Extracto
Antecedentes
Los pacientes con niveles altos de glucosa sérica en ayunas tienen mayores tasas de mortalidad por cáncer de páncreas en comparación con los pacientes con niveles más bajos de glucosa sérica en ayunas. Sin embargo, las razones no se han estudiado. El objetivo del presente estudio fue examinar las alteraciones neuronales en pacientes con cáncer de páncreas con la hiperglucemia e identificar la relación entre las alteraciones neuronales y la invasión perineural.
Metodología /Principales conclusiones
La clínica y se analizaron las características patológicas de 61 especímenes de cáncer de páncreas fijados en formalina y 10 páncreas normales como controles. Además, la expresión de la proteína del gen del producto 9,5 (PGP9.5), proteína mielina P0 (MPP), NGF, TrkA y p75 se examinaron por inmunohistoquímica. La mediana del número de nervios, la zona media de tejido neural, y el diámetro del nervio mediano por 10 mm
2 fueron mayores en el grupo de hiperglucemia que aquellos en el grupo de la normoglucemia (
p = 0,007
,
p = 0,009
, y
p = 0,004
, respectivamente). La densidad óptica integrada (IOD) de la tinción MPP fue menor en el grupo de la hiperglucemia que aquellos en el grupo euglucemia (
p
= 0,019), mientras que los niveles de expresión de NGF y p75 fueron superiores en el grupo de la hiperglucemia que las en el grupo de la normoglucemia (
p = 0,002
, y
p = 0,026
, respectivamente). La invasión manojo de nervios del cáncer de páncreas fue más frecuente en el grupo de hiperglucemia que en el grupo normoglucemia (
p
= 0,000).
Conclusiones /Importancia
El daño nervioso y la regeneración ocurrir simultáneamente en el microambiente tumoral de pacientes con cáncer de páncreas con la hiperglucemia; la ocurrencia simultánea puede agravar el proceso de invasión perineural. La expresión anormal de NGF y p75 también pueden estar involucrados en este proceso y posteriormente conducen a una menor tasa de cirugía curativa
Visto:. Li J, Q Ma, Liu H, Guo K, Li M, Li W , et al. (2011) Relación entre Neural Alteración y perineural invasión en el cáncer pancreático pacientes con hiperglucemia. PLoS ONE 6 (2): e17385. doi: 10.1371 /journal.pone.0017385
Editor: John Minna, Univesity de Texas Southwestern Medical Center en Dallas, Estados Unidos de América
Recibido: 6 Octubre 2010; Aceptado: February 1, 2011; Publicado: 28 Febrero 2011
Derechos de Autor © 2011 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencia Naturales de China (2009 Nº 30.900.705) y una beca de la Ciencia de la ciudad de Xi'an (2009 Nº GG06718) (P. Ma), y en parte por ND EPSCoR (E. Wu). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de páncreas (pANCA) es una enfermedad mortal con la tasa de mortalidad de casi el 100%. Aunque la cirugía es eficaz en el 20% de los pacientes, la tendencia a la recurrencia local en el retroperitoneo ha sido poco comprendida [1]. Una de las principales causas de la recurrencia local del tumor es la invasión perineural (PNI) [2], que se encuentra con frecuencia en los pANCA (de hasta el 90% -100%) [3], [4]. Como característica común, pero no específica de pANCA [5], PNI es un factor pronóstico importante en la panca. Además, PNI aumenta a medida que el cáncer se vuelve indiferenciados (es decir, células MIA Paca-2 Panca Panca) en [6].
Debido a que el páncreas es un órgano con inervaciones ricos procedentes del plexo mesentérica superior y el plexo celiaco, tenemos que prestar atención tanto a la invasión perineural extrapancreático (con la infiltración en una o más plexos neuronales extrapancreáticas) y la invasión perineural intrapancreática [7]. Se ha sugerido que el perineuro (la vaina de tejido conectivo que encierra un haz de fibras nerviosas) bloquea la invasión neural de pANCA. Sin embargo, el daño perineuro se ha identificado en el extremo del nervio, en el lugar donde el nervio es invadido por los vasos sanguíneos alrededor de los nervios, y en el sitio invadido por fibras reticulares [8]. Como resultado, las células invaden pANCA fácilmente de las zonas debilitadas del perineuro al espacio perineural. Si los factores sistémicos o locales continúan erosionando la fuerza del perineuro, el grado de invasión perineural puede ser alta
.
