Extracto
Antecedentes
Más de 200 ensayos clínicos se han realizado utilizando células dendríticas (DC) como adyuvantes celulares en cáncer. Sin embargo, la cuestión clave es si existe una relación entre la respuesta inmune y clínica sigue sin respuesta. Próstata y cáncer de células renales (CCR) han sido ampliamente estudiados para las intervenciones inmunoterapéuticas basadas en DC y por lo tanto fueron elegidos para hacer frente a la pregunta anterior por medio de una revisión sistemática y meta-análisis.
Metodología /Principales conclusiones
Los datos fueron obtenidos después de una búsqueda sistemática de la literatura de los ensayos clínicos que incluyó al menos 6 pacientes. meta-análisis de datos de pacientes individuales se realizó mediante regresión logística condicional agrupados por estudio. Veintinueve ensayos con un total de 906 pacientes fueron identificados en el cáncer de próstata (17) y RCC (12). las tasas de respuesta objetivas eran 7,7% en el cáncer de próstata y el 12,7% en el CCR. Los porcentajes combinados de respuestas objetivas y enfermedades estables (SD) ascendieron a una tasa de beneficio clínico (CBR) del 54% en el cáncer de próstata y el 48% en el CCR. El metanálisis de los datos de pacientes individuales (n = 403) reveló la respuesta inmune celular a tener una influencia significativa sobre la RBC, tanto en el cáncer de próstata (OR 10,6; IC del 95%: 2,5 a 44,1) y en el CCR (OR 8,4, IC del 95% 1,3 a 53,0). Por otra parte, se encontró que la dosis de CC a tener una influencia significativa sobre la RBC en ambas entidades. Por último, para la cohorte más amplia de pacientes con cáncer de próstata, una influencia de DC madurez y subtipo DC (densidad enriquecida en comparación con los monocitos derivados DC), así como el acceso a los ganglios linfáticos de drenaje en el resultado clínico se pudo demostrar.
Conclusiones /importancia
Como "prueba de principio" un efecto estadísticamente significativo de la respuesta inmune celular mediada por la CC y de la dosis DC, el CBR se pudo demostrar. Otros resultados relativos a la composición de la vacuna, control de calidad, y el efecto del estado de maduración de DC son relevantes para el desarrollo inmunológica de las vacunas basadas en DC
Visto:. Draube A, Klein-González N, S Mattheus, Brillant C, Hellmich M, Engert A, et al. (2011) Sobre la base de células dendríticas vacunación contra tumores en la próstata y el cáncer de células renales: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 6 (4): e18801. doi: 10.1371 /journal.pone.0018801
Editor: Eric J. Bernhard, Instituto Nacional del Cáncer, Estados Unidos de América
Recibido: Octubre 31, 2010; Aceptado: March 20, 2011; Publicado: 20 Abril 2011
Derechos de Autor © 2011 Draube et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Nela Klein -González fue apoyado por una beca de la Fundación 'la Caixa' y el Servicio alemán de Intercambio Académico (DAAD). Michael von Bergwelt-Baildon fue apoyado dentro del Programa Joven Investigador Max-Eder de la Deutsche Krebshilfe. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Durante más de un siglo, se ha planteado la hipótesis de que el sistema inmune puede ser redirigido a dirigirse a las células malignas y así curar el cáncer [1], [2]. Este concepto se basa en la noción de inmunovigilancia cáncer [3]. De acuerdo con este concepto se demostró que en pacientes con cáncer de colon de la densidad de la infiltración, las células T con experiencia antigénica se correlacionaba mejor con el resultado clínico de puesta en escena histopatológico clásica [4]. Además, se pudo demostrar que las personas con un alto grado de citotoxicidad natural, tenían un menor riesgo de desarrollar cáncer [5].
