano.
El presente trabajo fue motivado por la plausibilidad biológica de que la variación genética en
MUC4
podría alterar su nivel de expresión o función bioquímica y por tanto puede tener un impacto en el riesgo de cáncer de pulmón individual. Para probar esta hipótesis, se realizó un estudio de casos y controles de 1.048 casos incidentes de cáncer de pulmón y 1.048, controles sin cáncer por edad y sexo emparejado en frecuencia en una población china. También se investigó interacciones potenciales entre tagSNPs del
MUC4
gen y el tabaquismo en el riesgo de cáncer de pulmón.
Métodos
Los sujetos del estudio
El diseño del estudio y el reclutamiento de sujetos se describen de la siguiente manera: brevemente, los 1.048 pacientes con cáncer de pulmón y 1.048 controles sin cáncer estaban relacionados genéticamente etnia Han china de la ciudad de Guangzhou. Los pacientes con histológicamente confirmado de cáncer de pulmón incidente fueron reclutados consecutivamente entre septiembre de 2009 septiembre de 2011 en el Departamento de Cirugía Torácica El Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Guangzhou. Los 1.048 controles sin cáncer de frecuencia que fueron emparejados a los pacientes por sexo y edad (± 5 años) fueron seleccionados al azar desde el Centro de Examen de Salud del mismo hospital durante el mismo período de tiempo. Antes de la contratación, el consentimiento informado por escrito se obtuvo de cada susceptible de protección, y un cuestionario estructurado fue administrado por los entrevistadores para recoger información sobre los datos demográficos y la historia de la exposición del medio ambiente, incluyendo el tabaquismo y consumo de alcohol. Los sujetos fueron identificados como los no fumadores o fumadores. Las personas que habían fumado menos de 100 cigarrillos en su vida se definieron como los no fumadores; de lo contrario, se definieron como los fumadores (aquellos fumadores que dejaron de fumar durante & gt; y 1 año también se definieron como los fumadores). paquetes-año se calculan multiplicando el número de paquetes de cigarrillos fumados por día por el número de años que la persona ha fumado. Del mismo modo, los participantes que habían consumido bebidas alcohólicas al menos una vez a la semana durante el año anterior se definieron como bebedores, y los otros fueron considerados bebedores. Antecedentes familiares de cáncer se define como cualquier tipo de cáncer de auto-reporte en familiares de primer grado (padres, hermanos o hijos). Después de la entrevista, una muestra de sangre venosa 5-ml se recogió de cada participante. El estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de la Universidad de Medicina de Guangzhou (Comité de Ética de la Primer Hospital Afiliado: GZMC2009-08-1336).
Selección de SNPs de MUC4
El humano
MUC4
gen es de ~ 211 kb de tamaño y está localizado en el cromosoma 3 en la región de Q29 [30]. Para identificar SNPs que estaban relacionados con el cáncer de pulmón, primero seleccionamos 296 de
MUC4
SNPs con menor frecuencia alelo (MAF) & gt; 5% a partir de dos dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP, consultado el 9/9/2012 y bases de datos de HapMap [chinos Han)] (Archivo S1), y les genotipo en un pequeño subconjunto de las muestras a partir de 300 pares seleccionados al azar de casos y controles de 1048 pares en una plataforma de alto rendimiento del genotipo Illumina (Genoma Analizador IIx, Illumina Inc., San Diego, CA). Fuera de este grupo, se identificaron nueve SNP (rs863582, rs842226, rs842225, rs2550236, rs2688515, 2.641.773, rs3096337, rs859769, rs842461 y) que mostraron diferencias significativas de frecuencias entre casos y controles (datos no mostrados). Genotipo frecuencias de SNPs pueden ser influenciados por tamaños de la muestra [31]. Para minimizar el sesgo debido al tamaño pequeño de la muestra, el próximo llevado a cabo la secuenciación directa para todo el conjunto de 1.048 pares de muestras de casos y controles utilizando el ABI PRISM Sistema 7500 de detección de secuencias (Applied Biosystems, Foster City, CA) para confirmar los resultados de genotipado anteriores (Tabla 1). Se encontró que los resultados de las dos plataformas para ser 100% concordantes; Por lo tanto, proporcionamos resultados de la asociación de todo el conjunto de 1048 pares en el presente documento. Por último, se identificaron dos tagSNPs (rs863582 y rs842461) de acuerdo con los siguientes criterios: un conjunto mínimo de haplotipos que aseguran una r