Además, la aparición simultánea de pANCA y la diabetes mellitus (DM) ha sido durante mucho tiempo reconocido. de larga data DM aumenta la probabilidad de pANCA en grado moderado [9]; en la mayoría de casos, sin embargo, la nueva aparición DM es uno de los primeros signos clínicos de pANCA [10], [11]. DM es un predictor independiente de la mortalidad por cáncer de páncreas [12]. Aproximadamente el 80% de los pacientes pANCA tiene intolerancia a la glucosa o diabetes franca [13], [14]. En Corea, ambos niveles de glucosa en suero en ayunas y un diagnóstico de la diabetes son considerados como factores de riesgo independientes para varios tipos de cáncer más importantes, incluyendo el cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, y de Panca; y el riesgo de estas condiciones aumenta con un aumento del nivel de glucosa sérica en ayunas [15]. Además, los pacientes coreanos con la más alta de glucosa sérica en ayunas tenían mayores tasas de mortalidad de todos los cánceres combinados tales como cánceres de esófago, laringe, estómago, colon, hígado, las vías biliares, páncreas, pulmón, próstata, riñón, vejiga, y el cerebro como así como la leucemia en comparación con los pacientes con el nivel más bajo de glucosa sérica en ayunas [15]. Entre estos tipos de cáncer, la asociación entre las tasas de mortalidad y los niveles de glucosa en suero en ayunas fue más fuerte para pANCA en los hombres y en las mujeres [15], [16]. Además, la captación de glucosa neuronal depende de la concentración extracelular de glucosa. La hiperglucemia en la diabetes puede causar hasta cuatro veces los aumentos de los niveles de glucosa neuronales. Si existen los episodios persistentes de la hiperglucemia, a continuación, metabolismo de la glucosa intracelular conduce a un daño neuronal [17]. Tales daños pueden dar lugar a varios problemas debilitantes ya que la neuropatía se obtiene en muchos morbilidades clínicamente significativos, tales como dolor, pérdida de sensibilidad, úlcera en el pie, gangrena y amputación [18], [19].
A pesar de que PNI y hiperglucemia son fenómenos comunes en panca, la investigación no ha determinado si los dos factores generan un efecto sinérgico para promover la progresión de pANCA. Estudios recientes [2] han demostrado que PNI puede estar implicada en las interacciones de señalización recíprocas entre las células tumorales y los nervios, y que las células tumorales invasoras pueden responder a la pre-invasivas señales dentro del medio del nervio periférico. Para examinar el efecto de la hiperglucemia en el tejido nervioso en panca, se analizaron los cambios funcionales y morfológicos de los nervios en los tumores de pacientes con y sin PANCA hiperglucemia, y luego se analizó la relación entre los cambios y PNI. Con el fin de investigar las características morfológicas de los nervios en el nuevo microambiente tumoral, proteína del gen del producto 9,5 (PGP9.5) y proteína mielina P0 (MPP) se marcaron dentro de las fibras nerviosas y las vainas de mielina, utilizando métodos inmunohistoquímicos. Por lo tanto, una mejor comprensión de la relación hiperglucemia-nervio puede arrojar nueva luz sobre los mecanismos de PNI en panca.