Las células dendríticas (DC) [6] desempeñar un papel crucial en la inducción de antígeno respuestas específicas de células T y son, por tanto, el adyuvante celular más utilizado en los ensayos clínicos. Sin embargo, la heterogeneidad de los algoritmos de vacunación, productos celulares no estandarizados y la falta de criterios establecidos para las respuestas clínicas e inmunológicas ha hecho que sea imposible extraer conclusiones válidas de los ensayos clínicos individuales [7] - [10]. Las preguntas clave sobre si la inducción de la inmunidad está vinculada a la respuesta clínica y si existe una relación dosis-respuesta siguen sin respuesta. Próstata y cáncer de células renales (CCR) se infiltran regularmente por las células inmunes específicas de antígeno y se consideran susceptibles a la inmunoterapia [11] - [13]. vacunación DC ha sido ampliamente estudiado en estos tipos de cáncer [14] - [18]. Además, los criterios de respuesta clínica se utilizan para estas entidades tumorales son complementarios: Convencionales criterios /OMS RECIST en RCC y la combinación de criterios radiográficos con marcadores bioquímicos en el cáncer de próstata. Por estas razones, ellos fueron identificados como un modelo ideal para una revisión sistemática de las vacunas antitumorales basados en corriente continua. El objetivo de este estudio fue analizar los estudios identificados en la búsqueda bibliográfica en relación con las estrategias de vacunación, control de calidad, y la inducción de la respuesta inmune y clínica. Por otra parte, el uso de datos de pacientes individuales la hipótesis se puso a prueba si la inducción de la inmunidad de hecho conduce al control de la enfermedad. Además, se analizaron las propiedades inmunológicas con potencial influencia en el éxito de la vacunación (por ejemplo, estado de maduración, el acceso a los ganglios linfáticos de drenaje).
Métodos
criterios
Literatura de búsqueda, de inclusión y exclusión
Una cadena de búsqueda altamente sensible para Medline-Ovidio fue desarrollado en el que palabras clave relacionadas con "cáncer", "células dendríticas", y "ensayo clínico" se combinaron (Texto S1). La búsqueda de base de datos Medline cubrió el período entre enero de 1987 a septiembre de 2008, y fue recientemente puesto al día cubre el período hasta diciembre de 2010. La búsqueda se realizó de acuerdo a la declaración PRISMA [19], que se centra en el meta-análisis de ensayos aleatorios , pero se puede utilizar como una base general para las revisiones sistemáticas.
se incluyeron los ensayos clínicos que utilizan DC en la próstata y RCC, que incluyeron al menos 6 pacientes, publicados entre enero de 2000 y diciembre de 2010, y en el idioma Inglés. Se excluyeron los estudios en los que se trataron diferentes entidades tumorales, estudios de seguimiento, y los ensayos que utilizaron DC alogénicas.
Selección de los estudios y la extracción de datos
Dos revisores (NKG y SM) examinaron de forma independiente los artículos identificados en la búsqueda bibliográfica. Los desacuerdos entre los revisores (alrededor del 15% de los casos) se resolvieron por consenso la participación de otros dos revisores (AD, MBB). Los datos fueron recolectados tanto por el juicio y el nivel de cada paciente en una base de datos para: subtipo DC, fenotipo y la pureza, la entrega de antígeno, la vía de vacunación, dosis (número de DC por la vacunación * número de vacunaciones), adyuvantes dado, la toxicidad, el control inmunológico y la respuesta clínica. Además, la siguiente información de cada paciente se registró: edad, sexo, evolución, tratamiento previo y tratamiento conjunto. Aunque la información dada sobre el fenotipo en relación con el estado de maduración de las DC fue documentada, fue el estado de maduración indicado por los autores que se asumen para el meta-análisis. Una respuesta inmune celular o humoral se consideró positiva cuando al menos un método condujo a un resultado positivo para el antígeno específico, si ya no habían sido detectados antes de la vacunación. Para el resultado clínico, se documentaron respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP), respuesta mixta (MR), enfermedad estable (SD) y enfermedad progresiva (EP). Se utilizó la tasa de beneficio clínico plazo (CBR) que representa la tasa de pacientes que, o bien en CR, PR, MR, o SD [20].
Métodos estadísticos
El análisis fue descriptivo tanto a nivel de datos del estudio y en el nivel de datos de pacientes individuales. ensayos de próstata y RCC se analizaron por separado. Se utilizó dispone de datos de pacientes individuales para el metanálisis. Las variables se dicotomizaron: 1) subtipo DC:. Madurar DC derivadas de monocitos (mat-moDC)
vs
inmaduras derivadas de monocitos DC (IMM-moDC); 2) rutas: intravenosa (i.v.)
