Extracto
Aplicaciones
El objetivo del presente estudio fue realizar una revisión sistemática y meta- el análisis de la literatura publicada investigar la expresión de survivina y sus efectos sobre el pronóstico del cáncer de vejiga.
Materiales y Métodos
cuidadosamente buscado en línea Pubmed, Cochrane Library y la base de datos SCOPUS partir de agosto de 1997 a mayo de 2013.
resultados
Un total de 14 artículos cumplieron con los criterios de elegibilidad para esta revisión sistemática. Los estudios elegibles incluyeron un total de 2.165 pacientes con una mediana de 155 pacientes por estudio (rango: 17-726). De los 14 estudios, nueve evaluó inmunohistoquímica en bloques de parafina de tejido fijados con formol. En tumor no músculo invasivo de vejiga, el cociente de riesgo combinado (HR) fue estadísticamente significativa de la supervivencia libre de recurrencia (CR agrupado, 1,81; intervalo de confianza del 95% [IC]: 1,30 a 2,52), la supervivencia libre de progresión (CR agrupado, IC del 95%, 1,60-2,82), la supervivencia específica del cáncer (CR agrupado, 2,01;; 2.12 IC 95%, 1,32-3,06), y la supervivencia global (CR agrupado, 1,53; IC del 95%, 1.2 a 2.29). Los CR en general por el estado de survivina fueron consistentes en todos los estadios avanzados. Cuando se incluyeron los datos de supervivencia única ajustados, estadísticamente se identificaron diferencias significativas para todos los análisis de subgrupos de supervivencia. No hubo heterogeneidad entre los estudios en el efecto del estado de survivina en la mayoría de los meta-análisis. No hubo una clara evidencia de sesgo de publicación en este meta-análisis.
Conclusiones
expresión de survivina indica un peor pronóstico en pacientes con cáncer de vejiga, pero los resultados deben interpretarse con precaución. Es necesario que los estudios mejor diseñados con ensayos estandarizados deben proporcionar una mejor conclusión sobre la relación entre la expresión de survivina y el resultado de los pacientes con cáncer de vejiga
Visto:. Jeon C, Kim H, C Kwak, Kim HH, Ku JH (2013) Papel pronóstico de survivina en el cáncer de vejiga: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 8 (10): e76719. doi: 10.1371 /journal.pone.0076719
Editor: Antonia Vlahou, Fundación de Investigación Biomédica de la Academia de Atenas, Grecia
Recibido: June 9, 2013; Aceptado: August 24, 2013; Publicado: 18 Octubre 2013
Derechos de Autor © 2013 Jeon et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. No hay corriente fuentes externas de financiación para este estudio
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de vejiga es el segundo cáncer más común que surge en el tracto genitourinario [1], y se caracteriza por su pronóstico variable. En aproximadamente el 70% de los pacientes con no músculo invasivo del cáncer de vejiga, tumores recurrentes y algunos de estos pacientes finalmente se mostrará la progresión hacia el cáncer invasivo muscular. Los tumores que son invasivos del músculo tienen un alto riesgo de progresión, a pesar de la cistectomía radical y otros tratamientos. Uno de los focos importantes en la investigación del cáncer de vejiga es la predicción de recidiva tumoral y la progresión tumoral. factores pronósticos convencionales, como el estadio y grado tumoral, no predicen con precisión el resultado clínico de muchos pacientes con cáncer de vejiga, debido a la heterogeneidad inherente de la biología del tumor y las características del paciente. Se requieren biomarcadores efectivos adicionales para explicar la variabilidad de los resultados en pacientes con cáncer de vejiga.