Métodos
El permiso ético
El protocolo de estudio y formas de consentimiento se ajustan a la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Consejo de ética Comité de Revisión (ERB) (el primer hospital Afiliado de la Universidad médica, Universidad de Xi'an Jiaotong, china) y el consentimiento informado se obtuvo de todos los sujetos.
los pacientes
Entre enero de 1999 marzo de 2008, 513 tumores de páncreas fueron sometidos a un examen clínico en el primer hospital Afiliado de la Universidad Jiaotong de Xi'an, china. Entre ellos, 420 casos fueron carcinoma pancreático ductal excluyendo tumor mucinoso papilar intraductal, carcinoma de células acinares, y carcinoma de células de los islotes. En última instancia, sesenta y un pacientes que recibieron una operación de páncreas curativa radical con un diagnóstico patológico fueron investigados en este estudio. La mediana de edad fue de 58 años, y 22 de los pacientes eran mujeres. Ninguno de los pacientes recibieron terapia neoadyuvante antes de su puesta en funcionamiento. Regional disección de los ganglios linfáticos se realizó en todos los pacientes, y resecciones de la vena porta se llevaron a cabo en 17 pacientes. Ninguno de los 61 pacientes recibieron un tratamiento adyuvante.
Agrupación y los parámetros clínicos
Los 420 tumores pancreáticos se dividieron en dos grupos de acuerdo a los niveles de glucosa en sangre en ayunas (un nivel promedio de largo plazo para los pacientes con la historia de la MS y un nivel promedio de tres días después de la hospitalización continua) de los pacientes: (1) la normoglucemia /normal y (2) la hiperglucemia /alta. Como se resume en la Tabla 1, se evaluaron cuatro parámetros clínicos en cada grupo, incluyendo: dolor (1) abdominal, (2) la operación curativa, (3) la historia de la MS, y (4) el dolor se irradia. De los pacientes con una historia de DM, los casos fueron divididos en un grupo controlado y un grupo no controlada (el nivel de glucosa en sangre no se controló a normal) de acuerdo con los niveles de glucosa en sangre en ayunas. Se evaluaron tres parámetros clínicos en cada grupo, incluyendo:. el dolor (1) abdominal, (2) la operación curativa, y el dolor (3) que irradia
Análisis cuantitativo de neural
tejido
un análisis de los nervios pancreáticos se llevó a cabo por dos investigadores independientes con la ayuda de análisis de imagen digital y el software Image Pro-plus (Media Cybernetics, Maryland, EE.UU.). Un dispositivo de carga acoplada (CCD) de la cámara de vídeo y PROSCAN electrónica 5000 (Hama, Alemania) conectado a el software Image Pro-plus versión 6.0 (Media Cybernetics) se utiliza para medir toda el área de cada sección de tejido, el número de nervios, y la área del nervio. A partir de las mediciones registradas, se calcularon la superficie media de los nervios por cada 10 mm
2 zonas de tejido y el porcentaje de tejido invadido por los nervios. La zona de inervación por el nervio y el número de nervios por 10 mm
2 de área de tejido se calculó también.
La inmunohistoquímica
Se realizaron tinciones inmunohistoquímicas en 3 micras secciones de la parafina y fijado en formalina muestras -embedded utilizando una técnica de peroxidasa complejo avidina-biotina estándar. Después de la desparafinación con xileno y la rehidratación con etanol gradiente de serie, el antígeno fue recuperado por el calentamiento de las diapositivas de 10 mM de tampón de citrato (pH 6,0) durante 6 minutos en un microondas. La peroxidasa endógena fue bloqueada con peróxido de hidrógeno 0,3%. Los portaobjetos se incubaron a continuación con una proteína de bloqueo (Dako, CA, EE.UU.) durante 10 min y se añadió anticuerpo primario durante la noche a 4 ° C seguido de aclarado. Los anticuerpos utilizados fueron: monoclonal anti-proteína del gen Producto 9.5 (PGP9.5, Zhongshan Goldenbridge Biotecnología Co., LTD, Pekín, China), anti-mielina P0 proteína policlonal (MPP, Beijing biosíntesis biotecnología Co., LTD, Beijing, China ), factor de crecimiento del nervio policlonal anti-(NGF) (Millipore, MA, EE.UU.), policlonal anti-TrkA (Cell Signaling Technology, Inc., MA, EE.UU.) y el anticuerpo policlonal anti-p75 (Sigma, MO, EE.UU.). a continuación, se aplicó la cabra biotinilado anticuerpo anti-conejo o anticuerpo secundario de cabra anti-ratón (Dako) durante 30 min, seguido por 30 min de incubación con estreptavidina peroxidasa (Dako LSAB + HRP kit). Después de enjuagar, los portaobjetos se visualizaron por diaminobenzidina solución (DAB) cromógeno (Dako) y de contraste con hematoxilina de rutina, seguido de deshidratación a través de etanol graduado y el montaje de los portaobjetos. El grupo de control se selecciona de entre diez tejidos pancreáticos normales de pacientes euglycemic con índices de masa corporal normal y cuyas edades había sido emparejado con los grupos experimentales. Para asegurar la especificidad de los anticuerpos primarios, secciones de tejido consecutivos se incubaron en ausencia de anticuerpo primario. No se detectó inmunotinción en estas secciones, que muestra la especificidad de los anticuerpos primarios utilizados en este estudio.
