Extracto
Trabajos recientes han puesto de manifiesto un doble papel para el factor de crecimiento transformante (-): inhibe el cáncer en las células sanas y potencia la progresión del tumor durante la última etapa de la tumorigenicidad, respectivamente; por lo que se ha denominado la "Jekyll y Hyde" de cáncer o, alternativamente, una "excelente sirviente pero un mal amo". No queda claro cómo esta molécula podría tener los dos comportamientos opuestos. En este trabajo, se propone un - modelo matemático de múltiples escala a escalas moleculares, celulares y tisulares. Los comportamientos escalares múltiples del - son descritos por tres modelos acoplados construido juntos, lo que aproximativamente pueden estar relacionados con microscópica distinta, mesoscopic y escalas macroscópicas, respectivamente. primero vamos a modelar la dinámica de - a nivel de una sola célula, tomando en cuenta el equilibrio intracelular y extracelular y el comportamiento autocrina y paracrina de -. Luego usamos las estimaciones medias de la - desde el primer modelo para comprender su dinámica en un modelo de tejido de conductos mamarios. Aunque el modelo celular y el modelo de tejido describen los fenómenos a diferentes escalas de tiempo, su dinámica acumulativos explican los cambios en el papel de - en la progresión desde saludable para pre-tumoral para el cáncer. Estimamos diversos parámetros disponibles mediante el uso de conjuntos de datos de expresión génica. A pesar del hecho de que nuestro modelo no describe una geometría del tejido explícita, que proporciona la inferencia cuantitativa en el escenario y la progresión de la invasión de tejidos de cáncer de mama que podría compararse con los datos epidemiológicos en la literatura. Finalmente, en el último modelo, se determinó la invasión de células de cáncer de mama en los nichos de hueso y la consiguiente mala regulación de los procesos de remodelación ósea. El modelo de hueso proporciona una descripción efectiva de la dinámica de huesos en condiciones sanas y cancerosas etapas tempranas y ofrece una perspectiva ecológica de la evolución de la dinámica de la competencia entre el cáncer y las células sanas
Visto:. Ascolani G, Lio P ( 2014) Modelado
TGF-β
en estadios tempranos de la Dinámica de tejido de cáncer. PLoS ONE 9 (2): e88533. doi: 10.1371 /journal.pone.0088533
Editor: Neil A. Bhowmick, Cedars-Sinai Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 18 Octubre, 2013; Aceptado: 6 Enero 2014; Publicado: 20 Febrero, 2014
Derechos de Autor © 2014 Ascolani, Lio. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Hemos recibido financiación de la UE FP7-Salud-F5-2012 bajo la subvención no. 305280 (MIMOmics). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Una comprensión sistémica del proceso completo del cáncer se beneficiará de la investigación de la interacción de células de los tejidos. Podemos observar lo que ocurre en más o menos todas las escalas, desde la enfermedad en todo el organismo hasta el nivel molecular del cáncer, y tenemos una buena cantidad de datos experimentales en todos los niveles de la organización biológica. Sin embargo, poner las cosas juntas con el fin de obtener una comprensión real es mucho más difícil y mucho menos desarrollada. A manera de construir modelos de múltiples escala es mediante el uso de proteínas que son: 1) los conductores de mutación, es decir, la mutación de uno de los genes relacionados con la causa el cambio del fenotipo, 2) capaz de interactuar con proteínas que tienen efectos intracelulares y extracelulares; por lo tanto, que implica fenómenos multicelulares. En este caso, partimos de la consideración de que el modelado de tejidos es el eslabón perdido entre la investigación básica y la práctica clínica, y nuestro objetivo es el uso de un enfoque de modelado para cerrar la celda a escala de tejido en la dinámica de salud y enfermedad (cáncer). Un jugador clave de este proceso de múltiples escala es - familia de las citoquinas que controlan numerosas respuestas celulares, incluyendo la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la migración. - Se produce siempre como una citoquina inactivo que no puede unirse a su receptor y la función a menos que el complejo latente se activa de alguna manera. Este Reglamento establece un control complejo de - función, asegurando así que sus potentes efectos se producen en lugares y momentos adecuados. - Interacciona con el citoesqueleto, cadherina epitelial (E-cad) y las integrinas que producen un multi escala efectos mecanobiológicos sobre el tejido [1]. El cáncer es un proceso paso multifactorial y múltiples multi escala [2], [3]. Las células cancerosas se someten a una cascada de mutaciones, algunas de ellas de cambiar el fenotipo, para obtener la capacidad de metastatizar, y están constantemente expuestos a las señales que inducen la apoptosis. Adquisición de propiedades antiapoptóticas por las células de cáncer es importante para la metástasis, y estudios recientes sugieren que - promueve la supervivencia de ciertos tipos de células de cáncer [4], [5]. - Ambos inhibe y facilita la progresión del tumor durante la primera y la última etapa de la tumorigenicidad, respectivamente. Sin embargo, todavía permanece velado cómo - juega dos papeles contrastantes [6] - [8]. Las terapias basadas en - parecen prometedores [9]. Tumorigénesis es en muchos aspectos un proceso de evolución celular desregulado que impulsa a las células malignas para adquirir varias características fenotípicas de cáncer, incluyendo la capacidad de crecer de forma autónoma, sin tener en cuenta las señales de citostáticos, haciendo caso omiso de las señales de apoptosis, estimular la angiogénesis, la invasión, con metástasis y convertirse en inmortal. En la siguiente sección, se introduce el papel de -. En cáncer de mama
La unidad lobular y ductal de mama Cáncer
La unidad terminal ductal lobular es la unidad funcional básica e histopatológico de la mama, y se ha identificado como el sitio de origen de la malignidad de mama más común. El carcinoma ductal corresponde a una etapa específica del desarrollo del cáncer del parénquima mamario, la figura (1). Trabajos recientes mostraron que - se expresa abundantemente por las células de cáncer de mama altamente metastásicas y promueve su supervivencia. En particular, - la señalización autocrina, en algunos cánceres de mama, promueve la supervivencia celular mediante la inhibición de la señalización de apoptosis [10]. Los principales determinantes de la "identidad de tejido" son las cadherinas e integrinas que son moléculas de adhesión que regulan interacciones célula-célula y célula-matriz. Las células que contienen un subtipo cadherina específica tienden a agruparse juntos para la exclusión de otros tipos, tanto en cultivo de células y durante el desarrollo. In vitro y en estudios in vivo han demostrado la existencia de diafonía entre integrinas y cadherinas en la adhesión celular y la motilidad.
El conducto mamario está formado por células epiteliales. células de los conductos normales () están dispuestos regularmente en una sola capa de 2 dimensiones. irregularidades de tejido aparecen en presencia de células ductales benignas, pero las células todavía se encuentran en una superficie. Cuando las células epiteliales desarrollan un fenotipo agresivo (), comienzan a estratificar
Las integrinas juegan un papel clave en la activación del complejo latente de. -. La unión de integrinas con el complejo latente induce un cambio conformacional que produce activo - que se une a su receptor. La evidencia ahora apunta a un papel crucial para la contracción de las células en la activación de - a través de unos tipos de integrinas. Se requiere un citoesqueleto de actina intacta para - la activación por estas integrinas; la activación se reduce considerablemente mediante el tratamiento de células con el inhibidor de la polimerización de actina citocalasina. Además, el tratamiento de células con inhibidores de la contracción de las células, reduce en gran medida mediada por la integrina - activación, mientras que los agentes que estimulan la contracción de las células, tales como la trombina, la angiotensina-II y la endotelina-1 mejorar - la activación por integrinas [1]