vs
intradérmica (d.i) /intranodal (i.n) /intralymphatic (i.l) /subcutánea (s.c.);... 3) dosis total de CC para el cáncer de próstata:. ≥86.4 × 10
6 (mediana)
vs Hotel & lt; 86,4 × 10
6; 4) dosis total de CC para el CCR:. ≥38.7 × 10
6 (mediana)
vs Hotel & lt; 38,7 × 10
6; 5) años de edad ≥65
vs
. & Lt; 65; . 6) la respuesta clínica: PD
vs
CR, PR, MR, Dakota del Sur; 7) celular y 8) respuesta inmune humoral: positivo
vs
negativo
Influencias en el resultado clínico de la respuesta celular inmune, la respuesta inmune humoral, la dosis total DC, y la edad se evaluaron por medio.. regresión logística condicional de los agrupa por estudio, ajustando así diferentes protocolos de vacunación o los criterios de respuesta. Se calcularon los odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95%. Además, se evaluó la influencia de la "logaritmo de la dosis total DC (logdose)" variable continua en el resultado clínico. diagramas de bosque se complementaron con la estimación de Mantel-Haenszel general (efectos fijos).
Los datos sobre las variables constantes dentro de los ensayos, es decir, subtipo DC y la vía de la vacunación, se agruparon y se analizaron mediante la prueba de chi-cuadrado de Pearson (no estratificada) . Los valores de P menor que 0,05 se consideraron estadísticamente significativos, aunque no se aplicó la corrección de múltiples ensayos. Los análisis estadísticos se realizaron en IBM SPSS Statistics 19.0 (SPSS Statistics IBM Inc., Chicago, IL), Stata 11.1 (StataCorp, College Station, TX) o de análisis exhaustivo de Meta 2.2 (biostato, Englewood, NJ).
resultados
identificación de los estudios
de 268 artículos identificados como los informes sobre los ensayos clínicos, 41 se llevaron a cabo en pacientes con
cáncer de próstata
o
RCC
. Entre estos, 12 fueron excluidos por las siguientes razones: estudios de seguimiento (4) [21] - [24]; uso de DC alogénicas (1) [25]; inclusión de dos entidades tumorales (1) [26]; & Lt; 6 pacientes (3) [27] - [29]; No está escrito en Inglés (1) [30]; falta de información sobre el resultado clínico (1) [31]; y el seguimiento de informes del mismo estudio (1) [32], [33]. Un estudio incluyó tanto en la próstata y
RCC
pacientes; sin embargo, sólo
cáncer de próstata
pacientes fueron incluidos debido a que el número de pacientes con
RCC
tenía sólo cinco años [34]. La Figura 1 muestra el proceso de búsqueda.
Veintinueve estudios en la próstata (17) y
RCC gratis (12) cumplieron todos los criterios de inclusión y fueron objeto de este meta-análisis [33] - [61]. En total, los estudios incluyeron 906 pacientes (
cáncer de próstata
720,
RCC
186). Aparte de tres estudios de fase III aleatorizados en
Estudios de cáncer de próstata
[33], [40], [42], todos los ensayos fueron de fase I /II clínicos. La histológico
RCC
subtipo se especificó en 10 de 12 estudios y era o de células claras en todos los pacientes [51], [52], [54], [59], [61] o de células claras en el vasto mayoría de los pacientes con pocas excepciones (en todos los estudios y lt; 15%: papilar, de células claras /o sarcomatoide cromofílicos) [50], [53], [55], [57], [58]. El número mediana de los pacientes dentro de la fase I /II de los estudios tenía 14 años para
cáncer de próstata gratis (rango 6-31) y 12 para
RCC gratis (rango 8-35) (Tabla 1).
características de los pacientes
cáncer de próstata
, 662 pacientes tenían enfermedad metastásica, 51 recaída bioquímica, y el 7 de recidiva local. Todos los
RCC
pacientes tenían enfermedad metastásica (Tabla S1).
87% (458/526 pacientes con datos disponibles) de
cáncer de próstata
pacientes se sometieron a cirugía o radioterapia previa, 17% (109/646) antes de la quimioterapia, y el 96% (632/660) antes de la terapia hormonal o la castración. En un
cáncer de próstata Windows de prueba a todos los pacientes recibieron IFN-γ al mismo tiempo [41].
92% (142/154 pacientes con datos disponibles) de
RCC
pacientes tenían antes la cirugía o la radioterapia, el 17% (24/143) antes de la quimioterapia y el 36% (54/151) inmunoterapia previa. En el 36% (67/182) de los
RCC
pacientes IL-2 sistémica [50], [57], [60] o IL2 /IFN-α [58] se aplicó simultáneamente con la vacuna de CC. En un estudio, IL2 se da inmediatamente después de la última vacunación [61]. En dos estudios, 3 y 6 pacientes, respectivamente, recibió IL-2, IL-2 /IFN-γ o IL2 /IFN-γ /5-FU después del final del período de la vacunación [56], [59].