La capacidad de los marcadores moleculares para predecir la recurrencia y progresión de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y la supervivencia se ha investigado intensamente durante las últimas décadas . Aunque numerosos posibles marcadores tumorales de vejiga se han identificado, su significado sigue siendo controvertido. La survivina se ha descrito como el miembro más pequeño, estructuralmente única de la "inhibidor de la apoptosis" familia [2]. En comparación con los tejidos adultos normales diferenciadas, survivina se sobreexpresa frecuentemente en tumores [3]. Funcionalmente, survivin muestra las funciones de regulación para el control de la división celular y la inhibición de la apoptosis, induce la angiogénesis, y juega un papel fundamental en la progresión del cáncer [4]. Debido a esta regulación por incremento en tumores malignos y su implicación funcional en la apoptosis, así como la proliferación, la survivina está atrayendo considerable interés como un biomarcador potencial de cáncer [5]. En general, el ARNm de survivina o alta expresión de la proteína se correlaciona con el comportamiento agresivo de las células tumorales, y la expresión de survivina se ha establecido como un factor pronóstico en varios tipos de tumores [6] - [8].
Por lo tanto, en el carcinoma urotelial de la vejiga urinaria, la survivina se ha sugerido como un biomarcador prometedor para el pronóstico del cáncer. expresión de survivina se ha informado de que el indicador de mal pronóstico en el cáncer de vejiga, mientras que otros estudios no mostraron los mismos resultados [9] - [11]. Dado que los informes sobre su significado pronóstico en el cáncer de vejiga son comparativamente pocos, la combinación de estos datos para llegar a una conclusión razonable es bastante necesaria en la actualidad. El objetivo del presente estudio fue realizar una revisión sistemática y meta-análisis de la literatura publicada investigar la expresión de survivina y sus efectos sobre el pronóstico del cáncer de vejiga. También tuvo como objetivo evaluar la calidad de los estudios publicados.
Materiales y Métodos Criterios
estrategia de búsqueda y selección
cuidadosamente realizaron búsquedas en línea Pubmed, Cochrane Library y la base de datos SCOPUS. Desde el primer artículo survivina se publicó en 1997, se realizaron búsquedas en las literaturas publicados entre agosto de 1997 mayo de 2013, para identificar los estudios pertinentes mediante la combinación de las palabras clave [survivina] y [neoplasias de la vejiga urinaria] O [urinaria y la vejiga y las neoplasias] O [vejiga y cáncer] O [cáncer de vejiga]. Para ser elegible para nuestro meta-análisis, los estudios debían ser en idioma Inglés documentos publicados que tratan con confirmación histopatológica del cáncer de vejiga en el momento de inclusión en el estudio
Los criterios de inclusión para esta revisión sistemática fueron, como sigue:. ( i) se publicaron artículos en Inglés en la literatura periódica; (Ii) el tipo histológico de los tumores fue de carcinoma urotelial; (Iii) la expresión de la survivina se evaluó en los tejidos o muestras de orina; (Iv) Se investigó la asociación entre los niveles de expresión de survivina y el resultado de supervivencia; y (v) los autores ofrecen el tamaño de la muestra, peligro proporciones (HRS) y sus intervalos de confianza del 95% (IC) o cualquier otra información que podría ayudar a inferir los resultados de supervivencia en el papel. Cuando varios artículos fueron publicados por los propios autores o por grupo, se seleccionó el artículo individual más recientemente publicados o más informativos para evitar la duplicación de los datos de los pacientes. informes duplicados se incluyeron en el análisis específicos sólo si se llevan a cabo diferentes análisis de subgrupos. No se hizo ningún intento de restringir la búsqueda según las características metodológicas más específicas. En consecuencia, se utilizaron los siguientes criterios de exclusión: (i) los artículos de revisión o cartas al editor; (Ii) los estudios de laboratorio, tales como los estudios sobre líneas celulares de cáncer de vejiga y en modelos animales; y (iii) los estudios que no proporcionaron datos suficientes para adquirir recursos humanos y su error estándar
.