2 de al menos 0,8 para cubrir todos los posibles haplotipos que tenían una frecuencia de al menos el 5% como evaluamos por el programa tagSNPs [32]. Además, como se muestra en la Figura 1, el desequilibrio de ligamiento reconstruida (LD) parcela identificó dos bloques para los nueve SNPs por encima de 1.048 sujetos de control: el bloque 1 de rs863582, rs842226, rs842225, rs2550236, rs2688515 y rs 2641773; y bloquear 2 para rs3096337, rs859769 y rs842461. Entre estos SNP, encontramos el uno en el Bloque 2 estaban en alto LD entre sí (r
2
min & gt; 0,80, D '= 1,00, véase la Tabla S1 para cada par), y por lo tanto elegimos rs842461 a representar a los tres. Nombre del Gen
NCBI
Cromosoma
Inter-marcador
Ubicación y Base
MAF
P
c
P
d
P
valor
genotipos
y el locus SNP
ID
Posición
unas distancias
en el gen
cambiar
para
tipificación
(pb)
región
la base de datos
b
caso
control
HWE
e
tasa (%)
MUC4, rs8635821954786945058Intron 21T>C0.3860.32590.2899
0.0116
0.0315
0.9022
99.953q29rs842226195478861167Intron 21C & gt; T0.0820.32280.2872
0,0129
0,0372
0,8944
98.81rs842225195479748887Intron 21A>G0.4380.38670.3474
0.0091
0.0513
0.6684
97.85rs255023619552232142573Intron 1G & gt; A0.1640.33270.2974
0,0152
0,1144
0,9966
97.52rs26885151955274715150Intron 1A & gt; G0.4520.36720.3244
0,0036
0,0223
0.9952
99.33rs2641773195528226755Intron 1A & gt; C0.4520.37160.3298
0,0048
0,0171
0.9857
98.90rs30963371955333325106Intron 1A & gt; G0.1850.30870.2634
0,0012
0,0081
0,6992
100.0rs8597691955344131081Intron 1T & gt; G0.4150.34590.3004
0,0016
0,0059
0.8740
99.81rs8424611955356141201Intron 1A & gt;. C0.1700.30970.2643
0,0012
0,0048
0.8830
99.67Table 1. genotipados
MUC4
SNPs
a SNP posición en NCBI dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP, consultado el 09/09/2012)
b MAF de ambas bases de datos de HapMap y dbSNP, el MAF en negrita es de la base de datos de HapMap ( chinos Han)
c
P
valor de diferencia en la distribución de alelos entre casos y controles
d generada por 10.000 permutaciones
e Hardy-Weinberg (HWE)
P
valor en el grupo de control CSV Descargar CSV
las posiciones exactas SNP se enumeran en la Tabla 1. Dos bloques de haplotipos (a color) fueron definidas por el programa Haploview utilizando el método descrito por Gabriel et al.
[34] con la configuración por defecto (el IC del 95% para una fuerte LD fue mínima para alta 0,98 y baja 0,7 y máximo para un fuerte recombinación de 0,9, y una fracción de LD fuerte en las comparaciones informativas era al menos 0,95) . El número rs (arriba, de derecha a izquierda) se corresponde con el nombre de SNP, y los números en los cuadrados son 'valores (| D' | D × 100). La medida de LD (D ') entre todos los posibles pares de SNPs se muestra gráficamente de acuerdo con el sombreado de color rojo, donde el blanco representa muy baja D', y rojo oscuro representa muy alta D '.
genotipificación
El ADN genómico de muestras de sangre del sujeto se extrajo con un kit de ADN de sangre QIAGEN (Venlo, Holanda). Un método de discriminación alélica usando sondas fluorogénicos específica de alelo (el ensayo de la nucleasa 5 con sondas MGB y sondas TAMRA, tal como se utiliza en el ensayo de Taqman [33] fue elegido para el genotipado usando un ABI PRISM 7500 Sequence Detection System). Los cebadores y sondas se describen en la Tabla S2 y fueron diseñados por Primer Express 3.0 (Applied Biosystems) y se sintetizaron por Shanghai GeneCore Biotecnologías (Shanghai, China). reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se realizó en sistemas de reacción de 10-mL. El protocolo de PCR consistió en una etapa de fusión inicial a 95 ° C durante 10 min, 40 ciclos de 95 ° C durante 15 s, y 60 ° C durante 1 min. Un algoritmo de componentes múltiples se utilizó para calcular distintas contribuciones de señal de alelo a partir de mediciones fluorescentes para cada muestra con el sistema de PCR en tiempo real ABI 7500HT. Los genotipos fueron determinados automáticamente por el software de sistemas de detección de secuencias 2.3 (Applied Biosystems) (Figura S1). En los ensayos de genotipado, 10% de las muestras fueron seleccionadas al azar para realizar ensayos repetidos para cada SNP, y los resultados fueron 100% concordantes.