Vacunas
cáncer de próstata.
Imm-moDC se utilizaron en 5 ensayos (90 pacientes) [34], [35], [39], [44], [45 ], mientras que la estera-moDC se utilizaron en 6 ensayos (77 pacientes) [38], [41], [43], [47] - [49]. En 3 de fase I /II (65 pacientes), [37], [46] y en los estudios 3 de fase III (488 pacientes) [33], [40], enriquecido densidad [42] DC fueron utilizados [36] . Numerosas estrategias para la administración de antígenos fueron empleados (Tabla 1): pulsación del péptido se prefiere en 6 estudios [38], [41], [44], [45], [48], [49]; de carga con proteína entera en 7 estudios [33], [35] - [37], [40], [42], [46]; cargar con lisados tumorales en un estudio [34]; y transfección de ARN o coincubación en 3 estudios [39], [43], [47]. En 11 estudios (87% del total de
cáncer de próstata
pacientes), la vacunación se aplica por vía intravenosa o por vía intravenosa y una vía no intravenosa (de diámetro interno, por vía subcutánea, I. L., por vía intranasal) se combinaron. En 6 estudios (13% de todos los pacientes) se prefiere una vía no intravenosa. Los detalles se recogen en la Tabla 1.
El número de células aplicadas por la vacunación y el número de la vacunación se dan en la Tabla S2.
RCC.
Imm-moDC se utilizaron en 3 estudios (34 pacientes) [53], [57], [59], mientras que la estera-moDC en 9 estudios (152 pacientes) [50] - [52], [54] - [56], [58], [60] , [61]. pulsante péptido fue elegido en dos estudios [51], [61]; carga con lisados tumorales en 6 estudios [53] - [58]; ARN incubación conjunta en dos estudios [52], [59]; y la fusión celular con células tumorales autólogas en otro estudio [60]. En un estudio de CC eran o cargado con péptidos o lisado tumoral [50]. En 10 estudios se eligió una vía no intravenosa (84% del total de
RCC
pacientes), mientras que en dos estudios (16%) de los pacientes fue preferido por vía intravenosa o una vacuna combinada (Tabla 1).
Comparación de las vacunas entre el cáncer de próstata y los ensayos de RCC.
ensayos de cáncer de próstata una vía intravenosa o una combinación de diferentes rutas fue la estrategia más frecuentemente preferido, mientras que un no vía intravenosa fue elegido en la mayoría de los
RCC
ensayos. En lo que se refiere al número total de pacientes más
cáncer de próstata
pacientes recibieron densidad enriquecida DC, que era debido a los grandes ensayos aleatorios, mientras que la mayoría
RCC
pacientes recibieron estera-moDC. En
cáncer de próstata
ensayos, pulsando con péptidos o proteínas definidas fue la estrategia de administración de antígenos preferida, mientras que en
RCC
que latía con lisados de células tumorales.
En lo que respecta a datos de los pacientes individuales disponibles para el metanálisis en comparación con el nivel de los datos del estudio descrito anteriormente, es importante mencionar que para
cáncer de próstata
los porcentajes de pacientes que reciben estera-moDC, imm-moDC, y la densidad-enriquecido DC se distribuye más uniformemente con 33%, 39% y 28%, respectivamente. La relación del intravenosa - vía no intravenosa fue también una distribución más uniforme: 52%
vs
48% (en comparación con la Tabla 1 y la Tabla S5).. Por el contrario, para
RCC
datos de pacientes individuales disponibles, la distribución desigual con respecto a la ruta de la vacunación y el estado de maduración de DC era el mismo en comparación con el nivel de los datos del estudio descrito anteriormente.
