chino
Abstract> Objetivo
Para determinar la asociación entre los haplotipos HLA-DRB1 y el riesgo de cáncer de cuello uterino en no seleccionada y muestras de etnias chinas.
Métodos
Una búsqueda exhaustiva de artículos, desde su inicio al 1 de abril, 2013 se llevó a cabo a partir de PubMed, Medline, Elsevier Science, Springer Link, Cochrane base de datos de la biblioteca, china biología base de datos de la literatura médica (CBM), china National conocimiento de la infraestructura (CNKI), VIP, y la base de datos de la literatura china (Wang fang). Se realizaron un total de 1596 pacientes con cáncer de cuello uterino y 2048 controles de los 12 estudios sobre la relación entre el polimorfismo del gen de HLA-DRB l y el cáncer de cuello uterino y se analizaron los datos y se procesa mediante Review Manager 5.0 y Stata 11.0.
resultados
Entre los 13 alelos de la familia, dos (DRB1 * 03 y DRB1 * 08) se encontró que se asocia negativamente con el cáncer de cuello de útero en todos los estudios o en los subgrupos uigures, y dos (DRB1 * 10 y DRB1 * 15) se asociaron positivamente con en todos los estudios o en los subgrupos uigures. Entre los 25 alelos específicos, seis (DRB1 * 0301, * 0403, * 0404, * 0803, * 1312 y * 1502) se asociaron con un mayor riesgo de cáncer cervical en todos los estudios. No se encontró asociación significativa se estableció para otros alelos HLA-DRB1 familiares y alelos específicos. Etnicidad explica en parte la influencia de la raza DRB1 * 12, DRB1 * 14, DRB1 * 0301, DRB1 * 0403, DRB1 * 0404, DRB1 * 0803, DRB1 * 1312 y DRB1 * 1502 fenotipos.
Conclusión
Nuestros resultados apoyan la hipótesis de que los alelos de la familia HLA-DRB1 y alelos específicos pueden influir en la susceptibilidad o la resistencia al cáncer de cuello de útero, lo que sugiere que la regulación inmune puede jugar un papel clave en esta enfermedad, aunque todavía se necesitan más investigaciones.
Visto: Wei Lz, Wang Hl, Liu X, Lu Yp, Xu F, Yuan Jq, et al. (2014) Meta-análisis sobre la relación entre el HLA-DRBL polimorfismo del gen y el cáncer cervicouterino en la población china. PLoS ONE 9 (2): e88439. doi: 10.1371 /journal.pone.0088439
Editor: Clive M. Gray, Universidad de Ciudad del Cabo, África del Sur Corea
Recibido: 29 Agosto, 2013; Aceptado: January 12, 2014; Publicado: 14 Febrero 2014
Derechos de Autor © 2014 Wei et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen financiación o apoyo al informe
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer cervical es una de las principales causas de cáncer -relacionado muerte entre las mujeres en todo el mundo, con un 88% de los casos se producen en los países menos desarrollados [1]. Es un problema de salud graves en China, con 132.300 mujeres desarrollar la enfermedad cada año, y es el segundo cáncer en las mujeres chinas [2]. Mientras que una serie de factores han sido implicados en la etiología del cáncer de cuello de útero, existe una amplia evidencia epidemiológica y clínica de que la infección persistente por tipos oncogénicos del virus del papiloma humano (VPH) predispone a la enfermedad, con la contribución de co-factores adicionales, tales como fumar y el uso de anticonceptivos orales. Existe una fuerte asociación entre las infecciones por VPH persistentes y el riesgo de lesiones cervicales, especialmente para los tipos de VPH 16 y 18 [3]. Curiosamente, la infección por VPH es necesaria pero no suficiente para inducir anormalidades celulares y el desarrollo de cáncer invasivo, ya que los estudios prospectivos consistentemente muestran que sólo una pequeña fracción de las mujeres infectadas con el tiempo desarrollan la enfermedad [4]. Un amplio estudio indicó que el VPH interactúa con otros cofactores, incluyendo alelos HLA de clase II [5], que influyen en el riesgo de persistencia del VPH y la progresión a cáncer de cuello uterino.