Los análisis estadísticos
Dos caras χ
2 pruebas se utilizaron para evaluar las diferencias en las variables demográficas seleccionadas, el tabaquismo, paquetes-años de tabaquismo, antecedentes familiares de cáncer, las frecuencias de
MUC4
alelos y genotipos entre los casos y controles. La bondad del ajuste de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) en los controles también se evaluó con una χ
2-test para cada SNP. Se aplicaron los criterios de información de Akaike (AIC) [34] para seleccionar el modelo genético más parsimonioso para cada SNP. La odds ratio (OR) y los correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC) se midieron con un modelo de regresión logística incondicional con ajustes por edad, sexo, tabaquismo, estado de consumo de alcohol, y la historia familiar de cáncer. Los análisis de estratificación también se llevaron a cabo por las variables de interés, tales como la edad, el sexo, el tabaquismo, el estado de consumo de alcohol, antecedentes familiares de cáncer, y los tipos histológicos. El LD por parejas entre los SNPs se calculó utilizando de Lewontin coeficiente estandarizado D ', y el coeficiente de LD r
2 [35], y de haplotipos bloques se define por el método descrito por Gabriel et al. [36] utilizando el software Haploview a disposición del público (http://www.broad.mit.edu/personal/jcbarret/haplo/) con la configuración por defecto (el IC para una fuerte LD era mínima de 0,98 y baja superior a 0,7, y la máxima de una fuerte recombinación de 0,9, y una fracción de LD fuerte en las comparaciones informativa al menos 0,95). Cada haplotipo común (MAF & gt; 0,05) se comparó entre todos los casos y los controles y en cada estrato de la dosis acumulativa de fumar para determinar si fumar influyó en el riesgo asociado a
MUC4
variantes mediante el uso de haplo.stats (disponible en http : //mayoresearch.mayo.edu/mayo/research/schaid_lab/index.cfm). Además, se utilizó una fase 2.1 algoritmo bayesiano [37] para validar las frecuencias de haplotipos estimadas por haplo.stats e inferir frecuencias diplotype a partir de los genotipos observados. Diplotype (dosis haplotipo, una estimación del número de copias de haplotipos) fue el par haplotipo más probable para cada individuo. Los análisis de regresión logística incondicional fueron utilizados para estimar RUP y IC del 95% para los sujetos de casos y controles que llevan una o dos copias frente a cero copias de cada haplotipo común para los diplotypes dicotomizadas (Tabla S3). El tema de múltiples pruebas se controló mediante la realización de 10.000 pruebas de permutación.
Para explorar las posibles interacciones entre los tagSNPs y el hábito de fumar, hemos realizado varias pruebas para evaluar la consistencia resultado, incluidos análisis de las categorías específicas de exposición acumulativa de fumar (es decir, , paquete-años), genotipo fumar conjuntos de efectos, y los modelos de interacción que estudiarán tanto discretas (los no fumadores, los fumadores ligeros [≤ 20 años-paquete] y los grandes fumadores [& gt; 20 paquetes]) y (raíz cuadrada continua de Pack-años) para las variables de exposición acumulativa de fumar. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SAS 9.2 (Cary, NC, EE.UU.).
Resultados
características de la población de estudio
Las características de los 1.048 pacientes con cáncer de pulmón y cáncer-1048 controles libres se describen en la Tabla S4. Los casos de cáncer de pulmón y controles fueron agrupados de manera adecuada para la edad y el sexo (
P = 0,7597
y
0,7734
, respectivamente). El hábito de fumar se asoció con un mayor riesgo de cáncer de pulmón entre los fumadores empedernidos (OR = 1,66 IC y el 95% = 1,37 a 2,03, datos no mostrados). Entre los casos 1.048 de cáncer de pulmón, 790 (75,38%) se define como el cáncer de pulmón no microcítico (384 adenocarcinoma, 368 carcinoma de células escamosas, y 37 de carcinoma de células grandes), 121 (11,55%) fueron de células pequeñas de cáncer de pulmón y 138 (13.17%) pacientes tuvieron otros carcinomas.