Los controles de calidad
Para determinar el control de calidad de las vacunas basadas en DC, criterios propuestos por Figdor y sus colegas fueron seguidos en relación con el fenotipo y la pureza [62]. Los autores sugirieron seis antígenos de superficie de la estera-moDC ser documentados (CD83, CD80, CD86, MHC-I, MHC-II, CCR7) y 7 para imm-moDC (CD14, CD83, CD80, CD86, MHC-I, MHC -II, CCR5). Ningún ensayo informó el uso de moDC todos los antígenos propuestas. Sin embargo, en
cáncer de próstata
dos estudios informaron 5 de 6 y 6 de 7; en
RCC
cuatro estudios informaron 5 de 6 y 6 de 7 antígenos propuestos para MAT-moDC y imm-moDC, respectivamente [39], [49] - [51], [55], [59]. Por otro lado, dos
cáncer de próstata
estudios y tres
RCC
estudios no informaron el fenotipo [34], [44], [53], [56], [60]. La mayoría de los estudios proporcionaron información para los siguientes marcadores: CD14 (
cáncer de próstata
8/17 estudios,
RCC
7/12 estudios), HLA-DR (
cáncer de próstata
11/17,
RCC
7/12), CD86 (
cáncer de próstata
11/17,
RCC
8/12) y CD83 (
cáncer de próstata
9/17,
RCC
9/12).
Información sobre la pureza de la vacuna contra la DC estaba disponible sólo en 10 estudios, (
cáncer de próstata
: 8/17,
RCC
: 2/12). Pureza superior al 80% propuesto por Figdor y compañeros de trabajo sólo se indicó en cuatro ensayos (
cáncer de próstata
: 3/17 y
RCC
: 1/12) [35], [41] , [49], [55].
la comparación de
RCC
con
cáncer de próstata
reveló que la información sobre DC fenotipo era más preciso en
RCC
ensayos, mientras que la información sobre la pureza de CC fue mejor en
cáncer de próstata
ensayos
Tratamiento de la toxicidad relacionada
vacunación DC estaba a salvo en las dos entidades:. se describieron únicos efectos secundarios leves . La mayoría de los efectos adversos fueron reacciones locales en el lugar de la inyección, fiebre y síntomas similares a la gripe. Menos comunes fueron dolores mialgias, fatiga, óseos o articulares. Se detectaron pocas toxicidades por encima de grado 2 o estaban vinculados a la terapia con citocinas adicionales (por ejemplo [58]). Una descripción detallada se proporciona en la Tabla S3.
evaluación de la respuesta inmune
Se determinó la respuesta inmune celular en todos los estudios excepto dos [40], [44]. Al menos una de las pruebas funcionales propuestas por Figdor - ELISPOT, la citotoxicidad, o la producción de citocinas después de la estimulación específica de antígeno [62] - se realizó en la mayoría de los estudios (
cáncer de próstata
10/17;
CCR
ensayos 10/12). respuesta inmune humoral mediante ELISA antígeno-específica se informó en 6 de las 17
cáncer de próstata Opiniones y en 2 de 12
RCC
ensayos.
El análisis de los datos de nivel de estudio (Tabla 1 ) reveló que la vacunación DC dio lugar a una respuesta inmune celular específica de antígeno en el 77% de los pacientes con
cáncer de próstata gratis (196/256 pacientes probados) y en el 61% de los pacientes con
RCC gratis ( 63/104 pacientes probado) (Fig. 2A). Se detectó una respuesta inmune humoral específica en el 55% de los
cáncer de próstata
pacientes (137/251 pacientes probados), mientras que no se observó una respuesta humoral en los pocos
RCC
pacientes probados (0/18 pacientes probado). La información completa acerca de la evaluación inmune se resume en la Tabla S4.
(A) Inducción de la respuesta inmune celular o humoral específicas de antígeno tumoral. Una respuesta inmune se consideró positivo cuando al menos uno de los ensayos realizados fue positiva. (B) Análisis de respuesta objetiva (columnas negras) y la tasa de beneficio clínico (CBR; columnas grises). CR, la respuesta completa; PR, respuesta parcial; MR, respuesta mixta; SD, enfermedad estable.