examen y criterios para la evaluación histológica PNI
Las muestras resecadas fueron fijadas en formol al 10% en el cuarto la temperatura y el tamaño y el aspecto macroscópico de los tumores se registraron. Cada tumor se seccionó a intervalos de 0,5 a 0,7 cm, y todas las secciones se procesaron e incluidos en parafina para el examen histológico de rutina. Se procesaron secciones seriadas (4 m) de cada tumor. A continuación, las secciones teñidas con hematoxilina y eosina, se examinaron patológicamente para confirmar el diagnóstico y para evaluar la invasión tumoral de los nervios. El protocolo para evaluar el grado de PNI se modificó a partir de un método descrito previamente [20]. El grado de PNI se clasifica en cuatro grados de la siguiente manera de acuerdo con la nueva definición de PNI [21]: Ne0-ninguna invasión perineural; invasión ne1-neurium; Ne2-perineural invasión del espacio; Ne3-nervio invasión paquete. Los protocolos para el estudio fueron aprobados por el Comité de ERB para la Investigación Humana de la Universidad de Xi'an Jiaotong.
Dos investigadores evaluaron los parámetros histológicos y clasifican el grado de PNI. Cada vez que se produjo una discrepancia, ambos investigadores volvieron a examinar las diapositivas para llegar a un consenso.
El análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó con el programa estadístico SPSS 17.0. Los datos fueron expresados como medias ± desviación estándar (S. D.). Para el análisis estadístico se utilizaron el Student Newman-Keuls (SNK) de prueba, análisis unidireccional de la varianza, y las pruebas de Chi-cuadrado. Un
p
valor inferior a 0,05 fue considerado significativo.
Resultados
El efecto de la glucosa en sangre en los parámetros clínicos
De los 420 casos, 153 ( 36,43%) tenían hiperglucemia, incluyendo la diabetes de nueva aparición y la diabetes no controlada. El resto (267 casos) en el grupo euglucemia no incluía casos de diabetes diabéticos o controladas. Como se muestra en la Tabla 1, el grupo de la hiperglucemia tenía una menor frecuencia de dolor abdominal, operación curativa, y mayor frecuencia de dolor que se irradia. Sin embargo, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Entre los casos de hiperglucemia 153, 37 tenían antecedentes de diabetes, en comparación con 10 de los 267 casos normoglucemia (
p = 0,000
, prueba de Chi-cuadrado), y estas diferencias fueron estadísticamente significativas. De acuerdo con los niveles de glucosa en sangre en ayunas, los casos con la historia de la diabetes se dividieron en los grupos controlados o incontrolados. Las frecuencias de dolor abdominal y operación curativa fueron significativamente menor en el grupo sin control que en el grupo normoglucemia (
p = 0,017
y
p = 0,025
, respectivamente, prueba de Chi-cuadrado). El grado de dolor irradiado no fue significativamente diferente entre los dos grupos (
p = 0,359
, prueba de chi-cuadrado).