Los antígenos leucocitarios humanos (HLA) comprende una familia de clase I y Clase II genes dentro del complejo mayor de histocompatibilidad, que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 (6p) en los seres humanos [6]. los genes HLA de clase II codificadas por los genes DR, DQ y DP se expresan en las células inmunes y son de importancia en la regulación de la respuesta inmune a los antígenos extraños y la discriminación de sí mismo a partir de antígenos no propios [7], [8]. Presentan péptidos antigénicos a las células T específicas para iniciar una respuesta inmune mediada por células a la infección por VPH.
La etiología de los cánceres cervicales podría estar relacionado con factores de riesgo, y el polimorfismo del gen HLA-DRB1 se propuso inicialmente en el A finales de 1990 y ha suscitado un notable interés [9]. Los resultados de estudios publicados que han examinado la asociación alelos HLA-DRB1 y el riesgo de cáncer de cuello uterino han sido inconsistentes. Varios estudios han reportado una relación positiva entre los alelos HLA-DRB1 y el cáncer de cuello de útero, pero los resultados en diferentes poblaciones étnicas han sido controversia [10] - [12]. Como muchos informes contradictorios han sido relativamente pequeño en tamaño de la muestra, se realizó un meta-análisis que examinó la asociación entre las familias y los alelos de los alelos HLA-DRB1 y el cáncer de cuello uterino. Nuestro objetivo fue evaluar la evidencia de los estudios sobre la base genética y el riesgo de cáncer de cuello uterino y resumiendo cuantitativamente con un enfoque meta-analítica, y para encontrar la evidencia para la prevención e intervención de cáncer de cuello uterino.
Métodos
1. Literatura y Estrategia de Investigación
Los estudios publicados en Inglés y chino fueron considerados en este estudio. Los estudios en Inglés fueron identificados a través de PubMed, Medline, Elsevier Science, Springer Link y la base de datos Cochrane Library desde su primera fecha disponible hasta el 1 de abril de 2013. Informes en China se encuentran a través de la Infraestructura Nacional China de Conocimiento (CNKI) (1 de 1979 y abril de 2013 ), base de datos de Publicaciones Periódicas Científicas chino y (VIP) (1 de 1989-abril de 2013), base de datos de la literatura china (Wan fang) (1 de 1986-abril de 2013) y china biología base de datos de la literatura médica (CBM) (1970-abril 1st , 2013). palabras clave ( "cáncer de cuello uterino" OR "carcinoma cervical" OR "carcinoma cervical uterino") y ( "HLA-DRB1" o "antígeno leucocitario humano" o "antígeno HLA") se utilizaron en combinación para recuperar las literaturas relevantes en todos estos bases de datos. Además, se revisaron las listas de referencias de los artículos recuperados para buscar más estudios pertinentes. Se planificó este meta-análisis, llevado a cabo, e informó de acuerdo con las normas de calidad para la presentación de informes meta-análisis [13].
2. Criterios de inclusión y exclusión
Los criterios de inclusión fueron: (1) estudios presentaron datos originales y el número de genotipos de HLA-DRB1 en casos y controles; (2) los artículos comprendidos datos en bruto incluyendo odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC) y la respectiva varianza, o la información relevante podría calcularse; (3) estudio analítico (estudio de cohortes o caso -control estudio) o estudio experimental; (4) el diagnóstico de CC se basa en al menos uno de los siguientes criterios: características histológicas típicas o biopsias de colposcopia
Los criterios de exclusión fueron:. (1) primas de datos que no están disponibles para su recuperación; (2) los informes repetitivos (Si los datos se duplicaron en más de 1 estudio, se incluyeron el estudio con el mayor número de casos.); (3) el estudio no se ajustaba a los criterios de diagnóstico.
La frecuencia de los alelos HLA-DRB1 varía según los antecedentes étnicos y raciales, con algunos alelos de ser extremadamente rara. Por lo tanto, no eran necesarios los artículos para identificar todos los alelos para la inclusión.