Para minimizar el sesgo y para mejorar la fiabilidad, dos revisores independientes (CWJ y JHK) evaluaron la elegibilidad de los resúmenes identificados por la buscar. Si los estudios parecían apropiadas, el manuscrito completo fue objeto de control y el estudio se consideró "relevante" si cumplía los criterios de inclusión. Si la elegibilidad estaba claro a partir del resumen, el artículo completo se recuperó para su aclaración. La publicación del texto completo se proyectó de forma independiente por dos de los autores (C.W.J y J.H.K.). Los desacuerdos entre los revisores se resolvieron por consenso
Extracción de datos y evaluaciones de calidad
Los elementos de datos extraídos de esta revisión incluyen los siguientes:. (I) Datos de publicación: país, el apellido del primer autor, la publicación año, período de reclutamiento, y el diseño del estudio; (Ii) las características de la población estudiada: tamaño de la muestra, la edad media o la mediana, sexo, criterios de inclusión y exclusión, las características del tumor, de tratamiento, de definición de punto final, y el período de seguimiento; (Iii) valor de corte de la expresión positiva y los anticuerpos utilizados para inmunohistoquímica (IHC), así como muestras biológicas y el tipo de mediciones utilizadas para determinar el estado survivin; y (iv) las curvas de supervivencia, los datos exactos del número total y expuestos en caso y grupos de control, así como los CRI y sus IC.
La calidad del estudio se evaluó de forma independiente por dos investigadores (C.W.J y J.H.K.). Cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión. Aunque no existe un método de evaluación de calidad estándar está disponible en la actualidad, una evaluación de la metodología del estudio se realizó según criterios previamente definidos. Se evaluó sistemáticamente la calidad de todos los estudios incluidos, respecto de la forma predefinida por De Graeff et al [12], que fue adaptado a partir Hayes et al [13] y McShane et al [14]. En pocas palabras, se investigaron los siguientes criterios: (i) El estudio informó los criterios de inclusión y exclusión; (Ii) Los datos del estudio fueron prospectiva o retrospectiva reunida; (Iii) las características clínicas y patológicas de los pacientes fueron descritas de forma suficiente; (Iv) el ensayo utilizado fue descrita suficientemente; (V) Se proporcionó una definición del punto final del estudio; (Vi) se describió el tiempo de seguimiento; y (vii) el estudio informó el número de pacientes se perdieron durante el seguimiento o no estaban disponibles para el análisis estadístico.
Análisis estadístico
El análisis primario.
El resumen recomendada estadísticas para el metanálisis de los datos del tiempo transcurrido hasta el evento son los logHR y su varianza, que representan tanto el tiempo que toma para que ocurra un evento, así como la censura. Para cada ensayo, esta HR se estimó mediante un método en función de los datos proporcionados en las publicaciones. El método más sencillo consiste en la recogida directa de recursos humanos y sus IC del 95% desde el artículo original. Si esos datos no estaban disponibles, se informó anteriormente métodos indirectos se utilizaron para extraer el logHR y la varianza, debido a la escasez de literatura de pronóstico que depende directamente estos valores [15] - [17]. Un modelo de efectos aleatorios se utilizó para obtener los CR de resumen y IC del 95%. Un HR observada & gt; 1 indican un peor resultado para el grupo de estudio en relación con el grupo de referencia, y se consideraron estadísticamente significativas si el IC del 95% no se superponen, con p & lt; 0,05
El análisis de subgrupos
a continuación, se evaluó el efecto de la CRI no ajustado de los resultados de survivina en pacientes con tumores no músculo invasivo de vejiga. En primer lugar, se hizo intento de utilizar los datos de supervivencia única ajustados como parte de este meta-análisis. Los estudios que no informaron un HR ajustado para la supervivencia después de controlar por posibles variables clínicas de confusión en un análisis multivariable fueron excluidos (por ejemplo, análisis de regresión de Cox incluyendo los factores clínicos importantes, tales como la edad, grado y /o el estado funcional), ya que la precisión de HR estimados a partir de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y sin un análisis multivariado era incierto [18] - [20]. Estos datos se aplicaron en un subgrupo, y se realizaron metanálisis para poner a prueba la estabilidad de nuestras conclusiones.
El análisis de sensibilidad.