Comparación de los cambios neuronales entre grupo y grupo normoglucemia hiperglucemia
la inmunotinción de la proteína específica de neuronas PGP9.5 fue localizado en las fibras nerviosas de los tejidos pancreáticos (Fig. 1). El número de immunostainings representa el número y la superficie de los nervios de páncreas. La inmunotinción de MPP que guía el proceso de envoltura y en última instancia compacta laminillas adyacente, se localiza en la membrana de las células de Schwann (Fig. 2). expresión MPP en los nervios fue significativamente menor (
p
= 0,019) en el grupo de la hiperglucemia que en el grupo euglucemia, lo que indica la disfunción o la desmielinización de la vaina de mielina. Como se muestra en la Tabla 2, el área de la mediana y la mediana del número de nervios por cada 10 mm
2 de área de tejido fueron significativamente mayores en el grupo de la hiperglucemia que en el grupo euglucemia (
p
= 0,007,
p
= 0,009, respectivamente). La zona del nervio mediano y el diámetro del nervio mediano (
p
= 0,004) fueron significativamente mayores en el grupo de la hiperglucemia que en el grupo euglucemia.
PGP 9.5 inmunotinción en el páncreas normal (A, D, punta de flecha), el cáncer de páncreas en el grupo normoglucemia (B, e, punta de flecha), y el grupo de hiperglucemia (C, M, punta de flecha). A, B, C muestran un aumento original de 100 ×, y D, E, F un aumento original de 200 ×. En el grupo de hiperglucemia, aumentos comparables en el número, área, y el diámetro de los tejidos nerviosos estaban presentes. Figura puntas de flecha indican los immunostainings.
MPP inmunotinción de tejido de cáncer de páncreas en el grupo de la normoglucemia (A, B, punta de flecha) y el grupo de hiperglucemia (C, D, punta de flecha). El panel izquierdo muestra un aumento original de 100 ×, y el panel derecho un aumento original de 400 ×. La frecuencia de moderada a fuerte tinción MPP de nervios fue significativamente menor en el grupo de la hiperglucemia que en el grupo euglucemia. Figura puntas de flecha indican los immunostainings.
En cambio, la expresión MPP en los nervios fue significativamente menor en el grupo sin control que en el grupo control. El área de la mediana y la mediana del número de nervios por 10 mm
2 de área de tejido también fueron superiores en el grupo no controlada que todos los otros grupos. La zona del nervio mediano y el diámetro del nervio mediano fueron mayores en el grupo no controlada que todos los otros grupos.
La expresión factores citoquinas /de crecimiento en diferentes grupos
La mayoría de las células cancerosas y tejidos nerviosos mostró distinta immunostainings de TrkA, p75NTR, y NGF localizados en el citoplasma. Los tejidos nerviosos tenían diferentes niveles de expresión de TrkA y p75 mediante inmunotinción entre el grupo y el grupo normoglucemia hiperglucemia. (Fig. 3). Como se muestra en la Fig. 4, la tinción NGF en el citoplasma de las células de cáncer era significativamente más fuerte (
p
= 0,002) en el grupo de la hiperglucemia que en el grupo euglucemia, lo que indica el nivel de proteína NGF de las células cancerosas se aumentó en el grupo de la hiperglucemia . El porcentaje de área ocupada por el cáncer de células de cáncer de tinción positiva de NGF fue significativamente mayor en el grupo de la hiperglucemia que en el grupo euglucemia. En la sección transversal de los nervios, la inmunotinción TrkA de las fibras nerviosas fue equivalente en los dos grupos con diferencias significativas (
p
= 0,626). La inmunotinción p75 tenían un patrón periférico, donde el área que rodea las fibras nerviosas fue fuertemente manchada y la zona central se tiñó ligeramente en el grupo de hiperglucemia; Por el contrario, la inmunotinción p75 en el grupo de la normoglucemia era ligero y uniforme (
p = 0,026
).