Asociación entre los SNPs y
de riesgo de cáncer de pulmón
Como se resume en la Tabla 1, las distribuciones de frecuencias de genotipo de los nueve seleccionados SNPs ((rs863582 , rs842226, rs842225, rs2550236, rs2688515, 2.641.773, rs3096337, rs859769, rs842461 y) en los sujetos control fueron todos consistentes con los esperan a partir del modelo HWE (todo el
P Hotel & gt; 0,05) Un SNP (rs2688515). en esta población china representó un MAF que era 12,76% inferior a la reportada en la base de datos dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP, consultado el 09/09/2012), mientras que los otros SNP (rs842226) representó un MAF 20,52% más que las registradas en la base de datos HapMap SNP (chinos han), lo que puede reflejar o bien una amplia diferencia de población o el sesgo de frecuencia debido al pequeño tamaño de la muestra a partir de los cuales se derivaron las bases de datos. Las frecuencias alélicas de todos los SNPs mostraron diferencias significativas entre los casos y controles pares 1048 (
P = 0,0116
para rs863582,
P = 0,0129
para rs842226,
P = 0.0091 para
rs842225,
P = 0,0152
para rs2550236,
P = 0,0036
para rs2688515,
P = 0,0048
para rs2641773,
P = 0,0012
para rs3096337,
P = 0,0016
para rs859769, y
P = 0,0012
para rs842461).
No se observaron asociaciones significativas para todos los nueve SNPs (
P = 0,0425
para rs863582,
0.0333 Opiniones de rs842226,
0,0294 Opiniones de rs842225,
0,0010 Opiniones de rs2550236,
0,0149 Opiniones de rs2688515,
0.0191
rs 2641773,
0,0058 Opiniones de rs3096337,
0,0077 Opiniones de rs859769, y
0,0059 Opiniones de rs842461 en un modelo aditivo) basado en el mejor ajuste de la AIC. Los dos tagSNPs (rs863582 y rs842461) siguieron siendo significativas después de aplicar 10.000 permutaciones (P
valor de la distribución empírica de los mínimos valores de
P = 0,0315
). Modelos de regresión logística
multivariantes mostró que después de ajustar por factores de confusión, en comparación con los portadores de tipo salvaje en un modelo dominante, un aumento significativo del riesgo de cáncer de pulmón se asoció con los genotipos variantes de rs863582 (T & gt; C) (OR ajustada = 1,39 y el 95% CI = 1.02- 1,56 para los genotipos CT /CC) y rs842461 (a & gt;. C) (OR ajustada = 1,25 y 95% CI = 1,05-1,49 para los genotipos CA /CC) (Tabla 2)
modelo genético
Genotipo
casos Controles
P
a
regresión logística
P
c
No. (%) Nº
(%) Guía empresas OR (IC del 95%)
b
rs863582 AdditiveTT478 (45.61) 531 (50.72)
0,0425
1.00 (ref.) CT457 (43.61) 425 (40,59) 1,22 (1,01, 1,47)
0,0356
CC113 (10,78) 91 (8,69) 1,39 (1,02, 1,89)
0,0392
DominantCT /CC570 (54.39) 516 (49.28 )
0,0194
1,25 (1,05, 1,49)
0,0132
AdditiveCC476 rs842226 (46.21) 532 (51.10)
0.0333
1.00 (ref.) TC443 (43.01) 420 (40.35) 1,14 (0,54, 2,39)
0,7310
TT111 (10,78) 89 (8,55) 1,43 (1,04, 1,96)
0,0257
DominantTC /TT554 (53.79) 509 (48,9)
0,0260
1,38 (1,03, 1,85)
0.0293
rs842225 AdditiveAA380 (37.29) 433 (41.96)
0,0294
1.00 (ref.) GA490 (48.09) 481 (46,61) 1,04 (0,77, 1,40)