3. Extracción de datos
Para decidir globalmente o exclusivamente, los artículos fueron identificados por dos revisores independientes mediante un formulario de extracción de datos estandarizado diseñado por nuestro grupo. Se discutieron los datos con discrepancias en la identificación. Si no se alcanzó el consenso, la decisión fue tomada por un tercer revisor. Los siguientes datos fueron extraídos de cada estudio: el nombre del primer autor, año de publicación, zona en la que se realizó el estudio, período de estudio, el rango de edad, el número de casos y controles, de tipo alelos HLA-DRB1, método diagnóstico, descripción de la muestra de control ( si había más de un grupo de control, se elige el grupo sano como el grupo de control con el fin de minimizar el factor de confusión). Las características principales de los ensayos incluidos en el meta-análisis se muestran en la Tabla 1.
4. Análisis estadístico
(1) El OR combinado y el 95% IC se determinó mediante la prueba Z con P & lt; 0,05 considerado estadísticamente significativo; (2) La heterogeneidad entre los estudios se estimó mediante el estadístico Q de Cochran y yo
2 test. meta-análisis se llevó a cabo mediante el uso de efectos aleatorios o modelo de efectos fijos sobre la base de las estimaciones del efecto combinado de la presencia (p≤0.1 o I
2≥50%) o ausencia (p & gt; 0,1 o I
2 & lt; 50%) de la heterogeneidad [14]. (3) Para evaluar la presencia de sesgo de publicación estadísticamente, el test de Begg y pruebas de regresión de Egger fueron preformados donde había tres o más estudios [15] - [16]. p & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa representante de sesgo de publicación. (4) En este meta-análisis, con el fin de investigar mejor los posibles motivos de la heterogeneidad entre los estudios, los estudios fueron clasificados en subgrupos según el estado de la etnicidad. (5) Todos los análisis se realizaron utilizando el Review Manager 5.0 y Stata 11.0. Todos los valores de p son dos caras
. Resultados
1. Selección de los estudios y estudiar las características
Después de leer cuidadosamente cada artículo, 12 estudios fueron elegibles para el metanálisis (incluyendo 5 en Inglés y 7 en chino). Un diagrama de flujo del proceso de selección de los estudios se muestra en la Figura 1. Se identificaron un total de 841 artículos potencialmente relevantes para los criterios de búsqueda, de los cuales se presentan doce estudios que examinaron la asociación entre los alelos HLA y cáncer de cuello uterino en la Tabla 1. Todos los seleccionados estudios presentaron datos original en muestras independientes. Un total de 1596 pacientes con cáncer de cuello uterino y 2048 controles se incluyeron a partir de 12 estudios. Cinco estudios utilizaron cebadores específicos de PCR-secuencia para HLA, mientras que otros utilizan PCR tipificación basada en la secuencia de oligonucleótidos o PCR específica de secuencia de HLA.
2. Los resultados del metanálisis
Un resumen de los resultados del metanálisis entre los polimorfismos genéticos HLA-DRB1 y la susceptibilidad al cáncer de cuello uterino en todo el mundo se presentan en la Tabla 2. En total, sólo treinta y ocho alelos HLA-DRB1 de estos estudios fueron incluidos en el meta-análisis, y se excluyeron 15 alelos específicos porque cada uno fue identificado en un solo estudio. Un total de 13 familias de los alelos DRB1 y 25 alelos específicos fueron extraídos de los estudios para investigar su asociación con el cáncer de cuello uterino.