A, C, E, G, I, K muestran un aumento original de 100 × y B, D, F, H, J, L un aumento original de 400 ×. La frecuencia de moderada a fuerte tinción NGF de las células cancerosas fue significativamente mayor en el grupo de la hiperglucemia que en el grupo de euglucemia (punta de flecha). La mancha NGF de los nervios no fue significativamente diferente entre los dos grupos. El moderadas a fuertes coloraciones TrkA también estaban presentes en los dos grupos (punta de flecha), pero sin diferencias significativas. La frecuencia de moderada a fuerte tinción p75 de los nervios (punta de flecha) fue significativamente mayor en el grupo de la hiperglucemia que en el grupo de euglucemia. Figura puntas de flecha indican los immunostainings.
Sesenta y un pacientes que recibieron un radical operaciones pancreáticas curativos en el Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Xi'an Jiaotong con un diagnóstico anatomopatológico fueron investigados, que incluyó 45 muestras en la normoglucemia grupo y 16 en el grupo de muestra de la hiperglucemia. El MPP, NGF, TrkA y p75 immunostainings fueron analizados por Image-Pro Plus software. La densidad óptica integrada (IOD) de la tinción MPP fue menor en el grupo de la hiperglucemia que en el grupo de euglucemia (
p = 0,019
). El IOD de NGF y tinciones p75 fueron mayores en el grupo de la hiperglucemia que en el grupo de euglucemia (
p = 0,002
,
p = 0,026
). El IOD de tinción TrkA no fue significativamente diferente entre los dos grupos.
Evaluación PNI
Imágenes representativas de las estructuras normales de los nervios y la estructura neural invasor en diversas etapas de clasificación en tejidos pancreáticos se muestran en la Fig. 5. Un conjunto de nervios rodeado por las hojas de epitelioides continuamente en capas se llama el perineuro, mientras que el espacio interno entre el conjunto de nervios y perineuro es el espacio perineural. El grado de PNI se clasifica en cuatro grados de acuerdo a la presencia de células cancerosas en las diferentes estructuras de los tejidos nerviosos. Como se muestra en la Tabla 3, la frecuencia total de PNI fue mayor en el grupo de la hiperglucemia que en el grupo de euglucemia sin diferencia estadísticamente significativa. Sin embargo, la frecuencia de la invasión Ne3 fue significativamente mayor en el grupo de la hiperglucemia que en el grupo de euglucemia (
p
= 0,000, corrección de continuidad)
Ne0-no invasión perineural.; invasión ne1-neurium; Ne2-perineural invasión del espacio; Ne3-nervio invasión paquete. Las estructuras nerviosas (A, B) y las etapas de representación de la estructura neural invadida de clasificación (C-H). (A) Un conjunto de nervios rodeado por las hojas de epitelioides en capas continuas del perineuro (punta de flecha). (B) El espacio perineural, un espacio interno entre el conjunto de nervios y perineuro (punta de flecha). (C) Neurium invasión de las células cancerosas en el espacio perineural exterior y unido a la perineuro (punta de flecha). células (D) perineurales de perineuro entre el conjunto de nervios y células cancerosas (punta de flecha). espacio invasión (E) perineural de las células cancerosas en el espacio perineural (punta de flecha). células (F) del cáncer invasor del espacio perineural y comprimiendo el conjunto de nervios sin problemas. La frontera entre las células cancerosas y las ramificaciones nerviosas no contienen células perineurales o perineuro (punta de flecha). (G) la invasión del nervio haz por las células cancerosas. Las células cancerosas se comprimen de forma irregular el conjunto de nervios, invadiendo claramente entre las fibras nerviosas (punta de flecha). (H) las células cancerosas invasivas claramente visibles entre las fibras nerviosas (punta de flecha). A, C, E, G muestran un aumento original de 100 ×, y B, D, F, H un aumento original de 400 ×. Figura puntas de flecha indican los nervios.