0,7959
GG149 (14,62) 118 (11,43) 1,38 (1,03, 1,85)
0,0301
DominantGA /GG639 (62.71) 599 (58.04)
0,0308
1.10 (1.01, 1.21)
0,0344
rs2550236 AdditiveGG447 (44.26) 511 (49.42)
0,0010
1.00 (ref.) AG454 (44.95) 431 (41,68) 1,18 (0,84, 1,67)
0,3373
AA109 (10.79) 92 (8,90) 1,42 (1,04, 1,94)
0,0298
DominantAG /AA563 (55.74) 523 (50.58)
0,0194
1,31 (1,01, 1,69)
0,0395
rs2688515 AdditiveAA418 (40.08) 475 (45.72)
0,0149
1.00 (ref.) GA484 (46.40) 454 (43,69) 1,13 (0,87, 1,47)
0,3686
GG141 (13,52) 110 (10,59) 1,45 (1,08, 1,95)
0,0126
DominantGA /GG625 (59.92) 564 (54.28)
0,0093
1,26 (0,99, 1,58)
0,0521
rs2641773 AdditiveAA410 (39.58) 467 ( 45.04)
0.0191
1.00 (ref.) CA482 (46,52) 456 (43,97) 1,13 (0,86, 1,47)
0,3812
CC144 (13.90) 114 (10,99) 1,42 (1,06, 1,91)
0,0176
DominantCA /CC626 (60.42) 570 (54.96)
0,0119
1,24 (0,99, 1,56)
0.0646
rs3096337 AdditiveAA506 (48.28) 574 (54.77)
0,0058
1,00 (ref.) GA437 (41.70) 396 (37,79) 1,22 (0,92, 1,61)
0,1664
GG105 (10,02) 78 (7,44) 1,58 (1,14, 2,18)
0,0058
DominantGA /GG542 (51.72) 474 (45.23)
0,0030
1,36 (1,08, 1,71)
0,0096
rs859769 AdditiveTT452 (43.25) 516 (49.28)
0,0077
1.00 (ref.) GT463 (44,31) 433 (41,36) 1,14 (0,90, 1,46)
0,2769
GG130 (12,44) 98 (9,36) 1,53 (1,13, 2,06)
0,0057
DominantGT /GG593 (56.75) 531 ( 50.72)
0,0057
1,26 (1,02, 1,57)
0,0323
AdditiveAA502 rs842461 (48.13) 572 (54.69)
0,0059
1.00 (ref.) CA436 (41.80) 395 (37.76 ) 1,22 (0,92, 1,62)
0,1610
CC105 (10,07) 79 (7,55) 1,57 (1,13, 2,16)
0,0065
DominantCA /CC541 (51.87) 474 (45.31)
0,0027
1,36 (1,08, 1,71)
0,0099
Tabla 2. Las frecuencias genotípicas del seleccionado
MUC4
SNPs entre los casos y controles y su asociación con el riesgo de cáncer de pulmón.
a Genotipo frecuencias en los casos y controles se compararon mediante dos caras χ
2-pruebas.
b ajustado por edad, sexo, años-paquete de tabaco, y la historia familiar de cáncer.
c
P
valor del incondicional de regresión logística analyses.ref .: referencia. Descargar CSV CSV
Se evaluó además las asociaciones de la rs863582 (T & gt; C) y rs842461 (A & gt; C) genotipos variantes con el riesgo de cáncer de pulmón estratificada por variables seleccionadas y tipos histológicos. Como se muestra en la Tabla 3, en comparación con la de tipo salvaje genotipo homocigoto común, el efecto adverso de rs863582 (T & gt; C) fue más evidente en los fumadores (OR ajustada IC = 1,41 y el 95% = 1,12-1,79), los fumadores, especialmente pesados ( ≥ 20 paquetes-año, ajustado o IC = 1,59 y el 95% = 01.19 a 02.13) y en los de cáncer pulmonar grave (OR ajustada = 1,34 y el 95% CI = 1,04-1,73). De acuerdo con estos resultados de rs863582 (T & gt; C) genotipos y el análisis del riesgo de cáncer de pulmón, rs842461 (A & gt; C) variante genotipo también análisis revelaron tendencias de cambio casi idénticos en diferentes subgroups.
MUC4
rs863582
MUC4
rs842461
Cases/Controls
OR (95% CI)
a
P
d
P
e
Casos /Controles
O (95% CI)
a
P
d
P
e
(1048/1048)
(1048/1048)
TT
TC/CC
TC/CC vs TT
AA hotels, CA /CC hotels, CA /CC AA vs
no.
no.
no.
no.