La respuesta clínica
La falta de enfermedad medible radiológicamente es un problema frecuente en
cáncer de próstata
ensayos. Por consiguiente, el Grupo de Trabajo del antígeno prostático específico del NCI ha incorporado los niveles de PSA en los criterios de remisión de la enfermedad metastásica [63]. La mayoría de los estudios combinan ambos niveles de PSA y la respuesta radiológica [36] - [38], [41], [43], [44], [48]. En 12 de los 17 ensayos enfermedad progresiva '', como se requiere de forma explícita requisito previo antes del ingreso al estudio, mientras que en los otros 5 ensayos, la entrada en el estudio no se limitó, se permitió a todos los pacientes con enfermedad metastásica o refractario hormonal (Tabla S1). Seis ensayos no fue posible evaluar la respuesta clínica ya que: 1) no se informó de la respuesta clínica [45]; 2) Sólo los informes sobre los tiempos de duplicación del PSA [39]; 3) el tiempo medio hasta la progresión (TTP) [33], [40], [42]; . O 4) cursos de la mediana de PSA de grupos de vacunación [47] se documentaron
RCC
Ensayos response Es criterios estaban de acuerdo con los criterios RECIST o de la OMS; sin embargo, éstos se mencionaron explícitamente sólo en 5 ensayos [16], [55], [56], [58], [61]. Ocho estudios sólo incluyeron pacientes con enfermedad metastásica progresiva o una nueva documentado antes de la nefrectomía, en un estudio el 85% de los pacientes tenían enfermedad progresiva, y en tres estudios de inscripción se le permitió a todos los pacientes con enfermedad metastásica. En un ensayo no se informó de la respuesta clínica [52]. Tabla S1 contiene información acerca de la evaluación de la respuesta clínica ensayos.
En general, la respuesta clínica fue documentado en 181
cáncer de próstata
pacientes. 7,7% de los pacientes tuvieron una respuesta objetiva (CR + PR + MR). Además, se observaron 83 SD que representa una tasa de beneficio clínico (CBR) de 54% (97/181) (Fig. 2B). Por otro lado, en un total de 166
RCC
pacientes investigados, la tasa de respuesta objetiva fue 12,7%. SD se encontró en 58 pacientes, lo que resulta en un CBR del 48% (79/166) (Figura 2B;. Tabla S1).
El metanálisis
Los datos individuales se disponía de 231
cáncer de próstata
y 172
RCC
pacientes (Tabla S5). Diferentes variables fueron probados por su influencia sobre la RBC en el que se incluyeron las enfermedades estables (SD). análisis estratificados separados de la influencia sólo en CR + PR no fueron posibles debido a su escaso número. Influencia de las siguientes variables en CBR se evaluó mediante regresión logística condicional agrupados por estudio: 1) la respuesta inmune celular, 2) la dosis total DC, 3) la respuesta inmunitaria humoral, 4) la edad, y 5) el género de
CCR
los pacientes (Tabla 2). Además, se evaluó la logdose DC variable continua. DC subtipo y la vía de vacunación fueron constantes dentro de la mayoría de los ensayos y por lo tanto a prueba por medio de pruebas de chi-cuadrado no estratificadas (Tabla 3).
El hallazgo más relevante es que la inmunidad celular la respuesta se encontró que tenía una influencia significativa sobre la RBC, tanto en
cáncer de próstata gratis (OR 10,6; IC del 95%: 2,5 a 44,1) y en
RCC gratis (o CI 8,4, 95% 1.3- 53,0) (Fig. 3).
la regresión logística condicional agrupados por estudio basado en datos de pacientes individuales reveló una asociación estadísticamente significativa entre la tasa de beneficio clínico y la inducción de la respuesta inmune celular específica de antígeno tumoral para el cáncer de próstata y el cáncer de células renales ( RCC) de los pacientes. Las líneas horizontales indican intervalos de confianza del 95%.
Para la evaluación de la influencia de la dosis total de CC, la mediana entre los ensayos sirvió como umbral. Sorprendentemente, un OR significativo fue identificado por las dosis más altas de CC tanto en
cáncer de próstata
y
RCC
ensayos (
cáncer de próstata
: OR 4,8, IC 95%: 1,2 a 18,9;
RCC
: OR 7,0; IC del 95%: 1,9 a 25,0). Para visualizar los análisis estratificados por diagramas de bosque para la influencia en el resultado clínico de la respuesta inmune celular y la dosis total de CC, adicional clásico de Mantel-Haenszel se realizaron análisis. Aunque en comparación con la regresión logística condicional menor número de estudios y el número de pacientes menores podrían ser incluidos en estos análisis, resultados similares, que eran estadísticamente significativas, fueron obtenidos (Figura S1).