Discusión
En el estudio actual, se presenta la alteración de los nervios y el alcance de PNI en los tumores primarios de pacientes pANCA en el contexto de control de la glucosa. Nuestros datos sugieren que la hiperglucemia, un factor de confusión común asociado con pANCA, puede contribuir a PNI. Hemos demostrado que los pacientes con hiperglucemia pantalla reducción de expresión de MPP, y elevada expresión de NGF y p75 en comparación con los pacientes con euglucemia. Además, los tumores de pacientes con hiperglucemia mostraron una elevación en la etapa de PNI en comparación con los tumores de los pacientes con euglucemia (Tabla 3).
generación Dolor en pANCA parece ser multifactorial. Se especula que el dolor abdominal en pacientes pANCA resulta de la invasión de células de cáncer en órganos vecinos [22]. Neuropatía parece ser causada por la invasión y daño perineural intra y extra-pancreática a los nervios por las células inflamatorias y /o cáncer [6], [23] - [25]. No hemos encontrado estudios relacionados sobre la correlación de grado PNI al dolor. Sin embargo, las células cancerosas pueden penetrar en el perineuro y se convierte íntimamente asociados con las células de Schwann y axones en la endoneurium. La remodelación neural muestra cómo pancreático dolor neuropático y neuropatía visceral se asocia con alteraciones de la inervación pancreática en pANCA [26]. Nuevos datos indican que hasta un 80% de los pacientes son o hiperglucémico o diabética, ambos de los cuales se puede detectar en la fase de pre-sintomática [14]. Ahora se reconoce que la alteración de tolerancia a la glucosa, incluso sin abierta DM, puede ser un factor de riesgo para la neuropatía periférica diabética (DPN). El dolor neuropático es una característica prominente de principios de DPN y puede ser grave a pesar de signos mínimos de DPN [27].
De acuerdo con ello, razonó que el dolor abdominal en pacientes con PANCA la historia de DM debe producirse con más frecuencia que los que no tienen la historia de DM. En nuestro estudio, el dolor abdominal fue más frecuente, en el grupo de la normoglucemia en comparación con el grupo de hiperglucemia. La tasa de operación curativa fue significativamente mayor en el grupo de la euglucemia en comparación con el grupo de la hiperglucemia, lo que indica que la historia de DM está asociada con la tasa de operación curativa menor en los pacientes pANCA. Con una mayor investigación, se encontró que en aquellos pacientes con una historia de DM, los tipos de dolor abdominal y la operación curativa fueron significativamente inferiores en el grupo que el nivel de glucosa en la sangre no estaba controlada a la normalidad en comparación con el grupo control (Tabla 1). Creemos que este fenómeno no se explica fácilmente con una sola teoría porque el microambiente empeora progresivamente en estos pacientes. El efecto destructivo de las células cancerosas en los nervios con la compresión es muy suave, pero el cáncer puede irritar los nervios y se manifiestan como dolor abdominal. Cuando estos pacientes fueron expuestos en el estado de hiperglucemia, hiperglucemia puede ejercer un fuerte efecto destructivo sobre los nervios frágiles, que promueve la progresión del daño funcional inicial a finales de daño estructural irreversible con o sin dolor atenuado.
Las principales características morfológicas tales como una combinación de desmielinización (daño a la vaina de mielina de las neuronas), la degeneración axonal de fibras mielinizadas, y la degeneración con la regeneración de las fibras amielínicas y microangiopatía endoneurial, con la pérdida de fibras nerviosas en su etapa final, están presentes en la neuropatía establecida [19 ]. Se encontró que el nivel de expresión MPP fue menor en los grupos incontrolados hiperglucemia y la glucosa en la sangre, lo que indica la disfunción o desmielinización de las vainas nerviosas afectadas. Además, se observó que el número medio de los nervios y los diámetros del nervio mediano fueron mayores en los grupos incontrolados hiperglucemia y la glucosa en la sangre; este fenómeno sugiere que el daño nervioso y reparación son simultáneos en el nuevo entorno.