Edad (años)
0,6073
0,9993
≤60241 /258293 /2691.17 (0,92, 1,50)
0,1959
241/280270 /2401,42 (1,03, 1,96)
0,0335 Hotel & gt; 60237/273277 /2481,28 (1,01, 1,64)
0,0190
261/266302 /2361,33 (0,96, 1,85)
0,0871 Sexo seguro
0,9793
0.9905
Male342 /377402 /3611.24 (1,01, 1,52)
0,0439
358 /379407/3331.40 (1,06, 1,85)
0,0172
Female136 /154168 /1561.22 (0,89, 1,68)
0,2183
144/167165 /1431,33 (0,88, 2,01)
0,1730
El nivel de tabaquismo
b
0,0911
0,2004
Yes268 /287331 /2511.41 (1,12, 1,79)
0,0037
284/307303 /2271,52 (1,10, 2,10)
0,0120
No210 /244239 /2661.05 (0,81, 1,36)
0,7013
218/239269 /2491,21 (0,87, 1,68)
0.2524
Paquetes de año
0,0429
0,0001
≥20205 /175252 /1371.59 (1.19, 2.13)
0,0019
223/249184 /1291,70 (1,15, 2,50)
0,0072 Hotel & lt; 2063/11279 /1141.20 (0,79, 1,84)
0,4006
61/58119 /981,27 (0,72, 2,22)
0,4074
0210/244239 /2661.04 (0,81, 1,36)
0,7013
218/239269 /2491.21 (0,87, 1,68)
0,2524
el uso del alcohol
0,7634
0,0481
Yes104 /112125 /1141.14 (0,78, 1,67)
0,4858
438/153513 /1091.62 (1,22, 2,15)
0,0008
No374 /419445 /4031.24 (1.02, 1.50)
0,0296
64/39359 /3670,99 (0,67, 1,47)
historia 0.9621 Familia de
0,0785
0,9785
Yes21 cáncer de pulmón /1021 /200.66 (0,22, 1,95)
0,4480
45/5948 /501,76 (0,82, 3,76)
0,1472
No457 /521549 /4971.27 (1,06, 1,51)
0,0084
457/487524 /4261,35 (1,06, 1,72)
0,0148
antecedentes familiares de
0,3390
0,0916
Yes44 cáncer /4060 /581.06 (0,59, 1,89)
0,8521
22/2012 /181,18 (0,28, 5,05)
0,8238
No434 /491510 /4591.25 (1,05, 1,51)
0,0117
480/526560 /4581.42 (1.12, 1.79)
0,0036
tipos histológicos
-
-
Adenocarcinoma162 /531220 /5171.39 (1,10, 1,77)
0,0063
177/572205 /4761,35 (0,98, 1,85)
0.0620
cell170 escamosas /531190 /5171.11 (0,90, 1,45)
0,2905
182/572183 /4761,33 (0,96, 1,84)
0,0841
grande cell17 /53126 /5171.65 (0,88, 3,08)
0,1195
20/57223 /4761,41 (0,61, 3,24)
0,4203
Pequeño cell66 /53162 /5170.98 (0,68 , 1.42)
0.9137
63/57265 /4761,81 (1,09, 2,98)
0,0209 en otras carcinomas
C52 /53164 /5171.27 (0,86, 1,87)
0,2222
53/57263 /4761,49 (0,88, 2,53)
0,1430
Etapa
-
-
I61 /53187 /5171.34 (0,96, 1,89)
0.0902
71/57283 /4761,48 (0,93, 2,34)
0,0950
II51 /53143 /5170.88 (0,57, 1,35)
0,5561
50/57244 /4761,31 (0,73, 2,38)
0,3659
III145 /531185 /5171.34 (1,04, 1,73)
0,0215
158/572172 /4761,34 (0,95, 1,88)
0,0922
IV215 /531255 /5171.23 (0,99, 1,54)
0,0605
223/572247 /4761,45 (1,08, 1,94)
0,0127
Tabla 3. El análisis estratificado entre los
MUC4
rs863582 y rs842461 genotipos y el riesgo de cáncer de pulmón.
un ajustado por edad, sexo, tabaquismo, consumo de alcohol, y la historia familiar de cáncer
b Los que habían fumado menos de 1 cigarrillo al día y. & lt; 1 año de su vida se consideraron los no fumadores; de lo contrario, se consideraron los fumadores (incluyendo individuos que habían dejado de & gt; 1 año)...