Se realizaron análisis de sensibilidad en pacientes con tumores no músculo invasivo de vejiga . A través de los análisis de sensibilidad, se examinó si nuestra estimación combinada del valor pronóstico de la condición de survivina fue influenciada en gran parte por el método para la determinación de la expresión de survivina. Los estudios que utilizan inmunohistoquímica (IHC) la expresión se incluyeron en los análisis de sensibilidad
Evaluación de la heterogeneidad
La heterogeneidad se evaluó mediante la prueba de chi-cuadrado para la heterogeneidad, con un valor de p & lt;.. 0,05 llevados a reflejar la presencia de heterogeneidad significativa [21]. El I
2 Se calculó la estadística para cuantificar el grado de heterogeneidad [22] .I
2 describe el porcentaje de variación total en las estimaciones de meta-análisis, que es debido a la heterogeneidad entre los estudios, en lugar del error de muestreo, y se mide de 0% a 100%, con el aumento de I
2 valores que indican un mayor efecto de la heterogeneidad entre los estudios en el meta-análisis.
el sesgo de publicación.
para aquellos meta-análisis que incluye 10 o más estudios, se evaluó la posibilidad de sesgo de publicación. El sesgo de publicación se evaluó mediante el gráfico en embudo. En ausencia de sesgo, la gráfica debe ser similar a un embudo invertido simétrico; Por el contrario, en presencia de sesgo, la trama debe aparecer sesgada y asimétrica
Se realizó el metanálisis mediante el programa informático Review Manager (RevMan) versión 5.0 (RevMan 5;. El Centro Cochrane Nórdico, The Cochrane Collaboration, Copenhague, Dinamarca).
resultados
La estrategia de búsqueda identificó 463 artículos. Después de eliminación de datos duplicados, dos revisores de forma independiente los títulos y resúmenes identificados. Posteriormente acordaron que 44 artículos deben ser recuperados para su revisión detallada; para estos manuscritos, se obtuvieron los textos completos. En la revisión cuidadosa de las metodologías de estudio, 31 fueron excluidos por las siguientes razones: 20 estudios tenían ninguna investigación formal de los resultados [23] - [42]. En cambio, estos estudios evaluaron sólo la capacidad de predicción y se incluyen la validez de detección en el diagnóstico de cáncer de vejiga o basan sus resultados en pruebas de asociación; siete estudios proporcionaron información incompleta de los CR e IC 95% [43] - [49]; y se excluyeron tres estudios porque contenía datos duplicados [9], [50], [51]. Por lo tanto, un total de 14 artículos cumplieron con los criterios de elegibilidad para esta revisión sistemática [10], [11], [52] - [63]. Un diagrama de flujo del proceso de selección de estudio se presenta en la Fig. 1.
La Tabla 1 resume las principales características de los estudios incluidos. Teniendo en cuenta los estudios seleccionados, uno se llevó a cabo en los Estados Unidos, nueve en Europa, tres en Asia, y uno era multinacional. Ninguno de los estudios seleccionados fue un estudio prospectivo. tejidos de los pacientes fueron las muestras en su mayoría comunes que se utilizan para detectar la survivina, pero en dos estudios [54], [57] los autores utilizaron muestras de orina para evaluar ARNm de survivina. Cuatro (44,4%) de los nueve tinción IHC evaluadas en bloques de parafina de tejido fijados con formol no definió el anticuerpo primario utilizado [55], [56], [61], [62]. Se utilizó una amplia gama de diluciones (1/50 a 1 /1.600). La definición de la sobreexpresión de survivina también varió entre los estudios. El valor de corte utilizado para definir la sobreexpresión de survivina fue del 10% en la mayoría de los estudios, mientras que en los dos estudios restantes, el valor de corte fue 8% y 20%, respectivamente [55], [59]. immunopositive células se definieron de acuerdo con el porcentaje de nuclear [55], [58], [60], frente al citoplasma [53] o ambos [56], [59], [62], [63] de la tinción. Cuatro estudios documentados si la evaluación de la tinción fue cegado al estado de los resultados [53], [58], [60], [61]. La mediana de la puntuación de calidad se registró como 5 (rango: 3-6). No hubo correlación significativa entre el tamaño y la calidad del estudio puntuaciones (r de Spearman = 0,472, p = 0,210).