Para estudiar más a fondo una asociación entre el aumento de la dosis total DC y el beneficio clínico, la no dichotomised logarítmica dosis total DC (logdose) se evaluó mediante regresión logística condicional. Curiosamente, por
cáncer de próstata
se pudo observar ningún efecto continuo de aumento de la dosis de CC (OR 1,3; IC del 95%: 0,6 a 2,9), pero no hubo un efecto estadísticamente significativo en
RCC
Ensayos ( O 4.4;.; IC del 95% 2.3 a 8.5)
respuestas inmunes humorales específicos se determinaron sólo en 12
RCC
pacientes. Por lo tanto, el análisis no era factible para
RCC
. En
cáncer de próstata
pacientes se detectó ninguna asociación estadísticamente significativa de la respuesta humoral y CBR (OR 0,8, IC 95% 0,1-4,5). No se encontró asociación significativa entre las variables edad en ambas entidades tumorales y de género en
RCC
y CBR.
Chi-cuadrado pruebas a través de los estudios revelaron una influencia positiva significativa del estado de maduración de la DC RBC en
cáncer de próstata
pacientes (mAT-moDC vs. imm-moDC, OR 2,8; IC del 95%: 01.04 a 06.09). Curiosamente, no se encontraron rutas de vacunación con el acceso a los ganglios linfáticos de drenaje (de diámetro interno, vía intranasal, I. L., C.C.) para dar lugar a mejores tasas de respuesta clínica en comparación con las inyecciones intravenosas (i.v.) de ambas entidades tumorales. Sin embargo, el OR fue estadísticamente significativa sólo en
cáncer de próstata
pacientes (OR 3,2, IC 95% 1,1-9,0). Sorprendentemente, la comparación de los monocitos derivados DC DC con la densidad enriquecida en
cáncer de próstata
ensayos revelaron una ventaja para la densidad enriquecida DC sobre moDC (OR 0,2, IC 95% 0,1-0,4). Incluso si la comparación se restringió a la estera-moDC, el análisis condujo a la misma conclusión (OR 0,3, IC 95% 0,1-0,7).
A fin de investigar la influencia del subtipo DC, el CBR, logística condicional adicional se realizaron pruebas de regresión de analizar la logdose DC variable dentro de los subgrupos de pacientes tratados con cualquiera maduro o inmaduro moDC. En
cáncer de próstata
, para ambos subgrupos, este análisis no cambió el resultado estadísticamente no significativa se ha descrito anteriormente. Por el contrario, en
RCC
, una influencia de la dosis DC aumentando sólo se encontró en el grupo de pacientes tratados con la estera-moDC (OR 4,3, IC 95% 2,09 a 7,79), pero no en el grupo de pacientes tratado con imm-moDC
Discusión
Un creciente cuerpo de conocimiento acerca de la vigilancia inmunológica del tumor -. y la pérdida de los mismos - ha contribuido al perfeccionamiento de la inmunoterapia antitumoral [64]. Sin embargo, a pesar de las altas expectativas en los ensayos de vacunación basados en corriente continua, por lo tanto las respuestas ahora clínicos han sido decepcionantes [20], [65], [66]. La falta de eficacia se puede explicar por los mecanismos de escape tumoral bien definidos [67] - [69], que en la actualidad se están abordando mediante la combinación de la vacunación DC con otros enfoques, tales como CTLA4 [70] o CD25 bloqueo [52]. Sin embargo, también se debe al diseño de los ensayos clínicos realizados hasta la fecha: La mayoría son pequeñas en fase I /II con la seguridad de los puntos finales primarios convencional o viabilidad. El objetivo de esta revisión sistemática y meta-análisis fue determinar: en primer lugar, si se pudo detectar una asociación entre la respuesta inmune y clínica; y en segundo lugar, qué factores se asociaron con un mejor resultado clínico.
Curiosamente, las tasas globales de objetivos clínicos de respuesta (7,7% para el cáncer de próstata y el 12,7% para el CCR) fueron muy similares en comparación con los ensayos de vacunación basados en corriente continua en otra entidades tumorales [20], [65], [71]. Cuando incluyendo SD la tasa de beneficio clínico (CBR) fue del 54% para el cáncer de próstata y el 48% para los pacientes con CCR, que es coherente con los informes anteriores [14], [16].
Los resultados del meta-análisis de la falta -randomized de fase I /II de ensayos deben ser interpretados con precaución. Por ejemplo, las variables dosis o subtipo DC representan posibles factores de confusión entre sí. Por otra parte, las definiciones de criterios de valoración clínica y la vigilancia inmune no siempre son consistentes entre los ensayos (Tablas S1 y S4). Sin embargo, para las variables clave (respuesta inmune celular y dosis) podríamos realizar la regresión logística condicional agrupados por estudio, ajustando así la variación protocolos de vacunación o los criterios de respuesta.