Tres familias de los alelos (DRB1 * 10, * 14 y * 15) confiere una aumento significativo del riesgo y cuatro familiares alelo (DRB1 * 03, * 08 y * 12) confieren un efecto protector significativo para el cáncer de cuello uterino. Su valor combinado OR, IC del 95% y Begg de y pruebas de Egger se enumeran en la Tabla 2. Estos resultados sugieren que los pacientes con DRB1 * 10, DRB1 * 14 y DRB1 * 15 alelos están en un riesgo mayor de desarrollar cáncer de cuello uterino que aquellas con DRB1 * 03, * 08 y * 12 alelos. A través de la comparación de la HLA-DRB1 alelos de frecuencia en grupos de control entre los diferentes estudios en el nivel de determinación del genotipo, se encontró que no había diferencia significativa entre los grupos de control en diferentes estudios en los siguientes alelos: DRB1 * 01, DRB1 * 03, DRB1 * 07 , DRB1 * 08, DRB1 * 09, DRB1 * 10, DRB1 * 12, DRB1 * 14, DRB1 * 16 (P & gt; 0,1 y I
2 & lt; 50%). Por otra parte, no hubo una diferencia significativa entre los diferentes estudios en los grupos de control en los siguientes alelos: DRB1 * 04, DRB1 * 11, DRB1 * 13, DRB1 * 15 (P≤0.1 y I
2 & gt; 50%) . Estos análisis se basaron en los datos de 12 estudios, independientemente del origen étnico de las poblaciones de estudio. El sesgo de publicación en los estudios fue evaluada por Begg y de las pruebas de Egger, los resultados mostraron que no hubo evidencia de sesgo de publicación (Tabla 3).
Entre los alelos específicos, 6 (DRB1 * 0301, * 0403 , * 0404, * 0803, * 1312 y * 1502) se asociaron significativamente con un mayor riesgo, sin embargo, no hay alelos específicos con un menor riesgo (Tabla 2). Se encontró que no hubo diferencia significativa entre los grupos de control de los diversos estudios para siguientes alelos: DRB1 * 0101, DRB1 * 0401, DRB1 * 0403, DRB1 * 0404, DRB1 * 0701, DRB1 * 0803, DRB1 * 1001, DRB1 * 1104, DRB1 * 1301, DRB1 * 1312, DRB1 * 1404, DRB1 * 1407, DRB1 * 1502 (P & gt; 0,1 y I
2 & lt; 50%). Sin embargo, hubo una diferencia significativa entre los diferentes estudios en los grupos de control en los siguientes alelos: DRB1 * 0301, DRB1 * 0406, DRB1 * 0802, DRB1 * 0901, DRB1 * 1101, DRB1 * 1201, DRB1 * 1202, DRB1 * 1302, DRB1 * 1401, DRB1 * 1405, DRB1 * 1501, DRB1 * 1602 (P≤0.1 y I
2 & gt; 50%). (Tabla 2). Begg y de las pruebas de Egger resultados mostraron que no hay evidencia de sesgo de publicación.
3. Análisis de subgrupos
Desde una considerable diversidad de grupos étnicos existía entre estos estudios, se realizó el análisis de subgrupos basados en el origen étnico. Entre los estudios en uigur, dos familias de los alelos (DRB1 * 04 y * 08) se asociaron significativamente con una disminución del riesgo y dos familias de los alelos (DRB1 * 10 y * 15) se asociaron significativamente con un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino. Sólo DRB1 * 04 y DRB1 * 15 tuvo heterogénea (P≤0.1 y yo
2 & gt; 50%), por lo que se utilizó un efecto aleatorio. Begg 's y pruebas de Egger reveló ningún sesgo de publicación significativo para cualquiera de las familias de los alelos (Tabla 3).
Discusión
La susceptibilidad genética al cáncer cervical ha sido un foco de investigación, y ha sido discuten que los polimorfismos de los genes de un número de respuesta inmune asociados, incluidos los loci HLA-DR, affectes la susceptibilidad y la eliminación de la infección persistente por VPH entre las diferentes poblaciones. HLA desempeña un papel esencial en la patogénesis de cáncer de cuello uterino asociada con el virus HPV. genes HLA-II se expresan como la superficie celular de glicol-proteínas que se unen epítopo peptídico corto a las células T CD4 +. HLA-DR, un subtipo de moléculas HLA de clase II, tiene un motivo de unión particular que dicta un rango específico de péptidos que pueden unirse físicamente en una ranura en la superficie de la molécula de HLA [29]
.