c de células mixtas o carcinoma indiferenciado
d
P
valor a partir de los análisis de regresión logística incondicional
e
P
valor de una prueba de la interacción multiplicativa entre rs863582 (T & gt; C) y rs842461 (a & gt; C) y las variables de riesgo de cáncer seleccionados, calculado mediante modelos de regresión logística incondicional estándar. Descargar CSV CSV
Asociación entre los haplotipos /diplotypes y
de riesgo de cáncer de pulmón
Una prueba de puntuación global mostró diferencias estadísticamente significativas en la distribución de frecuencias de haplotipos entre los casos y controles para los bloques 1 (χ
2 = 43.67, df = 22,
P = 0,0039
valor,
P
SIMB = 0,0021) y 2 (χ
2 = 12.05, df = 4,
P
valor = 0,0169,
P
SIMB = 0,0107) (Tabla 4).
haplotipo
a
general population
Non
Light
Heavy
smokers
smokers
smokers
Case
Control
P
P
sim
b
OR (IC del 95%)
c
Global prueba de puntuación de
OR (IC del 95%)
d
OR (95% IC)
d
OR (IC del 95%)
d
Bloque 1TCAGAA0.54890.6095
0,0007
0,0011
1.00 (ref.) χ
2 = 43.671. 00 (ref.) 1.00 (ref.) 1.00 (ref.) CTGAGC0.28670.2618
0,0059
0,0186
1,25 (1,05, 1,50) df = 221.15 (0,88, 1,51) 0,92 (0,57; 1,49) 1,57 (1,16, 2,13) TCGGGC0.03630.0370
0,8965
0,8983
1,08 (0,77, 1,52)
P =
0.00391.08 (0,65, 1,79) 0,87 (0,59 , 2,42) 0,87 (0,52, 1,47) TCGGAA0.02030.0176
0,6437
0,6474
1,31 (0,81, 2,11)
P
sim
b = 0,00211. 33 (0,68, 2,58) 1,20 (0,36, 4,00) 1,50 (0,61, 3,68) TCAAGC0.01520.0105
0,2515
0,2518
1,62 (0,91, 2,87) 1,35 (0,58, 3,10) 0,67 (0,13 , 3,58) 3,42 (0,92, 8,71) CTGGAA0.01310.0109
0,5369
0,5267
1,30 (0,73, 2,33) 0,98 (0,40, 2,43) 2,07 (0,60, 7,11) 1,38 (0,50, 3,84) bloque 2χ
2 = 12.05ATA0.65160.6975
0,0017
0,0019
1.00 (ref.) df = 41.00 (ref.) 1.00 (ref.) 1.00 (ref.) GGC0.30820.2629
0,0013
0,0015
1,30 (1,09, 1,55)
P =
0.01691.18 (0,91, 1,52) 1,20 (0,76, 1,89) 1,60 (1,19, 2,15) AGA0. 03630.0377
0.8148
0,8679
1,01 (0,73, 1,42)
P
sim
b = 0.01071.05 (0,64, 1,73) 1,49 (0,54, 4,16 ) 0,77 (0,47, 1,26) Tabla 4. Asociación entre común
MUC4
haplotipos en cada bloque, y el riesgo de cáncer de pulmón en la población general y la subpoblación estratificado por paquetes-años de fumar.
un bloque 1 incluye los seis haplotipo común con menor frecuencia (MHF) ≥ 0,01 de 27 haplotipos posibles; Bloque 2 incluye los tres común con MHF ≥ 0,01 a partir de 6 posibles haplotipos; bases polimórficas estaban en orden 5'-3 'que se enumeran en la Tabla 1. Los loci elegido para el bloque 1, SNP1-6; loci elegido para block2, SNP7-9.
b generada por 10.000 permutaciones.
c Ajustado por edad, sexo, años-paquete de tabaco, y la historia familiar de cáncer.
d Ajustado por edad, sexo, y antecedentes familiares de cancer.ref .: referencia CSV Descargar análisis CSV
la regresión logística reveló que el riesgo de cáncer de pulmón fue significativamente mayor entre los individuos portadores del haplotipo "GGC" (OR ajustada = 1,30 IC y el 95% = 1,09 a 1,55) en comparación con los portadores del haplotipo "ATA" más común en el bloque 2 (Tabla 4). (95%CI)
e
P
f
interaction
P
g
interaction
rs863582
<