Debido al bajo número de pacientes con respuestas objetivas que tuvimos centrarse en CBR (CR + PR + RM + SD). Sin embargo, este criterio de valoración clínica también se ocupa de los aspectos fundamentales de la oncología: Existe un debate creciente sobre los criterios de respuesta clínica ideales en los enfoques de inmunoterapia activa [72]. Hasta el momento, la mayoría de los ensayos que utilizaron DC-vacunas se han llevado a cabo en el contexto paliativo de la enfermedad metastásica o localmente avanzado. Para estos pacientes, reduciendo los síntomas y prolongar el tiempo de supervivencia con efectos secundarios aceptables son los objetivos del tratamiento clínicos primarios. Por lo tanto, la supervivencia global (OS) y el tiempo hasta la progresión (TTP) serían los puntos finales ideal en esta situación. Este reto idéntica ha sido identificado por los llamados '' fármacos dirigidos [73]. Una prolongación significativa de la mediana de SG fue encontrado por primera vez en un ensayo aleatorio DC basado en el uso de la densidad enriquecida DC llevó a cabo en el cáncer metastásico de próstata [33], que se incluye en este meta-análisis. Recientemente se ha confirmado por otro estudio de fase III [42] y ha dado lugar a la aprobación de la FDA de Sipuleucel-T en el cáncer de próstata refractario a las hormonas. Cuando el sistema operativo puntos finales o PTT no están disponibles, las condiciones de estabilización de la enfermedad o la tasa de beneficio clínico podría ayudar a la evaluación del éxito terapéutico [20], [74]. Sin embargo, como se muestra en nuestro análisis de las diferencias en las definiciones SD siguen siendo problemáticas (Tabla S1). Además, en casi un tercio de los ensayos incluidos en este estudio, se incluyeron pacientes sin progresión de la enfermedad documentada al inicio del estudio. Por lo tanto, el uso de RBC como un criterio de valoración clínico tendrá definiciones concisas y coherentes de SD.
A pesar de las limitaciones mencionadas anteriormente este meta-análisis proporciona nuevos conocimientos sobre el campo de la vacunación del cáncer. En primer lugar, hemos observado una asociación entre la respuesta inmune celular específica y el resultado clínico, tanto en el cáncer de próstata y RCC. Hasta el momento, esto sólo se ha reportado dentro de los ensayos individuales en el cáncer de próstata [22], [37], [43], [46], [48] y RCC [61]. Es importante destacar que esta asociación ofrece un
prueba de concepto Opiniones de vacunas basadas en DC. Como se analiza en detalle, ensayos de RCC y de cáncer de próstata en su mayoría difieren en los criterios de respuesta clínica elegidos y estrategias de vacunación. En este último caso esto se observó particularmente en la ruta preferida de la vacunación, el subtipo DC, y diferentes estrategias para la entrega de antígeno. Por lo tanto, la relación observada entre la inducción de la respuesta inmune celular y el beneficio clínico identificado por análisis estratificados es de gran importancia debido al hecho de que es fue identificado independiente de la estrategia de vacunación elegida y que era, independientemente uno de otro, que se encuentra en ambas entidades tumorales .
el segundo hallazgo se relaciona con la dosis de CC. Hemos encontrado una influencia positiva de las dosis más altas de CC sobre la RBC en ambas entidades tumorales. La necesidad de una cantidad suficiente de vacunados DC para permitir la activación de células efectoras ya se ha sugerido no sólo en modelos murinos [75], sino también en los ensayos clínicos [76]. Para el cáncer de próstata, intestino descrito una asociación entre la dosis de CC y TTP, pero no pudo demostrar la significación estadística [46]. Curiosamente, en el cáncer de próstata no se ha encontrado una influencia positiva para dosis crecientes continuas. Parece que existe un umbral alto, que tiene que ser superado con el fin de lograr una mejor respuesta clínica. En RCC también dosis crecientes continuas tuvieron una influencia positiva sobre la RBC. Esta diferencia encontrada entre las entidades tumorales es difícil de interpretar, pero podría explicarse por diferentes distribuciones de dosis. Además, es importante que, en RCC una influencia de la dosis DC aumentando sólo se encontró en el grupo de pacientes tratados con MAT-moDC, pero no en el grupo de pacientes tratados con imm-moDC.