Se sabe que las observaciones de los niveles anormales de NGF en roedores y humanos diabéticos nervios condujeron a ensayos clínicos para probar la eficacia de NGF como un agente terapéutico agente para neurotrofinas deficientes. tratamiento NGF fue mostrado para estimular axón ramificación en la almohadilla de la pata, lo que sugiere que el tratamiento con NGF ejerce efectos biológicos sobre los axones cutáneas [28]. Nuestros datos demostraron que las células de cáncer de NGF-positivos fueron evidentes y coincidente con los nervios mejoró en el grupo hiperglucemia. Sugerimos que la hiperglucemia puede inducir la expresión de NGF de las células cancerosas, lo que regenera los nervios afectados por la estimulación de los axones de ramificación y que el NGF puede ser tan potencial jugador clave en la generación de la neuropatía de páncreas en pANCA [29]. Nuestra observación del aumento de la tinción de p75 en el grupo de hiperglucemia indica disfunción o desmielinización de las vainas nerviosas afectadas y era coherente con un informe anterior sugiere que el exceso de NGF puede provocar la apoptosis a través de p75 [30]. Si la degeneración del nervio supera la regeneración nerviosa en condiciones patológicas como DPN, la pérdida de fibras nerviosas puede progresar. Sin embargo, si la terapia específica se pudo encontrar para disminuir la degeneración del nervio y /o aumenta la regeneración de los nervios, las condiciones patológicas, incluyendo la degeneración de las fibras nerviosas y la pérdida, podría mejorarse [31].
En este estudio, también se encuentran que la frecuencia y el grado de PNI se incrementaron en el grupo de la hiperglucemia. Por lo tanto, las características morfológicas especiales de los nervios afectados en el nuevo microambiente también pueden correlacionarse con el fenómeno común de PNI. En primer lugar, los nervios aumentan en número, que ofrece más oportunidades para que las células cancerosas de invadir y conectar con el plexo mesentérica superior y el plexo celiaco. La posibilidad de recidiva aumenta incluso después de la operación curativa. En segundo lugar, los axones regenerados y desmielinización pueden formar un canal de baja resistencia, lo que facilita las células de cáncer de penetrar. Cuando las células cancerosas penetran en el nervio y crecen en el endoneuro, afectan a los procesos nerviosos y células de Schwann rodean. Por lo tanto, todos los elementos del nervio están sujetos a los daños y ser funcionalmente alterado. Además, las células cancerosas no sólo se extienden a lo largo del eje largo del nervio, pero también tienden a crecer alrededor de la circunferencia, a veces posteriormente aislar el nervio del tejido circundante. De esta manera, DM agrava el pronóstico pANCA promoviendo PNI.
Cabe señalar que hemos analizado solamente los tumores de pacientes con la operación curativa en ambos grupos euglucemia y la hiperglucemia. No fuimos capaces de obtener muestras adecuadas de pacientes no curables por dos razones. En algunos casos, el examen de la cavidad abdominal durante la cirugía reveló extensa metástasis, por lo que no podía tratar el cáncer. En otros casos, sólo se pudieron realizar cirugía paliativa como el drenaje para la ictericia porque el tumor no pudo ser resecado. A pesar de estas selecciones, nuestros datos muestran que los tumores de pacientes hiperglucémicos presentan una elevación en la etapa de PNI en comparación con los tumores de pacientes euglycemic (Tabla 3).
En resumen, nuestros resultados indican que la DM destruye los nervios pancreáticos con un patrón de la regeneración de los axones patológica y la desmielinización en el microambiente tumoral, especialmente cuando la glucosa en sangre no se controla. La consecuencia de los nervios destruidos pueden agravar un mal pronóstico por dos mecanismos: (1) los nervios destruidos ocultan el dolor abdominal de pANCA y dificultan la detección temprana de pANCA y (2) los nervios destruidos aumentar la frecuencia y la amplitud de PNI en pANCA, que es un factor de riesgo para la recidiva local.
Reconocimientos
deseamos extender nuestro agradecimiento a Ronald E. Vincent (SciConnXX), Carrie Wu (hospital de Niños de Boston), y María de extracción (Estado de Dakota del Norte Universidad) para su lectura reflexiva del manuscrito.