Los 14 estudios elegibles incluyeron un total de 2.165 pacientes, con una mediana de 155 pacientes por cada estudio (rango: 17-726). información sociodemográfica básica, como el sexo y la edad, le faltaba a 28,6% y el 28,6% de los estudios, respectivamente. Otras características tales como las características del paciente y del tumor se resumen en la Tabla S1 y S2 (en File S1). De los 1.755 pacientes disponibles en el presente estudio, se detectó la sobreexpresión de survivina en 846 (48,2%). Había frecuencias más altas de la sobreexpresión de survivina con el grado del tumor eran más altos. Sin embargo, no se encontró relación entre la expresión de survivina y el estadio T (Tabla S1 S3 en archivos).
La Tabla 2 resume los métodos para la estimación de los recursos humanos. nueve (64,3%) estudios informaron los cofactores utilizados en los modelos multivariados, que variaban ampliamente, incluso para un determinado parámetro. Veintitrés factores clínico-patológicas se incorporaron en uno o más de los análisis multivariados de los estudios incluidos ". Los cofactores más comunes en los estudios que utilizaron el análisis multivariado para evaluar el riesgo de mortalidad fueron de grado (n = 6) y el estadio pT (n = 6).
Forrest parcelas de los meta-análisis primarios puede verse en la Fig. 2. Fig. 2 informes al (agrupada) FC media y su IC del 95% para cada uno de los meta-análisis en el músculo del tumor de vejiga invasivo. Cada figura representa HR de survivina para la supervivencia libre de recidiva (Fig. 2a), la supervivencia libre de progresión (Fig. 2b), y la supervivencia específica del cáncer (Fig. 2c) y la supervivencia global (Fig. 2d). Los CRI agrupados fueron estadísticamente significativas para la supervivencia libre de recurrencia (CR agrupado, 1,81; IC del 95%, 1,30-2,52), la supervivencia libre de progresión (CR agrupado, 2,12; IC del 95%, 1,60-2,82), la supervivencia específica del cáncer ( CR agrupado, 2,01; IC del 95%, 1,32-3,06), y la supervivencia global (CR agrupado, 1,53; IC del 95%, 01/02 hasta 02/29)
(A) la supervivencia libre de recurrencia.. (B) supervivencia libre de progresión. (C) La supervivencia cáncer-específica. (D) La supervivencia global
En el músculo invasivo y los tumores de vejiga avanzado, los CR también fueron estadísticamente significativas para la supervivencia libre de recurrencia (HR, 1,46; IC del 95%, 1,18-1,82)., Cáncer- supervivencia específica (HR, 1,54; IC del 95%, 1,21-1,96), y la supervivencia global (HR, 2,46; IC del 95%, 1,63-3,71). Los resultados se muestran en la fig. S1 y S2.
eran suficientes artículos disponibles para comparar los análisis de supervivencia según la expresión de survivina (Tabla 3) Sólo los datos de supervivencia ajustados, aunque este análisis de subgrupos sólo incluye 2 estudios con datos de supervivencia global disponibles. Estadísticamente se identificaron diferencias significativas para todos los análisis de subgrupos de supervivencia. sobreexpresión de survivina se asoció significativamente con la supervivencia adversos en el grupo de pacientes agrupados. Además, los análisis de sensibilidad confirman que nuestra estimación del CRI general de la supervivencia libre de recurrencia, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia específica del cáncer y la supervivencia global en un estado de survivina es robusto cuando IHC fue elegido para el método para la determinación de la expresión de survivina (Tabla 4).
a pesar de nuestros intentos de limitar la heterogeneidad entre los estudios a través de nuestros estrictos criterios de inclusión, la heterogeneidad entre los resultados de supervivencia global sigue siendo dentro de cada subgrupo y los resultados deben interpretarse con cautela.
no hubo evidencia clara de la asimetría del gráfico de embudo para los resultados, y por lo tanto, no hubo una clara evidencia de sesgo de publicación (Fig. 3). Sin embargo, debido al pequeño número de estudios en la mayoría de los meta-análisis, que no era sensata para examinar la posibilidad de sesgo de publicación en el meta-análisis, que no contenía 10 estudios.