El cáncer cervical es sobre todo una enfermedad infectados con el virus. Sin embargo, la susceptibilidad de individuos with.persistent infección para desarrollar cáncer de cuello uterino invasivo, incluso con la misma exposición HPV, es variado. -Sede factores, incluyendo polimorfismos de genes, pueden ser utilizados para interpretar estas diferencias al menos en parte. [5]. Dado que muchos estudios han puesto de manifiesto la relación entre el polimorfismo l gen HLA-DRB y el cáncer de cuello de útero en diferentes poblaciones, se considera actualmente como un marcador de la enfermedad y contribuye al riesgo genético
.
Sin embargo, estudios recientes sobre la asociación entre polimorfismos HLA-DRB1 alelos y cáncer de cuello uterino no han sido concluyentes y controvertido. Climent [12] informó de que el DRB1 * 11 y DRB1 * 16 alelos podría ser factores de riesgo para la aparición de cáncer de cuello uterino (OR = 2,89; OR = 1,74, respectivamente), DRB1 * 01, DRB1 * 04, DRB1 * 14 y DRB1 * 15 puede ser un alelo protector (OR = 0,52, OR = 0,60, OR = 0,33 y 0,65, respectivamente). Yuh Yang Cheng-
17DRB1 * 0701 y * 1407 tendían a conferir un riesgo de CSCC (OR = 2,89 y 11,55, respectivamente). Por otro lado, DRB1 * 1202 y * 1401 jugaron un papel protector importante en los pacientes con cáncer cervical (OR = 0,64 y 0,45, respectivamente). Por otra parte, DRB1 * 15 se asoció con la susceptibilidad al cáncer de cuello de útero en sueco [11] y británicos [10] las mujeres, aunque varios otros estudios, entre Americana [30], francés [31], y el noroeste de Inglés [32] las mujeres no encontraron una asociación entre DRB1 * 1501 y el cáncer de cuello uterino.
el meta-análisis es un método poderoso para aumentar el tamaño de la muestra de los estudios individuales para aumentar el poder estadístico del análisis, lo que puede reducir la probabilidad de que el error aleatorio de producir asociaciones falsos positivos o falsos negativos [33]. Un total de 12 estudios, incluyendo 3.410 casos de cáncer de cuello uterino y 1.735 controles sanos, se evaluaron en el metanálisis actual, que se dirigió a 38 subtipos de HLA-DRB1. Los resultados mostraron que DRB1 * 03, * 08, * 11 y * 16 fueron fuertemente relacionados con el cáncer cervical como factores de protección. Mientras tanto, DRB1 * 10, * 14, * 15, * 0301, * 0403, * 0404, * 0803, * 1312 y * 1502 podría considerarse como factores de riesgo, pero no pudimos obtener resultados significativos porque * 0301, * 0403, * 0404 y * 0803 sólo se informaron dos papeles. estos resultados realmente requieren más estudios. Sin embargo, no se encontró una asociación entre alelos especiales con cáncer de cuello uterino en la población uigur. Además, hemos encontrado que DRB1 * 11, DRB1 * 0802 y DRB1 * 1405 en todos los grupos y subgrupos DRB1 * 11 pulgadas tiene una alta heterogeneidad pero no hay evidencia ha demostrado la existencia de sesgo de publicación.
Un análisis de subgrupos se realizó para evaluar los efectos de la etnicidad en el meta-análisis. Cuando se analizaron los seis estudios en los uigures por separado (Tabla 3), se encontró que 5 de 13 familias de los alelos HLA-DRB1 que se asociaron significativamente con el cáncer de cuello uterino. Tres familias de los alelos (DRB1 * 10 y * 15) confiere susceptibilidad al cáncer de cuello uterino y 2 familias de los alelos (DRB1 * 03 y * 08) eran de protección. Si bien este tipo de asociaciones han sido previamente informado para DRB1 * 03, * 08, * 10 y * 15, una asociación entre el HLA-DRB1 * 12, * 14 y * 16 alelos y el cáncer de cuello uterino en los estudios de los subgrupos eran incompatibles con el anterior en todo grupos, lo que implica que algunos alelos de la familia tienen un mismo efecto entre los grupos uigures y otros grupos y algunos confieren un efecto genético respectivo de la etnicidad. Una limitación de este meta-análisis es que no todos los alelos fueron reportados en cada estudio uigur. Por lo tanto, no se puede llegar a la conclusión de que si los alelos especiales tienen una diferencia en los diferentes grupos a través de los meta-análisis.