(A) libre de recurrencia supervivencia. (B) supervivencia libre de progresión. (C) La supervivencia cáncer-específica. (D) La supervivencia global.
Discusión
En la actualidad, la expresión de survivina está siendo utilizada como un factor pronóstico novela en varios tumores humanos. La razón fundamental para la investigación de la survivina como un marcador de pronóstico en el cáncer de vejiga se basa en su capacidad para inhibir la apoptosis, la promoción de la proliferación y mejorar la angiogénesis, así como su expresión predominantemente de tumor específico en los tejidos adultos. A pesar del papel fundamental sugerida de survivina como marcador pronóstico, hay relativamente pocos estudios disponibles que exploran el papel de la survivina en el cáncer de vejiga, y algunos de ellos son controvertidos. Además, el poder de la mayoría de los estudios individuales fue limitada, debido al tamaño pequeño de la muestra. Hasta la fecha, ningún metanálisis había llevado a cabo en materia de estudios que evalúan la survivina como marcador pronóstico en el cáncer de vejiga.
En este meta-análisis, que incluyeron todos los estudios elegibles que compara la supervivencia de pacientes con cáncer de vejiga según la expresión tumoral de survivina, survivina es un factor pronóstico en el cáncer de vejiga. Nuestros resultados muestran que la sobreexpresión de survivina es altamente predictiva de recidiva, la progresión y la mortalidad en el cáncer de vejiga.
Generalmente, meta-análisis basado en datos individual se considera como un estándar de oro [64]. Sin embargo, meta-análisis de la literatura de pronóstico se asocia con una serie de limitaciones inherentes. Una de estas limitaciones fundamentales es la prevalencia general del diseño del estudio retrospectivo en este entorno. Ninguno de los estudios incluidos en el metanálisis actual especifica un diseño prospectivo. Es difícil sacar conclusiones precisas cuando los estudios no se realizan de forma prospectiva y cuando no se dispone de todos los datos pertinentes. Junto a esto, un obstáculo adicional para meta-análisis de la literatura de pronóstico es la falta general de datos de supervivencia de varias variables en muchos de los estudios, aunque las directrices OBSERVACIÓN afirman la investigación debe incluir establecido factores de pronóstico clínico-patológicas como parte de un modelo multivariado, e informan la resultante HRs independientemente de significación estadística [14]. Si los autores no informaron el HR individuo junto con su varianza, se calculó que a partir de las estadísticas de supervivencia de comparación y su varianza, siempre que sea posible. El CRI estimado podría ser menos fiable que la que se obtiene directamente de las estadísticas publicadas. Esto también es atribuible al hecho de que el número de pacientes incluidos en cada estudio es típicamente pequeña. Sin embargo, al analizar la relación general entre el tamaño del estudio individual y las puntuaciones de calidad metodológica en el presente estudio, no hubo una tendencia significativa hacia la calidad metodológica superior en estudios más amplios
.
A pesar de las muestras y los métodos utilizados para la evaluación de la survivina expresión en pacientes con cáncer de vejiga diferente entre estos estudios, muchos de los estudios elegibles utilizados IHC para detectar la expresión de survivina. IHC resultados deben ser interpretados con precaución, debido a la variación de la especificidad de los anticuerpos utilizados, diferentes concentraciones de los anticuerpos utilizados, la falta de tecnología estandarizada, diferentes enfoques para el almacenamiento y procesamiento de tejidos, y la ausencia de una definición uniforme de tinción positiva, lo que lleva a diferentes resultados cuando se utilizan diferentes puntos de corte [65]. Al definir la sobreexpresión de survivina, el umbral en IHC varió de 8% a 20% entre estos estudios. En pacientes con cáncer de vejiga, no existe un valor umbral común en la definición de la expresión positiva de survivina, pero es importante que un umbral común o estándar en la evaluación de algunos biomarcador debe establecerse para hacer una evaluación relativamente precisa de su función real en clínica la práctica.
existe survivina en dos piscinas subcelulares y esto es coherente con su función en la regulación tanto de la viabilidad celular y la división celular [66], [67]. Por lo tanto, otro problema con IHC es la determinación de la expresión nuclear o citoplásmica de survivina. Algunos estudios señalaron el hecho de que la survivina podría expresarse ya sea en el citoplasma o el núcleo. Por ejemplo, un estudio mostró que nuclear survivin, pero no tinción citoplásmica, en correlación con el grado del tumor, el estadio y el resultado del paciente en pacientes con cáncer de vejiga [55]. Sin embargo, los resultados de IHC pueden a veces conducir a error de juicio o mala interpretación del patrón de expresión de survivina en los tejidos normales o cancerosas, debido al procesamiento inadecuado de cualquiera de los tejidos o imágenes [68]. En una revisión de la literatura, Li et al [68] identificaron 19 publicaciones que midieron la survivina nuclear en tumores humanos, e informó de que existían resultados contradictorios sobre la relación entre la survivina nuclear y pronóstico. Entre 19 publicaciones, 9 mostraron que la expresión de survivina nuclear es un marcador pronóstico desfavorable, mientras que 5 propone una noción opuesta, es decir, que la expresión de survivina nuclear representó un marcador pronóstico favorable. Las 5 publicaciones restantes no se centraron en el estudio de la significación de la expresión nuclear survivina en el resultado de la enfermedad. La mayoría de los estudios elegibles no investigaron el valor predictivo diferencial de la energía nuclear frente a la tinción citoplasmática de survivina. En la actualidad, sigue siendo incierto en cuanto a si existe una diferencia entre la hora de distinguir tinción citoplasmática o nuclear para survivina.
Por otra parte, las muestras de orina se utilizaron para evaluar ARNm de survivina en algunos estudios [54], [57]. Dado que las muestras de orina pueden contener un número variable de células tumorales, los niveles de survivina medidos podrían no representar verdaderamente los niveles tumorales.
A pesar de que no hubo heterogeneidad para el análisis de la supervivencia, la precaución se aconseja tal vez, ya que sólo había 14 estudios con una tamaño de la muestra relativamente pequeña de los pacientes en el análisis. La heterogeneidad puede ser causada por otros factores, tales como criterios de inclusión, estadio tumoral diferente, el tipo de tratamiento, el almacenamiento de la muestra, el anticuerpo primario y la dilución, el método de medición de la survivina, niveles de corte de survivina, y el ajuste de cofactores. También es muy difícil examinar o explicar la heterogeneidad, debido a la variabilidad en las características clínicas en todos los pacientes dentro de los estudios. Además, hay pocos informes en la literatura con respecto al impacto pronóstico de survivina en pacientes más avanzados de cáncer de vejiga. Sobre todo, sólo un estudio examinó si la sobreexpresión de survivina podría ser un marcador predictivo de la supervivencia global a la quimioterapia basada en cisplatino en pacientes con avanzado (T4b y N2-N3) o metastásico (M1) cáncer de vejiga [56].
otra posible fuente de sesgo es relacionados con la lengua. Esta opinión fue totalmente limitado a las literaturas publicados en Inglés porque otros idiomas no eran accesibles para los investigadores. La restricción a artículos en inglés posiblemente favorece los resultados positivos [69]. Además, no se extendió la búsqueda de datos no publicados que probablemente incluiría un aumento de la proporción de resultados nulos. Por otra parte, los riesgos combinados de survivina para survivial libre de recurrencia o la supervivencia global en no músculo invasivo de tumores de vejiga, aunque estadísticamente significativa, no eran fuertes, con los CRI agrupados de 1,81 y 1,53, respectivamente. Empíricamente, HR & gt; 2 se considera altamente predictiva [70]. Finalmente, dada la complejidad de las anormalidades moleculares asociados con cáncer de vejiga, combinaciones de marcadores independientes, complementarios podrían proporcionar una predicción más precisa de los resultados de un único marcador [28], [50], [63].