A pesar de que la correlación de cáncer de cuello uterino con los genes HLA-DRB1 se ha demostrado en diversos estudios, la mecanismos subyacentes a los efectos aún no se han dilucidado. Las células tumorales humanas expresan diversos tipos de antígenos, dependiendo de la etiología y patogénesis de la enfermedad [34]. Debido a que el desarrollo de tumores está precedida por la inflamación crónica, la respuesta inmune, ya sea hacia el agente infeccioso en sí o contra antígenos tumorales, puede ser crítica para el desarrollo de tumor. alelos HLA-DRB1 pueden afectar a la forma en que el cuerpo humano implicado en el sistema inmune y en el ciclo celular [35]. Algunos alelos se consideran protectora mientras que otros aumentan el riesgo de desarrollar una condición determinada. Por otra parte, el mismo alelo puede estar asociada positivamente con una determinada condición, si bien puede estar asociada negativamente con otra
.
Este estudio también tiene sus propias limitaciones. En primer lugar, ya que estaba disponible para su inclusión en el metanálisis poca literatura incluyendo el genotipo DRB1, no todos los alelos no se informaron en cada estudio uigur. Esta fuerza no puede llegar a la conclusión de que si los alelos especiales tienen una diferencia en los diferentes grupos. Dado que solamente se incluyeron los estudios publicados escritos en Inglés y chino en el meta-análisis, se puede producir un sesgo de publicación. En segundo lugar, aunque las personas en los grupos de control fueron principalmente adultos sanos, puede haber efectos genéticos específicos entre estos controles y no podríamos descartar por completo la posibilidad de que la incidencia de cáncer de cuello uterino en el futuro. Es necesario el uso de métodos imparciales estandarizados en pacientes con cáncer cervical homogéneos y controles bien emparejados. En tercer lugar, nuestros resultados se basaron en estimaciones no ajustadas. Un análisis más preciso debe llevarse a cabo con los datos individuales, lo que permitiría el ajuste por otros compañeros de variedades que incluyen la edad, el origen étnico, antecedentes familiares, factores ambientales y de estilo de vida. Finalmente, cinco estudios utilizaron cebador específico PCR-secuencia para HLA, mientras que otros utilizan PCR tipificación basada en la secuencia u oligonucleótido PCR específica de secuencia para HLA en el momento de los estudios. Los diferentes métodos de tipificación no eran idénticos entre diferentes laboratorios, lo que podría conducir a una heterogeneidad en el meta actual -.
Análisis
En resumen, en el presente estudio se realizó un metanálisis sobre la asociación de cáncer de cuello uterino con el alelos HLA-DRB1. Nuestros resultados indican la diferencia de HLA-DRB1 susceptibilidad genética de cáncer de cuello uterino en la población china. Para la familia de HLA-DRB1 alelos del polimorfismo, una asociación significativa con el cáncer de cuello de útero se encontró en el grupo chino uigur, lo que indica que el HLA-DRB1 * 03 y DRB1 * 08 alelos pueden ser los factores de protección para el cáncer de cuello de útero y HLA-DRB1 * 10 y DRB1 * 15 alelos pueden ser los factores de riesgo de cáncer de cuello uterino, pero no los datos que se encuentran en otros grupos étnicos. En general, la etnicidad puede desempeñar un papel clave en el resultado del cáncer de cuello uterino. Una limitación importante de este análisis combinado de los datos publicados anteriormente se basa en el hecho de que varios estudios incluyeron tamaño de la muestra limitada, por lo que no puede obtener información de los alelos especiales en grupo uigur. Se necesitan más estudios sobre individuos de diferentes grupos étnicos y en gran escala y los estudios de casos y controles bien diseñados para determinar el papel de los polimorfismos HLA-DRB1 en los resultados del cáncer de cuello uterino.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1 .
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088439.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Estamos en deuda con el profesor Wu por su ayuda en suministro de datos.