a pesar de las limitaciones inherentes de la literatura de pronóstico meta-análisis, los resultados del presente estudio sugieren que la survivina representa el marcador molecular consistentemente reproducibles con valor pronóstico en el cáncer de vejiga. Nuestra fuerza se basa en la búsqueda amplia, imparcial de la literatura y la aplicación de técnicas de revisión sistemática y meta-análisis estandarizados para identificar objetivamente manuscritos que contienen datos suficientemente robustos para ser resumida. criterios de inclusión /exclusión estrictos fueron utilizados para seleccionar los estudios incluidos en la presente meta-análisis, lo que limita el potencial de sesgo. En los casos en que se incluyó parte o la totalidad de la serie mismos pacientes en más de una publicación, sólo el estudio más reciente o más completa fue incluido en el análisis, con el fin de evitar la duplicación de los mismos datos de los pacientes. Al considerar los efectos generales de sesgo de publicación potencial en este análisis, los gráficos de embudo para el análisis de supervivencia no eran indicativos de cualquier fuerte sesgo de publicación.
Conclusiones
En conclusión, nuestro meta-análisis ha arrojado asociación significativa entre la expresión de survivina y la recurrencia del cáncer de vejiga, la progresión y la mortalidad, aunque estos resultados deben interpretarse con precaución. Es difícil sacar ninguna conclusión fiable para el actual meta-análisis de la survivina para la supervivencia global en el cáncer de vejiga, debido al número limitado de estudios evaluables. determinación survivina podría ayudar a identificar a los pacientes con cáncer de vejiga de alto riesgo de recurrencia de la enfermedad, la progresión y mal pronóstico, que podrían beneficiarse de un seguimiento más estrecho o una terapia más agresiva. Sin embargo, los ensayos simplificados, cuantitativos y reproducibles necesitan ser desarrollado y validado para la detección de survivina. Además, es más bien necesario que los estudios mejor diseñados tienen que estar inscrito en este tipo de análisis en el futuro, para proporcionar una mejor conclusión sobre la relación entre la expresión de survivina y el resultado de los pacientes con cáncer de vejiga. El valor de la survivina para la estadificación molecular del cáncer de vejiga también necesita ser confirmados en ensayos controlados con mayor número de pacientes con un seguimiento más prolongado, antes de que se pueden hacer conclusiones definitivas.
Información de Apoyo
Figura S1 .
parcelas forestales de los cocientes de riesgos con el modelo de efectos aleatorios para la survivina en pacientes con tumor de músculo de la vejiga invasivo. (A) supervivencia libre de recidiva. (B) la supervivencia cáncer-específica. (Se adjunta al archivo * .TIF)
doi: 10.1371 /journal.pone.0076719.s001 gratis (TIF)
figura S2.
parcelas forestales de los cocientes de riesgos con el modelo de efectos aleatorios para la survivina en pacientes con tumor de vejiga avanzado o metastásico (supervivencia global). (Se adjunta al archivo * .TIF)
doi: 10.1371 /journal.pone.0076719.s002 gratis (TIF)
Archivo S1. Apoyando
tablas. Tabla S1. Características de los pacientes. Tabla S2. características tumorales. Tabla S3. survivin expresión de acuerdo con las características patológicas
doi:. 10.1371 /journal.pone.0076719.s003 gratis (DOC)
Lista de verificación S1.
PRISMA parte lista de verificación 1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0076719.s004 gratis (TIF)
Lista de verificación S2.
PRISMA parte lista de control 2.
doi: 10.1371 /journal.pone.0076719.s005 gratis (TIF)